介导复合体亚基 13 样； MED13L

甲状腺激素受体相关蛋白 2； THRAP2
与 TRAP240 相似的蛋白质； PROSIT240
TRAP240 样蛋白； TRAP240L
KIAA1025

HGNC 批准的基因符号：MED13L

细胞遗传学位置：12q24.21 基因组坐标（GRCh38）：12:115,958,576-116,277,693（来自 NCBI）

▼ 说明

MED13L 基因编码大介导复合物的一个亚基，该复合物与 DNA 结合转录因子和 RNA 聚合酶 II（参见 180660）一起发挥作用，以激活或抑制基因（Utami 等人总结，2014）。它是进化上保守的 THRAP 基因的一部分，该基因编码调节胚胎发育的蛋白质家族。 THRAP2 参与心脏和大脑的早期发育（Muncke et al., 2003）。

▼ 克隆与表达

Kikuno 等人通过对从尺寸分级的胎儿大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999）克隆了部分THRAP2序列，他们将其命名为KIAA1025。 RT-PCR ELISA 检测到在所有成人和胎儿组织以及检查的特定脑区域中存在中间表达，但胰腺和脾除外，胰腺和脾几乎没有表达。

Muncke 等人使用定位克隆方法鉴定了 12 号染色体上被易位断点中断的基因，该患者患有大动脉转位（608808）且智力发育受损（2003）克隆了THRAP2，他们将其命名为PROSIT240。推导的 2,210 个氨基酸的蛋白质包含 2 个 LxxLL 基序，预计它们会介导核激素受体结合。 THRAP2 与 THRAP1 总体上具有 51% 的氨基酸同一性，并且在 5 个亚区域中具有超过 70% 的同一性。小鼠和人类 THRAP2 蛋白具有 92% 的同源性。 Northern印迹分析在几乎所有检查的成人和胎儿组织中检测到9.5-kb的转录物，其中在胎儿大脑和成人大脑、心脏、骨骼肌、肾脏、胎盘和外周血白细胞中表达最高。在特定的心脏结构中，主动脉的表达最高；在特定的大脑区域内，小脑的表达最高。

Musante等人通过RT-PCR和5-prime RACE对人胎脑和类淋巴母细胞系cDNA文库进行了研究（2004）孤立克隆了MED13L，他们将其称为THRAP2。推导的 2,210 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 245 kD。 Northern 印迹分析在胎儿脑、肝脏和肾脏中检测到 9.5 kb 的转录物，但在胎儿肺中未检测到。在所有检查的成体组织中均检测到相同大小的转录物。小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到普遍存在的表达，第二个较小的转录本在睾丸中表达。

Sato 等人使用几种蛋白质纯化方法（2004）证实 MED13L 是 HeLa 细胞中介体复合物的一个组成部分。

▼ 基因结构

蒙克等人（2003）确定 THRAP2 基因包含 31 个外显子，跨度约为 317 kb。外显子 1 包含嵌入 CpG 岛的起始密码子，外显子 31 包含终止密码子。

穆桑特等人（2004）孤立确定 MED13L 基因包含 31 个外显子，跨度约为 310 kb。第一个外显子包含在 CpG 岛内。

▼ 测绘

Muncke 等人通过 FISH 和基因组序列分析（2003）将 MED13L 基因定位到染色体 12q24。

穆桑特等人（2004）将小鼠 Med13L 基因定位到 5 号染色体。

▼ 基因功能

宇塔米等人（2014）发现人胚胎干细胞衍生的神经祖细胞（NPC）中 MED13L 的敲低会略微增加增殖能力，但不影响神经元分化。微阵列分析揭示了 MED13L 敲低 NPC 中 1,117 个基因的错误调节。在这些基因中，编码锌指转录因子 SP8（608306）和成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3; 134934）的基因上调程度最高。

▼ 分子遗传学

智力发育受损和面部特征明显（伴或不伴心脏缺陷）

在一名患有先天性心脏缺陷（包括 DTGA）、运动发育迟缓和智力发育受损（MRFACD；616789）的 7 岁女孩中，Muncke 等人（2003）鉴定了 MED13L 基因中的杂合突变（D251G; 608771.0001）。

Asadollahi 等人在 2 名无血缘关系的女孩中发现，她们智力发育受损，面部特征独特，有或没有心脏缺陷（2013）鉴定了 MED13L 基因内 2 个不同的从头移码基因内删除的杂合性。第一个患者有一个包含 MED13L 外显子 2 的 17 kb 缺失，而第二个患者有一个包含外显子 3 和 4 的 115 kb 缺失。没有对患者细胞进行功能研究和研究，但作者假设单倍剂量不足。

Hamdan 等人对一名患有精神运动发育迟缓和非综合征性智力障碍的 7 岁女孩进行了研究（2014）鉴定了 MED13L 基因中的从头杂合截短突变（608771.0004）。未报告心脏畸形。该患者是由 41 名儿童父母组成的三人组中的一员，其中孩子患有智力障碍，他们接受了外显子组测序。

Redin 等人对一名患有 MRFACD 的 18 岁男性进行了研究（2014）鉴定了 MED13L 基因中的从头杂合截断突变（608771.0005）。该患者是 106 名智力障碍患者中的一员，他们接受了 217 个基因的靶向高通量测序。

van Haelst 等人在 2 名患有 MRFACD 的无关儿童中进行了研究（2015）在 MED13L 基因中发现了 2 个不同的从头杂合突变（608771.0006 和 608771.0007），预计会导致单倍体不足。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Adegbola 等人在 6 名患有 MRFACD 的无关儿童中进行了研究（2015）在 MED13L 基因内鉴定出 5 个不同的从头杂合基因内缺失和 1 个基因内重复（参见例如 608771.0008 和 608771.0009）。通过阵列 CGH 或全外显子组测序来鉴定突变。所有这些都被预测会破坏基因，导致单倍体不足，但没有进行功能研究和对患者细胞的研究。另外两名具有相似表型的患者有较大的重复（3.0 Mb）或缺失（1.9 Mb），涉及几个额外的基因。该重复是从具有相似颅面特征的母亲遗传而来的，而 1.9-Mb 的缺失是从头发生的。

Cafiero 等人在 3 名无关的 MRFACD 患者中（2015）鉴定了 MED13L 基因中的 3 个不同的从头杂合突变（参见例如 608771.0010 和 608771.0011）。预计所有突变都会导致截短的蛋白质和单倍体不足，但尚未进行功能研究和对患者细胞的研究。

关联待确认

蒙克等人（2003）对 97 名患有孤立性右环大动脉转位（DTGA; 608808）的患者进行了 MED13L 基因突变筛查，并鉴定了 6 个内含子多态性、6 个沉默突变和 4 个杂合错义突变。其中两个突变，arg1872 突变为 his（608771.0002），asp2023 突变为 gly（608771.0003），似乎是引起疾病的原因。没有进行变体的功能研究。

▼ 动物模型

Med13b 是人类 MED13L 最接近的斑马鱼直系同源物，与人类蛋白质有 65% 的序列相似性。宇塔米等人（2014）发现早期斑马鱼胚胎中吗啡啉介导的 med13b 敲低破坏了神经嵴细胞的早期迁移，导致鳃弓和咽弓发育不良。受精后2天，95%以上的变形体表现出体轴弯曲、头部发育不全、心包水肿和小眼畸形。将全长人类 MED13L 与 med13b 吗啉共注射可以完全恢复神经嵴细胞的迁移、眼睛大小和头部发育，并部分恢复身体长度。 med13b 突变体的定量 RT-PCR 分析揭示了参与 Wnt（参见 164820）和 Fgf（参见 131220）信号传导的基因的错误调节。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 智力发育受损，面部特征明显，伴有心脏缺陷
MED13L、GLU251GLY

在一名患有心脏特征的智力发育受损的患者中（MRFACD；616789），Muncke 等人（2003）鉴定了 THRAP2 基因外显子 6 中的杂合 c.752A-G 转变，导致保守残基处发生 glu251 至甘氨酸（E251G）取代。 400条对照染色体中未发现突变；尚未进行该变体的功能研究和对患者细胞的研究。该突变也在患者的母亲中发现，她没有已知的心脏缺陷，表明不完全外显。

.0002 重新分类 - 意义未知的变体
MED13L、ARG1872HIS

该变体以前的标题为“大动脉转位，DEXTRO-LOOPED 1”，现已被重新分类为意义不明的变体，因为该变体“似乎会导致疾病”。并且没有进行功能研究。

在一位患有右旋大动脉转位的患者中（DTGA；参见 608808），Muncke 等人（2003）鉴定了 THRAP2 基因外显子 25 中的杂合 c.5615G-A 转换，导致保守残基处的 arg1872 到 his（R1872H）取代。 400条对照染色体中未发现突变；尚未进行该变体的功能研究和对患者细胞的研究。

.0003 重新分类 - 意义未知的变体
MED13L、ASP2023GLY

该变体以前的标题为“大动脉转位，DEXTRO-LOOPED 1”，现已被重新分类为意义不明的变体，因为该变体“似乎会导致疾病”。并且没有进行功能研究。

在一位患有右旋大动脉转位的患者中（DTGA；参见 608808），Muncke 等人（2003）鉴定了 THRAP2 基因外显子 28 中的杂合 c.6068A-G 转换，导致保守残基处由 asp2023 替换为 gly（R2023G）。 400条对照染色体中未发现突变；尚未进行该变体的功能研究和对患者细胞的研究。

.0004 智力发育受损，面部特征明显，无心脏缺陷
MED13L、2-BP DEL、1708CT

一名 7 岁女孩（患者 820.316）智力发育受损，面部特征独特，无心脏缺陷（MRFACD; 616789） Hamdan 等人（2014）在 MED13L 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.1708_1709delCT, NM_015335.4），导致移码和提前终止（Ser570PhefsTer27）。该突变是通过外显子组测序发现的，但公共 SNP 数据库中不存在该突变。未报告心脏畸形。该患者是由 41 名儿童父母组成的三人组中的一员，其中孩子患有智力障碍，他们接受了外显子组测序。

.0005 智力发育受损，面部特征明显，无心脏缺陷
MED13L、8-BP DEL、NT6118

Redin 等人对一名 18 岁男性（患者 APN-14）进行了研究，该男性智力发育受损，面部特征独特，但没有心脏缺陷（MRFACD；616789）（2014）在 MED13L 基因中发现了一个从头杂合的 8 bp 缺失（c.6118_6125del, NM_015335.4），导致移码和提前终止（Gly2040AsnfsTer32）。该患者是 106 名智力障碍患者中的一员，他们接受了 217 个基因的靶向高通量测序。

.0006 智力发育受损，面部特征明显，无心脏缺陷
MED13L、IVS5AS、G-T、-1

van Haelst 等人在一名智力发育受损、面部特征独特且无心脏缺陷的女孩（患者 1）中（MRFACD；616789）（2015）在 MED13L 基因（c.480-1G-T, NM_015335.4）的外显子 5 的剪接受体位点中鉴定出从头杂合的 G 到 T 颠换，导致 15 个氨基酸的框内缺失高度保守的 N 端结构域中间的酸。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对该变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但作者假设单倍剂量不足是一种疾病机制。

.0007 智力发育受损和具有心脏缺陷的独特面部特征
MED13L、41-KB DEL、EX6-20DEL

van Haelst 等人对一名智力发育受损、面部特征明显且伴有心脏缺陷的 4 岁男孩（患者 1）进行了研究（MRFACD；616789）（2015）在 MED13L 基因中发现了一个从头杂合的 41-kb 基因内缺失，导致外显子 6 至 20 缺失，预计将导致蛋白质功能丧失。通过阵列 CGH 分析鉴定了缺失。患者有一个小的持续性卵圆孔。没有对该变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但作者假设单倍剂量不足是一种疾病机制。

.0008 智力发育受损，面部特征明显，无心脏缺陷
MED13L、180 KB DUP、EX2-4DUP

在一名 5.5 岁女孩（患者 1）中，她智力发育受损，面部特征独特，但没有心脏缺陷（MRFACD；616789），Adegbola 等人（2015）在 MED13L 基因中发现了一个从头杂合的 180-kb 重复（chr12.116,497,982_116,681,549dup, GRCh37），导致外显子 2 至 4 的删除，预计会破坏该基因。该突变是通过阵列CGH发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0009 智力发育受损和具有心脏缺陷的独特面部特征
MED13L、2-BP DEL、EX27

Adegbola 等人在一名智力发育受损、面部特征明显且伴有心脏缺陷的 6 岁女孩（患者 6）中（MRFACD；616789）（2015）在 MED13L 基因的外显子 27 中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（chr12.116,408,516_116,408,517del, GRCh37），预计会导致移码和提前终止（Gln1984AlafsTer31）。该突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者有一个小的卵圆孔未闭，但没有其他明显的心脏缺陷。

.0010 智力发育受损和独特的面部特征，但无心脏缺陷
MED13L、1-BP DEL、3765C

在一名 8 岁女孩（患者 1）中，她智力发育受损，面部特征独特，但没有心脏缺陷（MRFACD；616789），Cafiero 等人（2015）在 MED13L 基因的外显子 17 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.3765delC, NM_015335.4），预计会导致移码和提前终止（Cys1256ValfsTer2）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行该变体的功能研究和对患者细胞的研究，但作者预测单倍体不足。

.0011 智力发育受损和具有心脏缺陷的独特面部特征
MED13L、1-BP DUP、607T

在一名 3 岁女孩（患者 2）中，她智力发育受损，面部特征独特，伴有心脏缺陷（MRFACD；616789），Cafiero 等人（2015）在 MED13L 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.607dupT, NM_015335.4），预计会导致移码和提前终止（Ser203PhefsTer32）。没有进行该变体的功能研究和对患者细胞的研究，但作者预测单倍体不足。患者卵圆孔未闭。