伴有或不伴有免疫缺陷的多聚葡聚糖体肌病 1； PGBM1

早发性多聚葡聚糖肌病，伴或不伴免疫缺陷； PBMEI

聚葡聚糖体肌病 1（PGBM1）是由染色体 20p13 上的 RBCK1 基因（610924）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

聚葡聚糖体肌病 1（PGBM1）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在儿童时期发病，出现进行性近端肌肉无力，导致行走困难。大多数患者还会出现进行性扩张型心肌病，严重时可能需要进行心脏移植。一小部分患者在儿童早期就出现严重的免疫缺陷和高炎症状态（Boisson 等人，2012 年和 Nilsson 等人，2013 年总结）。

聚葡萄糖体肌病的遗传异质性

另请参见 PGBM2（616199），由染色体 3q24 上的 GYG1 基因（603942）突变引起。

▼ 临床特征

布瓦松等人（2012）报道了 2 个姐妹和一个不相关的男孩具有复杂的表型，其特征是原发性免疫缺陷、高炎症状态以及心肌和骨骼肌支链淀粉病。所有 3 名患者均在婴儿早期出现反复感染，伴有阵发性发烧和全身炎症证据，通常伴有淋巴结肿大。 1 名患者出现肝脾肿大。患者患有侵袭性感染、败血症、肺炎、肾盂肾炎和胃肠道炎症。在儿童早期，所有患者均出现心肌病，伴有充血性心力衰竭以及进行性肌无力。心脏和骨骼肌活检显示支链淀粉样沉积物，让人想起糖原贮积病。所有患者也都严重发育迟缓。两姐妹的免疫检查显示记忆 B 细胞缺陷和高 IgA 综合征，而男孩的检查显示白细胞增多、IgA 低和 CD3 反应的 T 细胞增殖缺陷。这些患者均在 3.5 岁至 8 岁之间死亡。

尼尔森等人（2013）报道了来自 8 个不同种族背景家庭的 10 名个体患有早发性多聚葡萄糖体肌病，但不伴有免疫缺陷，其中包括 Schoser 等人之前报道过的 2 名同胞（2008）和 de La Blanchardiere 等人之前报道的 1 名患者（1994）。在 4 岁至 17 岁之间，所有 10 名患者均出现缓慢进展的近端腿部肌肉无力，导致行走困难。 6 名截短突变纯合子或复合杂合子患者在青春期发展为快速进行性扩张型心肌病，导致 4 名患者接受心脏移植，1 名患者死亡。具有错义突变的患者表型明显较轻，肌无力较少，且发病较晚心肌病或缺乏心脏受累。 2 名患者出现肝脏受累并伴有聚葡聚糖储存，3 名患者肝酶异常，但没有明显的聚葡聚糖储存。一名患者有一些免疫功能障碍的证据，表现为复发性咽炎、淋巴结肿大、肠炎和牛皮癣，但免疫学检查未发现任何功能障碍。其他患者均未出现严重免疫缺陷的迹象。来自心脏和骨骼肌的肌肉纤维显示出高碘酸希夫（PAS）阳性内含物的积累，其与正常糖原不同，并且由部分丝状材料组成，与聚葡聚糖一致。

王等人（2013）报道了来自 2 个不相关家庭的 3 名患者在儿童时期因支链淀粉病而出现进行性肌无力和心肌病。生长发育正常。作者无法在这些患者中检测到任何免疫缺陷或自身炎症的证据。

克伦等人（2018）报道了 2 名无关的 PGBM1 轻度免疫缺陷患者。患者 1 的父母为土耳其人，14 岁时因扩张型心肌病出现呼吸困难。其他特征包括肝脾肿大、骨盆带肌肉轻度无力、血清肌酸激酶升高以及与肌病一致的肌电图检查。骨骼肌活检显示肌肉、周围神经、肝脏和动脉血管组织中PAS阳性物质和聚葡聚糖体异常积聚。她童年时也有反复呼吸道感染史。她17岁时死于心力衰竭。患者 2 是一名 33 岁的奥地利裔女性，她在 17 岁时患有儿童期发病的扩张型心肌病，需要进行心脏移植。在童年时期，她曾多次遭受病毒（单纯疱疹）和细菌（肺炎、扁桃体炎）感染。后来她出现发烧和皮疹，提示患有急性发热性中性粒细胞性皮肤病（斯威特综合征），这是一种自身免疫性疾病。 21 岁时，她出现进行性近端肌肉无力，并在 10 年内只能坐在轮椅上。上肢患有轻度肌病，并且患有上睑下垂。血清肌酸激酶轻度升高，肌电图符合肌病过程。患者 1 的免疫学检查显示轻度 B 细胞淋巴细胞减少、IgA 低和 ANA 轻度升高，但没有自身炎症的临床症状。患者 2 在 15 岁时接受了扁桃体切除术，结果显示非特异性肉芽肿性炎症。患者 2 的常规免疫检查未见异常。克伦等人（2018）强调心肌病和骨骼肌病是这些患者的主要临床特征。

帕德克等人（2020）报道了 2 姐妹（P1 和 P2），由孟加拉国近亲父母所生，患有 PGBM1 和免疫缺陷的特征。 P1 在儿童早期出现喂养困难、运动发育迟缓和幼年关节炎。她在 7 岁时患上扩张型心肌病，需要进行心脏移植。其他特征包括反复呕吐和腹泻、反复感染、败血症、支气管扩张和淋巴结肿大。她在 16 岁时被诊断出患有炎症性肠病，并在 17 岁时出现全身性癫痫发作。脑成像显示多处梗塞，提示血管炎。她还患有进行性肌肉无力和消耗，导致活动受限、下垂、构音障碍和吞咽困难。 28 岁时，她的炎症标志物升高，并被诊断出患有霍奇金淋巴瘤，对化疗有反应，但她死于呼吸系统并发症。 P2 具有类似但不太严重的表型。她在 22 岁时接受了心脏移植手术，并因肌病而只能坐在轮椅上。她还患有反复感染。详细的实验室研究显示姐妹俩存在多种非特异性异常，包括自身抗体血清学阳性、抗体水平低、NK 细胞减少、IgM 减少、转换记忆 B 细胞减少以及 T 细胞增殖受损。然而，这些研究结果在患者之间并不总是一致。患者的情况是这样的：母亲生了 15 名孩子，其中 9 名死亡，其中 8 名在 5 岁前因报告“呼吸困难”而死亡。 1 例 17 岁时因呼吸道感染。

帕德克等人（2020）报告了另外 2 名不相关的男性患者（P3 和 P4），患有 PGBM1，但没有免疫缺陷。 P3 于 16 岁时因心脏病和肝脏疾病去世，P4 于 33 岁时去世。两人在最初的十年里都因肌病而出现腿部无力和行走困难。 P3 在 14 岁时被诊断出患有心肌病，P4 在 17 岁时接受了心脏移植。P3 在婴儿期曾出现癫痫发作，但早期发育正常。他还患有脾肿大和肝脏疾病。 P4 有学习困难、脾肿大，26 岁时因肌病只能坐轮椅。两名患者都没有反复感染或免疫缺陷的证据。

▼ 遗传

Boisson 等人报道的 PGBM1 在家族中的遗传模式（2012）和尼尔森等人（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Boisson 等人在 2 名法国姐妹和一名患有早发性多聚葡萄糖肌病且免疫缺陷的意大利患者中（2012）鉴定了 RBCK1 基因中的纯合或复合杂合截短突变（610924.0001 和 610924.0002）。法国姐妹的一个等位基因在染色体 20p13 上携带 32 kb 的缺失，涵盖 TRIB3（607898）的最后 3 个外显子和 RBCK1 的前 4 个外显子； TRIB3 mRNA 水平正常。这些突变是通过全基因组拷贝数变异研究和全外显子组测序发现的。患者成纤维细胞显示 RBCK1 以及线性泛素链组装复合物（LUBAC）的其他 2 个成分的表达降低，但可以通过表达野生型 RBCK1 来恢复。患者成纤维细胞表现出 NFKB（参见 164011）激活受损，且 TNF（191160）和 IL1B（147720）靶向基因的诱导较弱。患者白细胞（尤其是单核细胞）的转录谱表明过度激活，对 IL1B 的反应增强。因此，RBCK1 和 LUBAC 缺陷对 IL1B 反应的影响因细胞类型而异，这与这些患者中自身炎症和免疫缺陷的独特关联一致。

Nilsson 等人在来自 8 个不相关家庭的 10 名早发性多聚葡萄糖体肌病患者中，没有严重免疫缺陷的证据（2013）鉴定了 RBCK1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 610924.0003-610924.0006）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的；在另外 32 名患有聚葡萄糖贮积病的患者中，有 8 名患者接受了 RBCK1 基因突变筛查，随后在其中 8 名患者中发现了突变。预计突变会导致功能丧失，但并未进行功能研究。尼尔森等人（2013）指出，他们的队列中的大多数突变影响 RBCK1 的中间或 C 末端部分，而 Boisson 等人报道的突变（2012）免疫缺陷患者的 N 末端区域受到影响。

Wang 等人在来自 2 个无关家族的 3 名 PGBM1 患者中（2013）鉴定了 RBCK1 基因中的双等位基因截短突变（参见例如 610924.0007 和 610924.0008）。未进行功能研究。

Krenn 等人在 2 名患有 PGBM1 且患有轻度免疫缺陷的无关女性患者中（2018）在 RBCK1 基因（610924.0003）中发现了影响中间结构域的纯合移码。通过外显子组测序发现的该变异在 gnomAD 的 196,632 个等位基因中以杂合状态出现两次。父母均无法参加隔离研究。单倍型分析表明存在创始人效应。尚未对该变体进行功能研究，但作者推测它会导致 RBCK1 缺陷。克伦等人（2018）强调心肌病和骨骼肌病是这些患者的主要临床特征。

Phadke 等人在 2 名姐妹（P1 和 P2）中，由近亲孟加拉父母所生，患有 PGBM1 且患有免疫缺陷（2020）在 RBCK1 基因（610924.0009）中发现了影响蛋白质中间结构域的纯合移码突变。该突变是通过全基因组测序发现的；没有检查父母的DNA。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致 RBCK1 缺陷。

帕德克等人（2020）报道了 2 名男性患者死于 PGBM1 导致的心肌病，但没有免疫缺陷。两者均在 RBCK1 基因（610924.0010-610924.0013）中携带复合杂合推定功能丧失突变。突变发生在中间结构域或 C 末端。突变在 1 个家族中随疾病分离，但在另一个家族中未进行分离研究。尚未对这些变异进行功能研究，但预计它们会导致 RBCK1 缺陷。