磷酸甘油O-酰基转移酶; GNPAT

二羟基丙酮磷酸酰基转移酶；达帕特； DAPAT
酰基辅酶A：磷酸二羟基丙酮酰基转移酶

HGNC 批准的基因符号：GNPAT

细胞遗传学位置：1q42.2 基因组坐标（GRCh38）：1:231,241,212-231,277,973（来自 NCBI）

▼ 说明

二羟丙酮磷酸酰基转移酶（DHAPAT 或 DAPAT；EC 2.3.1.42）是醚磷脂生物合成中的关键酶，仅位于过氧化物酶体中。

▼ 克隆与表达

泰等人（1997）从兔哈氏腺过氧化物酶体中提取DHAPAT酶。他们通过筛选人脑 cDNA 文库，从与 EST 克隆匹配的肽序列中分离出 DHAPAT cDNA。 DHAPAT cDNA 编码包含 C 端 1 型过氧化物酶体靶向信号（PTS1）的 680 个氨基酸肽。

Ofman 和 Wanders（1994）从人胎盘中分离出 DHAPAT 蛋白，Webber 和 Hajra（1993）从豚鼠肝脏过氧化物酶体中纯化了它。奥夫曼等人（1998）确定了从人胎盘中分离出的酶的 N 端氨基酸序列，并使用该序列鉴定了 DHAPAT cDNA。他们证实 DHAPAT 在 C 末端含有 PTS1 序列（丙氨酸-甘氨酸-亮氨酸）。

▼ 基因结构

泰等人（2001）确定 GNPAT 基因包含 16 个外显子，跨度为 30 kb。

▼ 测绘

泰等人（2001）通过荧光原位杂交将 GNPAT 基因定位到染色体 1q42。

▼ 分子遗传学

大多数患有根茎型点状软骨发育不良（RCDP）的患者会出现 DHAPAT 部分缺乏，同时 1 型 RCDP 中其他 4 种过氧化物酶体酶也缺乏（215100）。此外，还有 2 种形式的 RCDP 由 DHAPAT 或烷基二羟基丙酮磷酸合酶（烷基-DHAP 合酶）的孤立缺陷引起，分别被 Ofman 等人命名为 RCDP 2 型（222765）和 3 型（参见 600121）（1998）。奥夫曼等人（1998）在 8 名 2 型 RCDP 患者中鉴定出 DHAPAT 中的 5 种不同突变。

泰等人（2001）在 3 名 DHAPAT 缺陷患者（602744.0001 和 602744.0006-602744.0007）中鉴定出 GNPAT 基因纯合和复合杂合突变。由于缩醛磷脂缺乏，观察到小窝、网格蛋白包被的小凹、内质网和高尔基体池的结构改变，以及转铁蛋白受体循环速率的降低。作者假设缩醛磷脂与胆固醇类似，对于正确的膜功能至关重要，它们的缺乏会导致膜转移受损。

伊茨科维茨等人（2012）研究了 6 名 RCDP 患者、3 名 RCDP2 患者和 3 名 RCDP3 患者（600121），并鉴定了 GNPAT（参见，例如 603744.0007-603744.0009）或 AGPS（参见，例如 603051.0004）基因突变的纯合性或复合杂合性，分别。对 RCDP1（215100）、RCDP2 或 RCDP3 患者的表型严重程度以及 GNPAT 和 AGPS 蛋白水平进行比较表明，较温和的 RCDP 表型可能与残余蛋白功能相关。在 RCDP2 患者细胞系中，尽管 AGPS 量正常，但检测不到 GNPAT 蛋白，这表明 GNPAT 的缺失不会影响稳态下的 AGPS 水平。相反，在 RCDP3 患者细胞系中，GNPAT 蛋白水平通常与存在的 AGPS 蛋白量相关。伊茨科维茨等人（2012）得出结论，在稳定状态下，野生型 GNPAT 的数量高度依赖于 AGPS 的存在。

▼ 动物模型

罗德默等人（2003）通过有针对性地破坏 Dhapat 基因，建立了 RCDP 小鼠模型。突变小鼠表现出多种异常，例如男性不育、眼睛发育缺陷、白内障和视神经发育不全，其中一些在RCDP中也观察到。质谱分析表明，脑缩醛磷脂中存在包括二十二碳六烯酸（DHA）在内的高度不饱和脂肪酸，并且从脑髓磷脂中分离出的脂筏微区（LRM）中也存在缩醛磷脂。在突变体中，缩醛磷脂完全消失，脑 DHA 浓度降低。在脑 LRM 中发现标记蛋白 flotillin-1（FLOT1; 606998）和 contactin（CNTN1; 600016）浓度降低。此外，间隙连接蛋白 connexin-43（GJA1; 121014）已知被招募到 LRM 中，对晶状体发育和精子发生至关重要，但在醚脂缺乏小鼠的胚胎成纤维细胞中表达下调。在这些成纤维细胞中，游离胆固醇（LRM 的重要组成部分）被发现积聚在核周区室中。罗德默等人（2003）得出结论认为，LRM 的正确组装和功能可能需要缩醛磷脂。

泰格勒等人（2009）描述了一种携带 Dhapat 基因定向删除的小鼠模型，该基因导致完全缺乏醚脂（EL）。这些小鼠的小脑表现出叶状结构缺陷和前体颗粒细胞迁移延迟以及髓鞘形成缺陷和伴随的髓磷脂碱性蛋白水平的降低。进一-1（ITPR1; 147265）含有光滑的 ER 样小管。从功能上讲，胼胝体中有髓轴突的传导速度显着降低。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT，ARG211HIS

Ofman 等人的 2 个兄弟和一个姐妹患有点状根茎性软骨发育不良且缺乏 DHAPAT 活性（RCDP2; 222765），他们是近亲父母所生（1998）证明了 GNPAT 基因中 632G-A 转变的纯合性，导致 arg211 到 his（R211H）取代。 Clayton 等人详细描述了其中一位同胞（1994）；该患者患有轻度 RCDP，没有四肢根状缩短或白内障的证据，仅具有轻微的畸形特征。

Thai 等人的 2 名兄弟患有 RCDP 和 DHAPAT 缺乏症，他们都是健康的表亲父母所生（2001）鉴定了 GNPAT 基因中 2 个突变的复合杂合性：R211H 突变和外显子 11 中的 1556A-G 转变，导致 asp519 到 gly（D519G; 602744.0006）取代。功能分析显示，R211H 突变体酶活性丧失，D519G 酶活性降低约 70%。兄弟俩分别在 1 岁和 3 岁时出现发育迟缓、肌张力低下、发育迟缓、小头畸形、轻微畸形特征和明显的点状骨骺钙化。

.0002 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT，ARG211CYS

Ofman 等人在一名由无关父母出生的男性患者中发现，患有轻度根茎性点状软骨发育不良（RCDP2; 222765）（1998）鉴定了 631C-T 转变，导致 arg211 到 cys 氨基酸取代，影响与 R211H 突变（602744.0001）所涉及的相同密码子。

.0003 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT、2-BP INS、848TT

Wanders 等人之前描述过一名女性患者（1992），他显示了与点状根茎性软骨发育不良（RCDP2; 222765）相关的所有临床表现，Ofman 等人（1998）证明了 2 个核苷酸插入的纯合性，TT 在核苷酸 848 之后，导致移码和过早停止。在同一父母的胎儿中证实了相同突变的纯合性。产前诊断显示羊水细胞严重缺乏 DHAPAT。选择性终止后，通过胎儿皮肤成纤维细胞的活性测量证实了诊断。

.0004 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT、1-BP DEL、NT780

Ofman 等人在一名男性患者中发现了点状根状软骨发育不良（RCDP2; 222765）的所有临床异常特征，包括四肢根状缩短、面部畸形和智力迟钝（1998）发现780位处的单个核苷酸的纯合缺失导致移码，从而导致787位处的过早终止密码子（TGA）和DHAPAT蛋白的截短版本。

.0005 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT、1-BP DEL、NT1575

Ofman 等人在一名患有轻度点状根茎性软骨发育不良（RCDP2; 222765）的女性患者中，其父母无关（1998）发现 DHAPAT cDNA 中核苷酸 1575 处的 1 bp 缺失具有纯合性。

.0006 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT，ASP519GLY

Ofman 等人讨论了 GNPAT 基因中的 asp519-to-gly（D519G）突变，该突变在患有点状根茎软骨发育不良且缺乏 DHAPAT 活性（RCDP2; 222765）的 2 个兄弟和一个姐妹中以复合杂合状态发现（1998），参见 602744.0001

.0007 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT、IVS9AS、T-G、-3

Elias 等人最初描述了一名患有点状根茎软骨发育不良和 DHAPAT 缺乏症（RCDP2; 222765）的女孩（1998），泰国等人（2001）鉴定了 GNPAT 基因内含子 9 中 -3G-A 转变的纯合性，导致包含外显子 10（del1281_1523）的所有 243 个碱基对缺失。

Itzkovitz 等人对一名患有 RCDP 的 8 岁男孩进行了研究（2012）鉴定了内含子 9 剪接位点突变（1280-3T-G）的复合杂合性，导致 427_507del，以及 GNPAT 基因外显子 10 中的 2-bp 缺失（1429_1430delAT; 602744.0008），该基因在dbSNP（版本 133）。患者有上肢根状茎、肩部和膝盖点状骨骺、干骺端不规则、椎体冠状裂和C1后弓缩短。 1 岁时的脑部 MRI 显示髓鞘形成延迟和体积减少。除了癫痫症外，他的总体健康状况良好。 8 岁时，他还不会说话，但可以滑板、用助行器行走、兜售自适应三轮车。在患者的细胞系中，GNPAT 不存在，但 AGPS 蛋白水平正常。该患者和女孩最初由 Elias 等人描述的细胞系中的 RT-PCR 和 GNPAT 转录本测序。 Itzkovitz 等（1998）仅揭示了 1 个转录本，其中包含外显子 10 的框内删除（2012）表明女孩较温和的表型可能是由于两个 427_507del 等位基因的残留蛋白质而不是仅 1 个。

.0008 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT、2-BP DEL、1429AT

讨论 Itzkovitz 等人在根茎性点状软骨发育不良（RCDP2; 222765）患者中以复合杂合状态发现的 GNPAT 基因（1429_1430delAT）中的 2-bp 缺失（2012），参见 602744.0007。

.0009 根状软骨发育不良点状，2 型
GNPAT、IVS14DS、G-A、+5

Itzkovitz 等人在一名 6.5 岁男孩中发现了一名患有点状根茎性软骨发育不良且缺乏 DHAPAT（RCDP2；222765）的男孩，该男孩的表亲父母为约旦血统（2012）鉴定了 GNPAT 基因内含子 14 中 1937+5G-A 转变的纯合性。该突变在 dbSNP（版本 133）中不以多态性形式存在。 RT-PCR 和测序揭示了 2 个 cDNA 种类，一条较大的条带包含完整的内含子 14，一条较小、强度较低的条带包含正常序列。在患者的细胞系中检测不到 GNPAT 蛋白；然而，AGPS 蛋白水平正常。患者患有上肢根茎症和双侧白内障。 X光片显示骨骺呈点状；出生后不久的脑部核磁共振检查显示正常。他在 1 岁时会说出第一个单词，并在 16 个月大时孤立坐立； 4.5岁时，他可以借助助行器行走。他一直存在吞咽困难、误吸和膀胱输尿管反流等问题，但其他方面总体健康状况良好。伊茨科维茨等人（2012）表明，该患者的临床和生化表型不太严重可能是由于野生型蛋白量减少而残留的 GNPAT 酶活性所致。