伴有小头畸形和大脑结构异常的神经发育障碍; NEDMIBA

有证据表明，伴有小头畸形和脑结构异常的神经发育障碍（NEDMIBA） 是由染色体 2q31 上 DYNC1I2 基因（603331） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

安萨尔等人（2019） 报道了来自 3 个不相关家庭的 5 名患者患有类似的神经发育障碍。第一家庭是一个多代巴基斯坦大家庭，其中三名兄弟姐妹在报告发布时均已成年（20 至 34 岁）。他们的精神运动发育迟缓，伴有严重的智力障碍、小头畸形、身材矮小和面部畸形，包括眼睑上翘、鼻孔前倾和球状鼻子。他们还存在构音障碍、鼻音和一些行为异常，例如情绪烦躁和攻击性行为。另外两名无血缘关系的东欧混血儿童，年龄分别为 3 岁和 8 个月，也有类似的表型。一名患者患有弥漫性痉挛，另一名患者患有严重的小头畸形（-6.67 SD）、肌张力低下、手腕和脚踝过度伸展、胃食管反流、反复上呼吸道感染和反射亢进。这两名患者均出现癫痫发作。家族 1 的 1 名成员和其他两名患者的脑部影像学显示胼胝体发育不全、大脑皮质和脑干发育不全、白质发育不全以及脑回简化。

▼ 遗传

Ansar 等人报告的 NEDMIBA 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ansar 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有 NEDMIBA 的患者中（2019） 鉴定了 DYNC1I2 基因（603331.0001-603331.0003） 中的纯合或复合杂合突变。一名患者为错义变异（Y247C；603331.0002）和包含染色体 2q31 上多个基因（包括 DYNC1I2 基因）的较大缺失的复合杂合子。这些突变是通过纯合性作图、微阵列分析和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，并显示在所有家族中与该疾病分离。没有对患者细胞进行研究，但预计所有突变都会导致功能丧失，并且其中 2 个突变的表达无法挽救突变斑马鱼的表型（参见动物模型）。

▼ 动物模型

安萨尔等人（2019） 发现，与对照组相比，CRISPR/Cas9 介导的 dync1i2a 直向同源物破坏或该直向同源物吗啉代敲低导致头部尺寸减小、颅面图案缺陷以及视神经顶盖尺寸减小。 TUNEL染色显示凋亡细胞死亡显着增加，这可能归因于与有丝分裂期间纺锤体形成异常相关的细胞周期进展缺陷。突变动物穿过中线的轴突束数量也减少了。其中一些异常可以通过野生型人类 DYNC1I2 的表达来挽救，但不能通过在与 Y247C 和 Q264X（603331.0003） 同源的最丰富的 DYNC1I2 同工型上产生的突变来挽救。