ATP 结合框，亚科 C，成员 9； ABCC9

磺酰脲受体2；SUR2

HGNC 批准的基因符号：ABCC9

细胞遗传学位置：12p12.1 基因组坐标（GRCh38）：12:21,797,389-21,941,426（来自 NCBI）

▼ 说明

ABCC9 基因编码调节性磺酰脲受体（SUR2），该受体与成孔亚基 KCNJ8（600935 和 KCNJ11（600937））共同组装，形成核苷酸门控钾通道（Smeland 等人总结，2019）。

▼ 克隆与表达

ATP 敏感钾通道或 K（ATP）通道的特征是，当细胞质细胞表面的 ATP 浓度增加时，通道开放受到抑制。稻垣等人（1996）指出，磺酰脲类药物被广泛用作治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）的口服降血糖药，已被证明可以抑制 K（ATP）通道的活性。 Aguilar-Bryan 等人克隆了与高亲和力磺酰脲受体 SUR（600509）相对应的 cDNA（1995）。稻垣等人（1995）表明胰腺 β 细胞 K（ATP）通道至少由 2 个亚基组成：BIR（600937）和 SUR。 Inagaki 等人克隆了 SUR 的同种型，命名为磺酰脲受体 2（SUR2）（1996）来自大鼠脑 cDNA 文库。 5,300 bp 的 cDNA 序列编码 1,545 个氨基酸的多肽，与 SUR 具有 68% 的同一性。 Northern blot分析显示Sur2的组织分布与SUR不同。

Chutkow 等人使用大鼠 Sur2 作为探针（1996）从骨骼肌 cDNA 文库中克隆了 SUR2。 Northern blot分析检测到3个SUR2转录本，大小分别为9.4、7.6和5.6 kb，其中较长转录本在心脏和骨骼肌中水平最高。在其他检查的组织中几乎没有检测到 SUR2 表达。查特科等人（1996）克隆了 2 个选择性剪接的小鼠 Sur2 cDNA，编码 1,512 和 1,547 个氨基酸的推导蛋白，计算分子量分别为 170 和 174 kD。小鼠 Sur2 具有 13 个跨膜结构域和细胞内 Walker A 和 B ATP 结合结构域。与人类 SUR2 表达模式相反，小鼠 Sur2 普遍表达为 9.4 kb 转录本。骨骼肌和心脏中也检测到了最高水平的 8.6 kb 转录物，而主动脉和膀胱中的水平较低。 16.5 天小鼠胚胎的原位杂交证实了普遍存在的表达。

斯梅兰等人（2019）指出 ABCC9 被选择性剪接以产生 2 个主要亚型：SUR2A 和 SUR2B。

▼ 测绘

作者：FISH，Chutkow 等（1996）将 ABCC9 基因定位到染色体 12p12.1。

▼ 基因功能

稻垣等人（1996）发现大鼠 Sur2 和 BIR 在 COS-1 细胞中的共表达重建了心肌和骨骼肌中描述的 K（ATP）通道的特性。然而，Sur2/BIR 通道对 ATP 和磺酰脲格列本脲的敏感性均低于 SUR/BIR 通道。 Sur2/BIR 通道可被心脏 K（ATP）通道开放剂克罗卡林和吡那地尔激活，但不会被二氮嗪激活。作者指出，Sur2 对磺酰脲类药物的亲和力比 SUR 低 500 倍。

▼ 分子遗传学

扩张型心肌病10

比恩格拉伯等人（2004）在 ABCC9 基因的外显子 38 中发现了 2 个突变，导致扩张型心肌病（CMD1O; 608569）。一名 55 岁时被诊断出患有移码突变（601439.0001）的男性在 60 岁时死于心力衰竭。一名 40 岁时被诊断出的女性进行了 ala1513 至 thr 的替换（601439.0002）。她的父亲在 54 岁时被诊断出患有心力衰竭，并于 55 岁时去世。所有 3 人均有室性心动过速且冠状动脉造影正常。 SUR 蛋白的 C 末端有助于 K（ATP）通道转移，用 Kir6.2（600937）重构的移码和错义 SUR2A 突变体在质膜中的表达量降低；然而，突变的 K（ATP）通道复合物形成了具有完整孔特性的功能通道。结构分子动力学刺激表明，残基 ala1513 和 leu1524 位于 C 端 β 链侧翼，非常接近标志性 Walker A 基序，这是协调 ATP 结合框蛋白催化口袋中核苷酸所需的。用空间更大且更亲水的苏氨酸残基替换 ala1513 或移码引起的 C 末端截断会破坏 C 末端 β 链的折叠。 ATP 诱导的 K（ATP）通道门控在两种通道突变体中均出现异常，表明突变诱导的结构改变扭曲了 ATP 依赖性孔调节。

家族性心房颤动 12

Olson 等人对一名患有阵发性心房颤动（ATFB12; 614050）的 53 岁白人女性进行了研究（2007）对心脏离子通道基因进行了测序，并鉴定了 ABCC9 基因的杂合突变（T1547I；601439.0003）。作者表示，随后对另外 154 名具有不同 AF 表现的患者进行 T1547I ABCC9 突变的针对性筛查表明，这种特定的基因替代并不常见。

多毛症骨软骨发育不良

van Bon 等人在来自 10 个患有多毛症骨软骨发育不良（Cantu 综合征；239850）家族的 14 名患者中，有 11 名患者进行了研究（2012）鉴定了 ABCC9 基因（601439.0004-601439.0007）中 4 个不同错义突变的杂合性。范邦等人（2012）指出，先前报道的与 CMD10 相关的 ABCC9 突变发生在仅在亚型 SUR2A 中转录的外显子中，显示出高心肌表达，这可能解释了为什么该表型仍然局限于心脏。

Harakalova 等人在 16 名 Cantu 综合征患者中的 14 名中进行了研究（2012）鉴定了ABCC9基因中11种不同错义突变的杂合性（参见例如601439.0004、601439.0005和601439.0008-601439.0011）。除一对母子外，所有可获得父母 DNA 的患者均显示该突变是从头出现的。所有突变都涉及蛋白质的高度保守区域，并且在 5,000 多个公开可用的全外显子组序列中不存在任何突变。电生理学研究表明，突变通道减少了 ATP 介导的钾通道抑制，导致通道开放。

癌症中的体细胞突变

勒加洛等人（2012）使用全外显子组测序全面搜索 13 个原发性浆液性子宫内膜肿瘤中的体细胞突变（见 608089），随后对 18 个基因进行了重新测序，这些基因在超过 1 个肿瘤中发生突变和/或是来自 40 个肿瘤的丰富功能分组的组成部分。其他浆液性肿瘤。勒加洛等人（2012）在 ABCC9 基因中发现了高频率（6%）的体细胞突变。

智力障碍和肌病综合症

Smeland 等人在来自挪威北部同一地区 2 个无关家庭的 6 名患者中，可能有芬兰血统，患有智力障碍和肌病综合征（IDMYS; 619719）（2019）鉴定了 ABCC9 基因中的纯合剪接位点突变（601439.0012）。该突变是通过基因组的下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。表达突变的细胞的体外功能表达测定显示，与对照相比，蛋白质表达减少约 50%，并且 K（ATP）通道功能完全丧失，与功能丧失一致。没有证据表明存在显性负效应。作者推测，一些表型特征可能是由于横纹肌、平滑肌和脑血管系统中该基因的功能被破坏所致。

▼ 动物模型

斯梅兰等人（2019）发现，尽管感觉运动功能正常，但 Abcc9 基因外显子 8 存在无义突变的纯合小鼠由于易疲劳而表现出运动性能逐渐下降。年长的突变小鼠出现心脏异常，包括左心室功能受损、扩张型心肌病和高血压。认知和行为测试中未观察到异常。与对照组相比，CRISPR/Cas9介导的斑马鱼abcc9基因敲除导致整体运动减少和总游泳距离减少，但它们的运动时间相似。与对照组相比，突变斑马鱼出现收缩功能障碍、心输出量减少、心脏增大、红细胞速度增加（可能是高血压）。他们还表现出近距性是一种孤立的畸形特征。在突变小鼠中没有观察到近距性。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 心肌病，扩张，1O
ABCC9、3-BP DEL、4-BP INS、EX38

Bienengraeber 等人在一名 55 岁男性患有扩张型心肌病伴室性心动过速（CMD1O; 608569）中进行了研究（2004）发现了 ABCC9 基因中的一个复杂突变，先是 3 bp 缺失，然后是 4 bp 插入（4570-4572delTTAinsAAAT），导致 leu1524 发生移码，并引入 4 个异常末端残基，随后引入提前终止密码子。患者于60岁时去世，无扩张型心肌病家族史。在 500 名不相关的对照个体中未发现这种突变。

.0002 心肌病，扩张，1O
ABCC9、ALA1513THR

Bienengraeber 等人对一名患有扩张型心肌病伴室性心动过速（CMD1O; 608569）的 40 岁女性进行了研究（2004）在 ABCC9 基因的核苷酸 4537 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致密码子 1513（A1513T）处丙氨酸到苏氨酸的取代。患者的父亲因心力衰竭去世，享年 55 岁。该突变在患者的母亲中不存在，表明遗传自受影响的父亲。在 500 名不相关的对照个体中未发现这种突变。

.0003 心房颤动，家族性，12（1 名患者）
ABCC9、THR1547ILE

Olson 等人对一名患有阵发性心房颤动（ATFB12; 614050）的 53 岁白人女性进行了研究（2007）鉴定了 ABCC9 基因外显子 38 中 4640C-T 转变的杂合性，导致 C 末端保守残基处发生 thr1547 至 ile（T1547I）取代。该患者的亲属拒绝进行临床或基因评估，但在 2000 名无关且主要是白人的对照中并未发现突变。膜片钳分析表明，T1547I 突变损害了 K（ATP）电流的腺嘌呤核苷酸依赖性诱导。与 Kir6.2（KCNJ11; 600937）孔共表达的突变体 SUR2A 产生了一个异常通道，该通道保留了 ATP 诱导的钾电流抑制，但对 ADP 的反应减弱。此外，Kir6.2 基因敲除小鼠响应肾上腺素刺激而出现 AF，而野生型小鼠则保持正常窦性心律。

.0004 多毛症骨软骨发育不良
ABCC9、ARG1154TRP

van Bon 等人在 3 名无关的多毛性骨软骨发育不良患者（Cantu 综合征；239850）中进行了研究（2012）鉴定了 ABCC9 基因外显子 27 中从头 3460C-T 转变的杂合性，导致在第二个 1 型跨膜结构域（TMD2）中的高度保守残基处发生 arg1154-to-trp（R1154W）取代。在 5,000 多个公开的外显子组中均未发现该突变。

Harakalova 等人对一名患有 Cantu 综合征的 5.5 岁女孩进行了研究（2012）鉴定了 ABCC9 中的从头 R1154W 突变的杂合性。患者表现出 Cantu 综合征的特征性面容和全身多毛症，伴有深部掌/足底皱纹、皮肤柔软、头发呈银色光泽、动脉导管未闭和卵圆孔，左心室处于正常上限在尺寸方面。

.0005 多毛症骨软骨发育不良
ABCC9，ARG1154GLN

来自 3 个 Cantu 综合征家庭的 5 名患者（239850），其中包括一名母亲和 2 名女儿，最初由 Grange 等人报道（2006），范邦等人（2012）鉴定了 ABCC9 基因外显子 27 中 3461G-A 转变的杂合性，导致第二个 1 型跨膜结构域（TMD2）中高度保守的残基处 arg1154 到 gln（R1154Q）取代。在 5,000 多个公开的外显子组中均未发现该突变。

一名 15 个月大的男孩和一名无关的 20 岁女性患有 Cantu 综合征，以及 Scurr 等人之前报道的一名 21 岁女性患者（2011），哈拉卡洛娃等人（2012）鉴定了 ABCC9 中 R1554Q 突变的杂合性。人胚胎肾细胞中的由内向外膜片钳实验表明，与野生型相比，R1154Q 突变通道的 ATP 敏感性降低。

.0006 多毛症骨软骨发育不良
ABCC9，CYS1043TYR

van Bon 等人对一名患有 Cantu 综合征（239850）的 4.5 岁女孩进行了研究（2012）鉴定了 ABCC9 基因中从头 3128G-A 转变的杂合性，导致第二个 1 型跨膜结构域（TMD2）中的 cys1043-to-tyr（C1043Y）取代。在 5,000 多个公开的外显子组中均未发现该突变。

.0007 多毛性骨软骨发育不良
ABCC9、ALA478VAL

van Bon 等人在患有 Cantu 综合征的父女（239850）中（2012）鉴定了 ABCC9 基因中 1433C-T 转变的杂合性，导致第一个 1 型跨膜结构域（TMD1）中由 ala478 替换为 val（A478V）。在 5,000 多个公开的外显子组中均未发现该突变。

.0008 多毛症骨软骨发育不良
ABCC9、ARG1116HIS

Harakalova 等人在一对患有 Cantu 综合征的母子（239850）中（2012）鉴定了 ABCC9 基因中 3347G-A 转变的杂合性，导致第二个跨膜结构域中高度保守的残基处 arg1116 到 his（R1116H）取代。超过 5,000 个公开可用的全外显子组序列中不存在该突变。人胚胎肾细胞中的由内向外膜片钳实验表明，与野生型相比，R1116H 突变通道的 ATP 敏感性降低。

.0009 多毛症骨软骨发育不良
ABCC9、ARG1116CYS

Scurr 等人先前报道，一名 4 岁男孩患有 Cantu 综合征（239850）（2011），哈拉卡洛娃等人（2012）鉴定了 ABCC9 基因中 3346C-T 转变的杂合性，导致第二个跨膜结构域中高度保守的残基处的 arg1116 到 cys（R1116C）取代。超过 5,000 个公开可用的全外显子组序列中不存在该突变。

.0010 多毛性骨软骨发育不良
ABCC9、SER1020PRO

一名 12 岁女孩患有 Cantu 综合征（239850），最初由 Robertson 等人报道（1999），哈拉卡洛娃等人（2012）鉴定了 ABCC9 基因中从头 3058T-C 转变的杂合性，导致第二个跨膜结构域中高度保守的残基处发生 ser1020 到 pro（S1020P）的取代。超过 5,000 个公开可用的全外显子组序列中不存在该突变。

.0011 多毛性骨软骨发育不良
ABCC9、HIS60TYR

Scurr 等人之前报道过一名 15 岁女孩患有 Cantu 综合征（239850）（2011），哈拉卡洛娃等人（2012）鉴定了 ABCC9 基因中 178C-T 转变的杂合性，导致跨膜结构域 0 中高度保守的残基发生 his60 到 tyr（H60Y）取代。

.0012 智力障碍和肌病综合症
ABCC9、IVS8DS、G-A、+1

Smeland 等人在来自挪威北部同一地区 2 个无关家庭的 6 名患者中，可能有芬兰血统，患有智力障碍和肌病综合征（IDMYS; 619719）（2019）在 ABCC9 基因中鉴定出纯合的 G 到 A 转换（c.1320+1G-A, NM_020297.2），导致剪接缺陷和跨膜内外显子 8（Ala389_Gln440del）的框内缺失1 个域（TMD1）。该突变是通过基因组的下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该变体存在于共享的纯合性区域内。它在 gnomAD 数据库中以杂合状态存在，在芬兰人群中的频率为 0.0007，在非芬兰欧洲人中的频率为 0.00004。它在 gnomAD 的亚洲和非洲人群中不存在，并且从未在纯合状态下观察到。表达突变的细胞的体外功能表达测定显示，与对照相比，蛋白质表达减少约 50%，并且 K（ATP）通道功能完全丧失，与功能丧失一致。没有证据表明存在显性负效应。