琥珀酸脱氢酶复合物、亚基 A、黄素蛋白； SDHA

琥珀酸脱氢酶 1，酿酒酵母，同源物
SDH1，同系物

HGNC 批准的基因符号：SDHA

细胞遗传学位置：5p15.33 基因组坐标（GRCh38）：5:218,320-268,746（来自 NCBI）

▼ 说明

线粒体呼吸链复合体 II，也称为琥珀酸脱氢酶或琥珀酸：辅酶q10氧化还原酶（EC 1.3.5.1），由 4 个核编码的多肽组成。按照分子量递减的顺序，这些是黄素蛋白亚基（SDHA）、铁硫蛋白亚基（SDHB; 185470）以及整合膜蛋白亚基 SDHC（602413）和 SDHD（602690）（Hirawake 等人总结， 1994）。

▼ 克隆与表达

平醒等人（1994）从人肝脏 cDNA 文库中分离出对应于 SDH 黄素蛋白亚基的 cDNA。推导的621个氨基酸的蛋白质的分子量约为68 kD，与牛心黄素蛋白亚基具有高度同源性。

莫里斯等人（1994）克隆并测序了人心脏SDH的黄素蛋白亚基。

伯尼雄等人（2010）确定SDHA基因具有高度多态性。

▼ 基因功能

SDH复合功能

米尔斯等人（2018）表明，三羧酸循环中间体琥珀酸的大量和选择性积累是脂肪组织因暴露于寒冷而激活时产热的代谢特征。琥珀酸的积累孤立于肾上腺素能信号传导而发生，并且足以提高棕色脂肪细胞中的产热呼吸。琥珀酸的选择性积累可能是由棕色脂肪细胞隔离升高的循环琥珀酸的能力驱动的。此外，通过给小鼠全身施用琥珀酸可以启动棕色脂肪组织的生热作用。来自细胞外环境的琥珀酸被棕色脂肪细胞快速代谢，并且其被琥珀酸脱氢酶氧化是激活生热作用所必需的。米尔斯等人（2018）确定了一种机制，通过琥珀酸脱氢酶介导的琥珀酸氧化启动活性氧的产生，并驱动生热呼吸，而抑制琥珀酸脱氢酶则抑制生热作用。最后，米尔斯等人（2018）表明循环琥珀酸的药理学升高可驱动体内棕色脂肪组织依赖 UCP1（113730）的产热作用，从而刺激对饮食引起的肥胖的强有力的保护并改善葡萄糖耐量。

在哺乳动物细胞中，Spinelli 等人（2021）发现，当氧还原受到阻碍时，线粒体复合物I和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH;126064）仍然可以将电子沉积到电子传递链中，因为泛醇的积累反向驱动琥珀酸脱氢酶复合物，使电子沉积到富马酸上。富马酸盐通过充当末端电子受体来维持 DHODH 和复合物 I 的活性，从而在氧限制下维持线粒体功能。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Bourgeron 等人（1995）证明黄素蛋白亚基基因在人类基因组中重复，存在于染色体 3q29 和 5p15 上，只有 5 号染色体上的基因在人类/仓鼠体细胞杂交体中表达。染色体 3q29 上的基因是假基因。

▼ 分子遗传学

线粒体复合物 II 缺乏症，核型 1

在 2 名患有线粒体复合物 II 缺陷核型 1（MC2DN1; 252011）的同胞中，表现为 Leigh 综合征（见 256000），Bourgeron 等人（1995）鉴定了 SHDA 基因中的纯合突变（R554W; 600857.0001）。布尔杰龙等人（1995）声称这是第一个关于核基因突变导致人类线粒体呼吸链缺陷的报告。

Parfait 等人在一名表现为 Leigh 综合征的 MC2DN1 患者中（2000）鉴定了 SDHA 基因中的复合杂合 2 突变（A524V, 600857.0002; M1L, 600857.0003）。

Van Coster 等人在一名 5.5 个月大的女婴中因呼吸道感染而死亡，并被发现携带 MC2DN1（2003）鉴定了 SDHA 基因错义突变的纯合性（G555E; 600857.0004）。作者指出，患者在出现利氏综合征症状之前就在婴儿期死亡。

帕格纳门塔等人（2006）报道了一名患有 MC2DN1 的 10 岁巴勒斯坦男孩，表现为 Leigh 综合征，他们鉴定出 SDHA 基因中 G555E 突变的纯合性。帕格纳门塔等人（2006）指出 Van Coster 等人先前报道的患者（2003）的 G555E 突变也起源于中东，这表明祖先突变的可能性。

扩张型心肌病1GG

Levitas 等人在来自一个部落的 15 名患有新生儿扩张型心肌病（CMD1GG; 613642）的贝都因患者中进行了研究（2010）鉴定了 SDHA 基因中 G555E 突变的纯合性。所有患者在就诊和随访时神经肌肉检查均正常，精神运动发育适合年龄。对 2 名患者进行了脑部 MRI 检查，未发现局灶性病变。

副神经节瘤 5

Burnichon 等人在一名患有分泌儿茶酚胺的肾上腺外副神经节瘤（PGL5; 614165）的女性中进行了研究（2010）鉴定了 SDHA 基因中的杂合种系突变（R589W; 600857.0005）。肿瘤组织显示 SDHA 基因座杂合性缺失（LOH）。酵母同系物的体外功能表达研究表明，该突变导致 SDH 活性丧失，并使突变的 SDHA 蛋白更容易被蛋白水解。对患者肿瘤组织的研究表明缺乏 SDHA 和 SDHB（185470）表达。该患者肿瘤的转录组分析显示出与其他 SDH 亚基突变的副神经节瘤肿瘤相似的模式，包括 HIF1A（603348）的稳定，与假性缺氧途径的激活和血管生成一致。研究结果表明，SDHA 与其他 SDH 亚基一样，可以充当肿瘤抑制基因。对大量副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的分析发现，202 个肿瘤中只有 9 个（4.5%）在 SDHA 位点存在 LOH，表明这是一种罕见事件。

科珀斯霍克等人（2011）发现 316 例嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中有 7 例，包括 Burnichon 等人描述的 SDHA 突变副神经节瘤（2010），SDHA 免疫染色呈阴性。所有患者均被发现携带 SDHA 基因杂合突变（600857.0005；600857.0008-600857.0009），并且所有肿瘤组织均显示野生型 SDHA 等位基因的 LOH。没有患者有这种疾病的家族史。所有肿瘤的 SDHB 免疫染色均为阴性，表明复合物 II 形成受损导致 SDHB 降解。研究结果确定 SDHA 是一种肿瘤抑制基因。

神经变性伴共济失调和迟发性视神经萎缩

两名成年姐妹患有神经退行性疾病，伴有共济失调和迟发性视神经萎缩（NDAXOA; 619259），最初由 Taylor 等人报道（1996），Birch-Machin 等人（2000）鉴定了 SDHA 基因中的杂合错义突变（R451C; 600857.0011）。这种突变是通过直接测序发现的，在未受影响的姐妹或 80 个对照样本中均未发现。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，与对照相比，几乎没有线粒体复合物 II 或 SDH 活性；膜上的蛋白质表达减少。证据表明该突变干扰了 FAD 辅因子的关联。患者成肌细胞显示 SDHA 免疫反应蛋白膜含量正常，但复合物 II 和 SDH 活性为正常值的 50%。

在患有 NDAXOA 的 2 代家庭的 3 名受影响成员中，Courage 等人（2017）发现了 SDHA 基因中的杂合 R451C 突变。分子模型预测该突变会干扰琥珀酸结合，导致琥珀酸脱氢酶活性丧失。尚未对该变体进行功能研究，但患者细胞的复合物 II 活性下降了约 50%。这个家庭的患者也患有心肌病，其中一名婴儿在7个月大时死亡。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现人类 SDHA 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 历史

酵母和人类线粒体之间的高度相似性使得酿酒酵母的功能基因组研究可用于识别与疾病有关的人类基因（Foury，1997）。相当多的遗传性疾病归因于人类已知的核编码线粒体蛋白的缺陷。然而，许多线粒体疾病仍然无法解释，部分原因是推测涉及线粒体功能和生物发生的 700 至 1,000 种蛋白质中，只有 40 至 60% 已被识别（Wallace，1999）。斯坦梅茨等人（2002）利用现有的酵母缺失突变体全基因组池进行系统功能筛选来鉴定线粒体蛋白。对菌株适应性的大量测量发现了 466 个基因，这些基因的缺失会损害线粒体呼吸，其中 265 个是新基因。该方法比其他系统方法提供了更高的选择，包括比基因表达分析高 5 倍的选择。为了将这些优势应用于涉及线粒体的人类疾病，使用基因组图谱位置鉴定了人类直向同源物并将其与遗传性疾病联系起来。斯坦梅茨等人（2002）鉴定了 22 个人类线粒体相关基因，这些基因会引起疾病，并且在酵母中存在相关的定量缺失表型。他们还确定了新的人类候选基因作为线粒体相关疾病的可能基础，包括痉挛性截瘫-5A（270800）、Friedreich ataxia-2（FRDA2; 601992）和 2 种形式的视神经萎缩：OPA2（311050）和 OPA4（ 605293）。酵母同源物的缺失表明基因是人类疾病的基础。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 1
SDHA、ARG554TRP

在 2 名患有复杂 II 线粒体呼吸链缺陷核型 1（MC2DN1; 252011）的同胞中，表现为 Leigh 综合征（见 256000），Bourgeron 等人（1995）证明了 CpG 二核苷酸中琥珀酸脱氢酶黄素蛋白亚基基因中的 1684C-T 转换，导致蛋白质保守结构域中的 arg554 到 trp（R554W）取代。用突变 R554W 蛋白转化的 SDH 阴性酵母菌株的功能表达研究显示催化活性降低（约为对照的 50%）。 120 名对照者中不存在该突变。同胞最初是由 Bourgeois 等人描述的（1992）。

.0002 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 1
SDHA、ALA524VAL

在一名患有线粒体复合物 II 缺陷核型 1（MC2DN1; 252011）的女孩中，表现为 Leigh 综合征（见 256000），Parfait 等人（2000）鉴定了 SDHA 基因中的复合杂合突变：C 到 T 的转变，导致 ala524 到 val（A524V）取代，以及 A 到 C 的颠换，导致 met1 到 leu（M1L；600857.0003）替换。

.0003 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 1
SDHA、MET1LEU

Parfait 等人讨论了在复杂 II 缺陷核 1 型（MC2DN1; 252011）患者中以复合杂合状态发现的 SDHA 基因中的 met1-to-leu（M1L）突变（2000），参见 600857.0002。

.0004 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 1
扩张型心肌病，1GG，包含
SDHA、GLY555GLU

线粒体复合物 II 缺乏症，核型 1

Van Coster 等人在一名患有线粒体复合物 II 缺陷核型 1（MC2DN1; 252011）的患者中，该患者由表亲父母出生（2003）鉴定了 SDHA 基因外显子 13 中的纯合 1664G-A 转换，导致 gly555 至 glu（G555E）取代。该患者在 5.5 个月大时因呼吸道感染死亡。黄素蛋白和含铁蛋白的交叉反应物质（CRM）减少，整个复合物 II 的 CRM 减少得更多。这一观察结果促使人们猜测含铁蛋白和黄素蛋白多肽之间存在不稳定的相互作用，以及相互作用结构域中第 555 位氨基酸的关键作用。该观察结果表明，复合物 II 缺乏症婴儿的中间代谢平衡很脆弱。

Pagnamenta 等人在一名 10 岁男孩中发现了一名 10 岁男孩，该男孩患有相对较轻的 Leigh 综合征、孤立性线粒体复合物 II 缺陷和相对较轻的 Leigh 综合征，该男孩的父母是巴勒斯坦近亲结婚（2006）鉴定了 SDHA 基因中 G555E 突变的纯合性。未受影响的父母是杂合突变，而在 60 个对照中未发现这种突变。作者指出，Van Coster 等人之前报道的该患者（2003）的 G555E 突变也起源于中东，这表明祖先突变的可能性。帕格纳门塔等人（2006）指出，两名患者的线粒体呼吸链酶活性和稳定性相当。对培养的成纤维细胞的生化研究表明，与部分组装的复合物 II 相对应的条带大小在 2 名患者之间略有不同；然而，它们的表型变异仍然无法解释。

扩张型心肌病1GG

Levitas 等人在来自单个部落的 15 名患有新生儿扩张型心肌病（CMD1GG; 613642）的贝都因患者中，其中包括来自 2 个近亲家庭的 13 名患者和 2 名散发患者（2010）鉴定了 SDHA 基因中 G555E 突变的纯合性。所有患者在就诊和随访时神经肌肉检查均正常，精神运动发育适合年龄。对 2 名患者进行了脑部 MRI 检查，未发现局灶性病变。莱维塔斯等人（2010）指出，其中 1 名患者未受影响的父亲也是 G555E 突变纯合子，他的 3 名同胞因心血管衰竭而在年轻时去世。对复合物 II 的其他亚基（SDHB，185470；SDHD，602690）和候选修饰基因（SDHAF1；612848）的评估显示，父亲、他受影响的儿子和其他贝都因患者之间没有差异。父亲复合体 II 的酶活性降低了 42%，与杂合母亲或对照相比，与其他患者的酶活性更相似。莱维塔斯等人（2010）表示他们无法解释父亲的正常表型。

.0005 PARAGANGLIOMAS 5
SDHA、ARG589TRP

Burnichon 等人在一名患有分泌儿茶酚胺的肾上腺外副神经节瘤（PGL5; 614165）的女性中进行了研究（2010）鉴定了 SDHA 基因中的杂合种系 1765C-T 转换，导致高度保守残基处的 arg589 至 trp（R589W）取代。在 740 条对照染色体中未发现该突变。肿瘤组织显示 SDHA 基因座杂合性缺失（LOH）。酵母同系物的体外功能表达研究表明，该突变导致 SDH 活性丧失，并使突变的 SDHA 蛋白更容易被蛋白水解。对患者肿瘤组织的研究表明缺乏 SDHA 和 SDHB（185470）表达。该患者肿瘤的转录组分析显示出与其他 SDH 亚基突变的副神经节瘤肿瘤相似的模式，包括 HIF1A（603348）的稳定，与假性缺氧途径的激活和血管生成一致。研究结果表明，SDHA 与其他 SDH 亚基一样，可以充当肿瘤抑制基因。

.0006 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 1
SDHA、THR508ILE

Alston 等人发现，一名患有线粒体复合物 II 缺陷核型 1（MC2DN1; 252011）的男孩表现为心肌病和白质脑病（2012）鉴定了 SDHA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 11 中的 1523C-T 转变导致 thr508 至 ile（T508I）取代，以及外显子 11 中的 1526C-T 转变导致 ser509 至 ile（T508I）取代。 -leu（S509L; 600857.0007）取代。这两种突变都发生在复合物催化黄素蛋白亚基内高度保守的残基处。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

.0007 线粒体复合体 II 缺陷，核类型 1
SDHA、SER509LEU

Alston 等人讨论了在线粒体复合物 II 缺陷核型 1（MC2DN1; 252011）患者中以复合杂合状态发现的 SDHA 基因中的 ser509-to-leu（S509L）突变（2012），参见 600857.0006。

.0008 PARAGANGLIOMAS 5
SDHA、ARG31TER

Korpershoek 等人在 4 名荷兰副神经节瘤 5（PGL5; 614165）患者中进行了研究（2011）在 SDHA 基因中鉴定出杂合种系 c.91C-T 转变（c.91C-T, NM_004168），导致 arg31 到 ter（R31X）取代。在 692 名荷兰对照者中，有 2 名（0.3%）发现了这种突变。所有相应的肿瘤均显示 SDHA 杂合性缺失，并且缺乏 SDHA 和 SDHB（185470）免疫染色。

.0009 PARAGANGLIOMAS 5
SDHA、ARG585TRP

Korpershoek 等人在一位患有副神经节瘤 5（PGL5; 614165）的法国患者中（2011）鉴定了 SDHA 基因中的杂合种系 c.1753C-T 转变（c.1753C-T，NM_004168），导致 arg585 至 trp（R585W）取代。 972 名荷兰对照者中的 1 名（0.1%）发现了这种突变。肿瘤组织显示 SDHA 杂合性丢失，并且缺乏 SDHA 和 SDHB（185470）免疫染色。

.0010 副神经节瘤 5
SDHA、ARG75TER

Welander 等人在一名患有副神经节瘤 5（PGL5; 614165）的 20 岁女性中（2013）鉴定了 SDHA 基因中的杂合种系 c.223C-T 转变，导致 arg75 到 ter（R75X）取代。肿瘤组织显示不存在 SDHA 和 SDHB（185470）免疫染色。

.0011 神经退行性伴共济失调和迟发性视神经萎缩
SDHA、ARG451CYS

两名成年姐妹患有神经退行性疾病，伴有共济失调和迟发性视神经萎缩（NDAXOA; 619259），最初由 Taylor 等人报道（1996），Birch-Machin 等人（2000）鉴定了 SDHA 基因中的杂合 c.1375C-T 转变，导致高度保守区域中的 arg408 到 cys（R408C）取代（此编号相当于 R451C；参见 Courage 等人，2017）。这种突变是通过直接测序发现的，在未受影响的姐妹或 80 个对照样本中均未发现。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，与对照相比，几乎没有线粒体复合物 II 或 SDH 活性；膜上的蛋白质表达减少。证据表明该突变干扰了 FAD 辅因子的关联。患者成肌细胞显示 SDHA 免疫反应蛋白膜含量正常，但复合物 II 和 SDH 活性为正常值的 50%。

在患有 NDAXOA 的 2 代家庭的 3 名受影响成员中，Courage 等人（2017）在 SDHA 基因的外显子 10 中发现了一个杂合的 c.1351C-T 转变，导致 arg451 到 cys（R451C）的取代。作者指出，这与 Birch-Machin 等人发现的突变相同（2000）。分子模型预测该突变会干扰琥珀酸结合，导致琥珀酸脱氢酶活性丧失。尚未对该变体进行功能研究，但患者细胞的复合物 II 活性下降了约 50%。这个家庭的患者也患有心肌病，其中一名婴儿在7个月大时死亡。