肌病，管状聚集体，2； TAM2

有证据表明管状聚集性肌病 2（TAM2） 是由染色体 12q24 上的 ORAI1 基因（610277） 杂合突变引起的。

有关 TAM 遗传异质性的讨论，请参阅 TAM1（160565）。

▼ 临床特征

沙里扎伊拉等人（2004） 报道了一个家庭，其中一位母亲和她的 3 个孩子患有与瞳孔异常相关的管状聚集肌病。母亲和 2 个儿子患有成年晚期轻度近端肌无力，伴有血清肌酸激酶升高和下肢反射消失；女儿否认肌无力，但发现血清肌酸激酶升高，下肢反射消失。 2 个患病儿子的股四头肌活检显示肌内膜纤维化、脂肪浸润、纤维尺寸异常变化并伴有肌纤维萎缩，以及主要为 1 型纤维的管状聚集。 1 个儿子的电子显微镜显示，聚集体含有颗粒状电子致密物质，与肌浆网扩张的成分一致。瞳孔异常包括夜视力下降和瞳孔缩小。

远藤等人（2015） 报道了来自 3 个无关日本家庭的 6 名 TAM2 患者。患者在儿童期或青春期出现缓慢进行性弥漫性肌无力，影响下肢，导致足下垂或频繁跌倒。所有患者均保持活动状态，其中包括 2 名四十多岁的患者，但许多患者需要穿矫形鞋。其他特征包括高尔斯征阳性、严重踝关节挛缩、脊柱僵硬和轻度低钙血症。没有人面部受累。骨骼肌活检显示管状聚集体被 ORAI1、STIM1（605921） 和肌浆网标记物免疫染色。电子显微镜显示，聚集体由许多平行排列并呈蜂窝状排列的双壁直管组成。活组织检查还显示出伴随纤维再生的营养不良变化、内部细胞核增加、纤维尺寸变化和 1 型纤维优势。 1个家庭的一对母子分别出现脑部钙化和轻度智力障碍，这可能与肌肉表型无关。

加里波第等人（2017） 报道了一位意大利父亲和他的 2 个成年子女患有 TAM2。这些患者在五六十岁左右就出现血清肌酸激酶升高。其他症状微妙且多变，从 1 名患者体力活动时出现肌肉痉挛，到另外 2 名患者影响上肢和下肢的肌肉无力。近端腿部肌肉无力最为明显，导致 1 名患者爬楼梯困难。然而，经检查，父子俩均出现颈部屈肌和腹部肌肉轻度无力，以及手部和脚踝远端肌肉无力，并伴有轻度肌腱回缩。患者接受了全身 MRI 分析，结果揭示了与临床症状相关的异常模式：下肢比肩带肌肉受到的影响更严重，大腿的某些肌肉比腿部其他部位显示出更多的脂肪替代。 2 名患者的肌肉活检显示 2 型肌纤维呈管状聚集。超微结构研究表明，肾小管呈蜂窝状结构排列，通常由同轴双壁膜组成；内部中央小管有时在更大的单个小管内复制或倍增。患者还患有瞳孔缩小，但没有上睑下垂或眼肌麻痹。没有人出现视力障碍或心脏或呼吸系统受累。

▼ 遗传

Shahrizaila 等人报道的伴有瞳孔缩小的管状聚集性肌病在家族中的遗传模式（2004）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Shahrizaila 等人报告的受影响家庭成员中（2004），内辛等人（2014） 鉴定出 ORAI1 基因中的杂合突变（P245L; 610277.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的。体外功能表达测定表明，该突变抑制了 ORAI1 缓慢的钙依赖性失活，与功能获得效应一致。内辛等人（2014） 假设，长期无序且持续的钙进入会导致肌浆网中的环境不利于蛋白质折叠，从而引发管状聚集体的形成。其致病机制与TAM1患者STIM1（605921）突变引起的致病机制相似。

Endo 等人在来自 3 个不相关的日本家庭的 6 名 TAM2 患者中（2015） 在 ORAI1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（G98S，610277.0003 和 L138F，610277.0004）。转染突变的患者来源的肌管和 HEK293 细胞显示出钙库操纵的钙释放激活钙（CRAC） 通道的组成性激活，与钙库或 STIM1 激活无关。前两个家族的突变是通过全外显子组测序发现的。

加里波第等人的父亲和他的 2 个意大利血统成年子女拥有 TAM2（2017） 鉴定了 ORAI1 基因中的杂合错义突变（S97C; 610277.0008）。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该变体导致钙进入速率增加，与 CRAC 通道的组成性激活和功能获得效应一致。与对照组相比，来自一名患者的肌管显示出类似的钙进入增加和自发振荡增加。