脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 28； SCAR28

有证据表明常染色体隐性脊髓小脑共济失调 28（SCAR28） 是由染色体 5q33 上 THG1L 基因（618802） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 28（SCAR28） 是一种神经系统疾病，其特征是在儿童早期发病，出现轻度运动发育迟缓、步态共济失调、精细运动不协调和构音障碍。受影响的个体可能具有痉挛特征，并且可能表现出轻度认知功能受损。脑成像显示小脑蚓部发育不全（Walker 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

爱德华森等人（2016） 报道了 3 名同胞，年龄分别为 16 岁、9 岁和 7 ，父母无血缘关系，具有德系犹太血统，患有 SCAR28。经过正常的早期发育后，患者在生命的最初几年内出现运动发育迟缓，表现为爬行困难、步态共济失调、构音障碍和拍手受损。患者还出现痉挛、反射亢进、阵挛和足底伸肌反应（1 名患者）。所有患者的脑成像均显示小脑蚓部发育不全。年龄最大的患者认知功能接近正常，能够正常上学，而年龄较小的 2 名同胞则有轻度认知障碍，需要特殊教育。其他特征包括近视和身材矮小。

沃克等人（2019） 报道了 2 名没有血缘关系的女孩，均为 4 ，具有德系犹太血统，患有 SCAR28。他们的运动发育迟缓，伴有轻度行走迟缓、步态共济失调和动作不协调。两人都没有小头畸形。神经系统检查显示眼球运动异常，如水平凝视引起的眼球震颤、斜视、缓慢平滑追踪、构音障碍伴表达性语言障碍、精细运动技能困难、震颤和辨距困难。两名患者均具有痉挛特征，包括反射快和阵挛。脑成像显示小脑叶间间隙扩大，蚓部受累，提示发育不全。认知轻度受损（一名患者的发育商数为 75），这可能是由于视觉和运动技能受损所致。

临床变异性

沙欣等人（2019） 报告了一名 18 个月大的男孩（患者 14DG0824），其父母无关（家庭 91）所生，患有严重的多系统生长障碍。他患有宫内生长迟缓、新生儿呼吸衰竭、胃食管反流导致的喂养困难、顽固性癫痫发作以及伴有全身发育迟缓的小头畸形。其他特征包括视神经萎缩、喉软化、房间隔缺损、G6PD 缺乏（305900）、短暂性中性粒细胞减少和自身免疫性血小板减少。脑成像显示弥漫性大脑和小脑萎缩以及胼胝体变薄。他是从来自 137 个先天性小头畸形家庭的患者队列中确定的。外显子组测序鉴定出 THG1L 基因（L294P; 618802.0002） 中存在纯合错义变异，该变异在 gnomAD 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 遗传

Edvardson 等人报道的 SCAR28 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Edvardson 等人的 3 名德系犹太人后裔患有 SCAR28（2016） 鉴定了 THG1L 基因中的纯合错义突变（V55A; 618802.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。对患者成纤维细胞的分析显示，与半乳糖培养时的对照相比，线粒体融合异常，碎片增加。尽管 THG1L 鸟苷酸转移酶活性并未受损，但 V55A 变体拯救 Thg1 缺失酵母生长缺陷的能力下降。爱德华森等人（2016） 假设该突变干扰了 THG1L 作为 MFN2（608507） 鸟嘌呤交换因子（GEF） 的能力，从而导致浦肯野细胞和小脑树突中的线粒体动力学破坏，可能导致细胞凋亡。

在另外 2 名无关的女孩中，她们都是德系犹太人后裔，患有 SCAR28，Walker 等人（2019） 在 THG1L 基因中发现了纯合 V55A 突变。这些突变是通过 1 名患者的全外显子组测序和另一名患者的靶向测序发现的，与两个家族的疾病分开。 Walker 等人对变异体进行了功能研究，并对患者细胞进行了研究（2019）指出该变异在ExAC数据库中以较低频率发现于杂合状态，但在gnomAD数据库中未发现； Hamosh（2020） 在 gnomAD（v2.1.1） 数据库中发现了 V55A 变体，仅以杂合性存在于 241,352 个等位基因中的 50 个中，等位基因频率为 2.07 x 10（-4）（2020 年 3 月 11 日）。

▼ 群体遗传学

Edvardson 等人在 4,975 名无关的德系犹太人中（2016） 发现 39 人是 THF1 基因 V55A 突变杂合子携带者，表明该人群的携带率为 0.8%。