肿瘤坏死因子配体超家族，成员 14； TNFSF14

轻
疱疹病毒进入介导配体； HVEML

HGNC 批准的基因符号：TNFSF14

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:6,661,253-6,670,588（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

病毒通过宿主细胞基因编码的受体进入细胞。单纯疱疹病毒（HSV） 已被证明可通过附着于疱疹病毒进入介质（HVEM） 的 HSV 包膜糖蛋白 D 来感染细胞，包括活化的 T 淋巴细胞，HVEM 是肿瘤坏死因子受体超家族的成员（TNFRSF14; 602746） 。 Mauri 等人通过 FACS 筛选活化的 T 细胞，用由 HVEM 胞外结构域和 IgG Fc 组成的替代受体染色（参见 146790）（1998） 通过竞争实验确定 HVEM 与分泌性淋巴毒素 A（LTA; 153440） 和一种 29-至 30-kD 的蛋白质结合，他们将其命名为 LIGHT（与淋巴毒素同源，表现出诱导型表达，并与 HSV 糖蛋白 D 竞争 HVEM） ，T 淋巴细胞表达的受体）。通过筛选激活的 T 细胞文库，他们鉴定了一种 LIGHT cDNA，它编码一种 240 个氨基酸的蛋白质，具有 37 个氨基酸的 N 端胞质结构域和一个 22 个氨基酸的 II 型跨膜片段。在 C 端受体结合结构域中，LIGHT 与淋巴毒素 B（LTB; 600978） 具有 34% 的同一性，与 FASL（TNFSF6; 134638） 具有 31% 的同一性，与其他 TNFSF 的同一性较低。具有最大同源性的残基是形成β链支架的残基。 Northern 印迹分析显示，LIGHT 的 2.5 kb 转录物主要在脾脏中表达，但也在大脑中表达，并在大脑中看到了次要的 3.5 kb 转录物。在外周淋巴组织以及心脏、胎盘、肝脏、肺、阑尾和肾脏中检测到较弱的表达，在胎儿组织、内分泌腺或非造血肿瘤系中未检测到表达。

Harrop 等人通过使用 HVEM-FcIgG 融合蛋白筛选源自 EST 数据库的新型 TNFSF 蛋白的可溶形式（1998） 还鉴定了 TNFSF14，他们将其命名为 HVEML。

Granger 等人通过 RT-PCR 分析（2001） 检测到一个较小的 LIGHT 转录本，内部删除了 36 个氨基酸，从而去除了 II 型糖蛋白的整个跨膜结构域。免疫沉淀分析显示，与 LIGHT 的这种替代转录物相对应的 28-kD 蛋白在胞质中表达。糖苷酶处理和免疫沉淀分析表明，LIGHT 的全长形式（而非较短的变体）被糖基化。脱落形式的 LIGHT 能够结合 HVEM，但不能诱导细胞凋亡。格兰杰等人（2001） 得出结论，光以多种分子形式存在，直接作用于细胞外空间、细胞膜和细胞质区室。

▼ 基因功能

毛里等人（1998） 发现 HVEM 与 LIGHT 或糖蛋白 D1 共表达可以抑制 HSV 进入细胞。

哈罗普等人（1998） 确定 HVEML 激活 NFKB（参见 164011），刺激 T 细胞增殖，并抑制腺癌 HT-29 的生长。

通过流式细胞术和 RT-PCR 分析，Morel 等人（2000） 表明，在 T 细胞激活，特别是 CD8 阳性 T 细胞激活后，LIGHT 的表达上调，而 HVEM 表达下调。

非抗原性基质细胞可能充当肿瘤免疫排斥的屏障。于等人（2004） 在小鼠纤维肉瘤系中强制表达 LIGHT，并观察到幼稚 T 淋巴细胞的大量浸润，这与趋化因子（例如 CCL21；602737）产生和粘附分子（例如 MADCAM1；102670）表达的上调相关。受淋巴毒素-β 受体（LTBR; 600979） 信号传导调节。随后的 T 细胞激活导致局部和远端肿瘤的排斥。

罗等人（2007） 鉴定了淋巴毒素（参见 153440）和 LIGHT（主要在淋巴细胞上表达的肿瘤坏死因子细胞因子家族成员）作为控制脂质代谢的关键酶的关键调节剂。 T 细胞上 LIGHT 表达失调导致高甘油三酯血症和高胆固醇血症。在缺乏低密度脂蛋白受体（606945） 的小鼠中，缺乏控制血液中脂质水平的能力，用可溶性 LTBR 诱饵蛋白抑制淋巴毒素和 LIGHT 信号传导可减轻血脂异常。罗等人（2007） 得出结论，免疫系统直接影响脂质代谢，淋巴毒素调节剂可能代表治疗血脂异常的新治疗途径。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Granger 等人（2001） 确定从 AUG 到终止密码子，TNFSF14 基因跨度 5.1 kb，包含 4 个外显子。外显子 4 编码受体结合结构域并包含 N 连接糖基化位点（asn102）。

▼ 测绘

Granger 等人通过基因组序列和 FISH 分析（2001） 将 TNFSF14 基因定位到染色体 19p13.3，端粒定位到 C3 基因（120700） 并距其 7.8 kb，着丝粒定位到 CD70 基因并在 79 kb 之内（TNFSF7; 602840），着丝粒定位到 CD70 基因并距其 235 kb 4-1BBL 基因（TNFSF9；606182）。作者指出，与 1q21-q25、1p32-p11 和 9q33-q34 一样，染色体 19p13.3-p13.1 与 6 号染色体上的 MHC 区域是旁系同源的；所有这些地区都有 TNFSF 成员。

▼ 动物模型

为了研究 T 细胞参与 IgA 肾病（161950），Wang 等人（2004） 研究了一种小鼠模型，该模型自发产生 T 细胞介导的肠道炎症，并伴有与人类 IgA 肾病相似的病理特征。 Tnfsf14（Ltbr 的配体）介导的肠道炎症不仅刺激肠道内 IgA 过量产生，而且导致 IgA 转移到肠腔的缺陷，导致血清聚合 IgA 急剧增加。 Tnfsf14 与 Ltbr 的结合对于该模型中的肠道炎症和高血清 IgA 综合征至关重要。王等人（2004） 发现大多数患有炎症性肠病（见 IBD1；266600）、克罗恩病（CD） 或溃疡性结肠炎（UC） 的患者肠道中产生 IgA 的细胞增加、血清 IgA 水平升高和严重血尿。作者得出结论，TNFSF14 表达失调和肠道炎症对于 IgA 肾病的发病机制至关重要。

王等人（2005） 发现，将来自 Light 转基因小鼠的表达 Hvem 的肠系膜淋巴结细胞过继转移至 Rag1（179615） -/- 小鼠，但不转移至 Ltbr -/- 小鼠，导致实验性克罗恩病持续快速发展。这些小鼠表现出 CD 的关键病理特征，包括裂隙性溃疡和回肠炎，并表达与 CD 患者中观察到的细胞因子谱一致的 Th1 型细胞因子。实时 PCR 分析检测到患有活动性 CD 的人类以及患有溃疡性结肠炎的人类中 LIGHT 的表达上调。王等人（2005） 得出结论，LIGHT 表达驱动 CD 肠道中 Th1 细胞的激活和扩张，并且需要 HVEM 和 LTBR。

Doherty 等人通过用屋尘螨过敏原提取物挑战小鼠（2011） 证明了 Light 在肺部炎症细胞上的表达。在慢性哮喘小鼠模型中，用 Ltbr-Fc 融合蛋白抑制 Light 表达可减少肺纤维化、平滑肌增生和气道高反应性，但不会减少气道嗜酸性粒细胞增多。缺乏光的小鼠纤维化和平滑肌积累受损。光阻断抑制了 Tgfb（190180） 和 Il13（147683） 的肺部表达，这些表达与人类过敏和肺部重塑有关。外源性给予气道光诱导纤维化和平滑肌增生。多尔蒂等人（2011） 得出结论，LIGHT 可能是预防哮喘相关气道重塑的目标。

Okwor 等人使用 Hvem-Ig 或 Ltbr-Ig 融合蛋白来阻断光（2015） 观察到感染重大利什曼原虫后，树突状细胞数量和亚群以及 Il12（参见 161560）的产生显着减少。光封锁后病灶大小和寄生虫负担也增加。然而，通过用重组 Il12 进行病灶内治疗治愈感染的小鼠在受到硕大利斯特菌攻击后既没有免疫缺陷，也没有疾病重新激活。缺乏 Cd40（109535） 的小鼠中 Light 表达的消除会消除 Il12 的产生和对再感染的抵抗力。奥克沃等人（2015） 提出 LIGHT 可能是调节 IL12 产生的治疗靶点。