高机动性组箱1； HMGB1

高迁移率蛋白 1； HMG1
染色体蛋白、非组酮、HMG1
非组蛋白染色体蛋白 HMG1
两性霉素

HGNC 批准的基因符号：HMGB1

细胞遗传学位置：13q12.3 基因组坐标（GRCh38）：13:30,456,704-30,617,597（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

HMG（高迁移率基团）蛋白是非组蛋白染色体蛋白。文等人（1989） 从人胎盘 cDNA 文库中分离出编码 HMG1 完整 215 个氨基酸序列的 cDNA 克隆。 Northern 印迹分析表明，在检查的所有哺乳动物器官和细胞系中均表达了大约 1.0、1.4 和 2.4 kb 的 3 种 mRNA。 HMG1 蛋白的分子量约为 25 kD。

▼ 基因结构

大量与HMG1蛋白cDNA相关的序列阻碍了活性HMG1基因的克隆和定位。法拉利等人（1996） 表明 HMG1 基因包含内含子，而 HMG1 相关序列则不包含内含子，而且很可能是逆转录转座假基因。他们从 ICI 和 CEPH 文库中鉴定出 8 个含有人类 HMG1 基因的 YAC。该基因在结构上与先前表征的小鼠同源基因相似。

▼ 测绘

法拉利等人（1996）通过荧光原位杂交将HMG1基因定位到染色体13q12。小鼠 Hmg1 基因定位于小鼠 5 号染色体的端粒区域，与人类 13q12 号染色体具有同线性同源性。

▼ 基因功能

高迁移率族 1 蛋白是所有哺乳动物细胞核中丰富的成分，相关蛋白存在于所有真核生物中。 HMG1 以高亲和力与特定 DNA 结构（例如弯曲或扭结 DNA）结合（Bianchi 等人，1989）。它被认为是染色质的结构蛋白。

王等人（1999） 确定 HMG1 是内毒素致死的潜在晚期介质。研究发现，在内毒素、肿瘤坏死因子（TNF；191160） 或白介素-1 刺激后 8 小时以上，培养的巨噬细胞会释放 HMG1 蛋白（参见 147720）。暴露于内毒素后 8 至 32 小时，小鼠血清 HMG1 水平升高。延迟给予 HMG1 抗体可减弱内毒素对小鼠的致死性，而给予 HMG1 本身也是致命的。王等人（1999） 研究了 8 名正常受试者和 25 名患有菌血症和脓毒症引起的器官功能障碍的危重脓毒症患者。 HMG1在正常受试者的血清中检测不到，但在脓毒症危重患者中观察到显着水平，并且与非致死性感染患者相比，死亡患者的这些水平更高。 HMG1 释放的延迟动力学表明血清 HMG1 水平可能是疾病严重程度的一个方便的标志。此外，HMG1 本身有毒以及抗 HMG1 可以防止脂多糖致死的观察结果表明，HMG1 是治疗干预的潜在靶点。

晚期糖基化终产物受体（RAGE; 600214） 是 HMG1（两性蛋白）的中央细胞表面受体，HMG1 是一种与来自发育中的大脑的培养皮层神经元的生长有关的多肽。事实上，RAGE 和两性蛋白在前进的神经突前缘的共定位表明它们对细胞迁移以及肿瘤侵袭等病理学的潜在贡献。田口等人（2000） 证明，RAGE-amphoterin 的阻断可减少易感小鼠体内植入肿瘤和自发肿瘤的生长和转移。抑制 RAGE-两性蛋白相互作用可抑制 p44（601795）/p42（603441）、p38（600289） 和 SAP/JNK（601158） MAP 激酶的激活，以及与肿瘤增殖、侵袭和基质金属蛋白酶表达相关的分子效应机制。

泽特斯特罗姆等人（2002） 鉴定出 HMGB1 是人类腺样体细胞内产生和储存的抗菌因子。

Lotze 和 Tracey（2005） 回顾了 HMGB1 作为细胞因子介导局部和全身对坏死细胞死亡和癌症、病原体入侵、创伤和败血症的反应的作用。

普拉萨德等人（2007） 发现 Hmgb1 与小鼠胚胎成纤维细胞中的稳定碱基切除修复（BER） 中间体相互作用。荧光标记的人 HMGB1 在 HeLa 细胞 DNA 损伤位点积累，并刺激 BER 底物上的 APE（APEX; 107748） 和 FEN1（600393） 的切割活性。免疫共沉淀实验表明 HMGB1 与 BER 酶相互作用。 Hmgb1 缺失的小鼠胚胎成纤维细胞对甲基化剂的敏感性低于野生型细胞，这可能是由于产生的链断裂 BER 中间体较少。普拉萨德等人（2007） 得出结论，HMGB1 是调节 BER 容量的 BER 辅助因子。

Yanai 等人使用下拉分析（2009） 发现小鼠 HMGB 蛋白与所有免疫原性核酸结合，亲和力和免疫原性之间存在相关性。 Hmgb1 -/- 和 Hmgb2（163906） -/- 小鼠细胞在 I 型干扰素和炎症细胞因子诱导方面存在缺陷，DNA 或 RNA 旨在激活胞质核酸感应受体。 Hmgb1、Hmgb2 和 Hmgb3（300193） 的表达被小干扰 RNA 抑制的小鼠细胞的转录因子 Irf3（603734） 和 Nfkb 的激活也受到损害（参见 164011）。 HMGB 的缺乏还导致 Toll 样受体 3（Tlr3; 603029）、Tlr7（300365） 和 Tlr9（605474） 的同源核酸（分别为 dsRNA、ssRNA 和低甲基化 DNA）的激活较差。柳井等人（2009） 的结论是，核酸感应受体的选择性激活取决于 HMGB 对核酸的更混杂的感应，并且可能对免疫疾病的治疗产生影响。

通过研究 HMGB1 释放机制，Lu 等人（2012） 确定了 PKR（176871） 在炎症小体激活中的作用。巨噬细胞暴露于炎性体激动剂会诱导 PKR 自磷酸化。基因缺失或药理抑制导致的 PKR 失活严重损害了响应双链 RNA、ATP、尿酸钠、佐剂铝、鱼藤酮、活大肠杆菌、炭疽致死毒素、DNA 转染和鼠伤寒沙门氏菌感染的炎症小体激活。 PKR 缺陷显着抑制大肠杆菌诱导的腹膜炎中 IL1-β（147720）、IL18（600953） 和 HMGB1 的分泌。 PKR 与多种炎症小体成分发生物理相互作用，包括 NLRP3（606416）、NLRP1（606636）、NLRC4（606831） 和 AIM2（604578），并广泛调节炎症小体激活。无细胞系统中的 PKR 自磷酸化与重组 NLRP3、ASC（PYCARD; 606838） 和 pro-半胱天冬酶-1（147678） 重建了炎症小体活性。卢等人（2012） 得出的结论是，他们的结果表明 PKR 在炎症小体激活中发挥着至关重要的作用，并表明应该有可能在药理学上靶向该分子来治疗炎症。

▼ 动物模型

卡洛杰罗等人（1999） 生成了携带删除的 Hmg1 的小鼠。 Hmg1 -/- 幼崽出生时存活，但在 24 小时内因低血糖而死亡。如果肠外给予葡萄糖，Hmg1 缺陷小鼠可以存活数天，然后因多效性缺陷而消瘦（但免疫系统没有改变）。缺乏 Hmg1 的细胞系生长正常，但糖皮质激素受体（GRL；138040） 的基因表达激活受到损害。因此，Hmg1 对于细胞核中染色质的整体组织并不是必需的，但对于特定转录因子的正确转录控制至关重要。

斯卡菲迪等人（2002） 使用来自 Hmgb1 -/- 小鼠的胚胎成纤维细胞，并证明来自这些动物的坏死细胞促进炎症的能力大大降低，这证明 HMGB1 的释放可以向其邻居发出细胞死亡的信号。凋亡细胞即使在经历继发性坏死和部分自溶后也不会释放HMGB1，因此即使没有被吞噬细胞及时清除也无法促进炎症。在凋亡细胞中，由于组蛋白普遍乙酰化不足，HMGB1 与染色质牢固结合，如果染色质脱乙酰化被阻止，则 HMGB1 会释放到细胞外介质中（促进炎症）。因此，经历凋亡的细胞被编程为抑制由因创伤而受损或死亡的细胞广播的信号。

尽管重症监护治疗和抗生素取得了重大进展，但严重脓毒症每年仍占美国所有死亡人数的 9%。杨等人（2004） 报道称，在小鼠脓毒症标准化模型中，血清 HMGB1 水平在腹膜炎手术诱导后 18 小时开始显着升高。在腹膜炎手术诱导后 24 小时开始特异性抑制 HMGB1 活性（使用抗 HMGB1 抗体或 DNA 结合 A 框）可显着提高存活率。用 HMGB1 拮抗剂治疗的动物可免受器官损伤的发生，血清肌酐和血尿素氮水平的改善证明了这一点。这些观察结果表明，内源性 HMGB1 的特异性抑制可在治疗上逆转已确定的脓毒症的致死率，表明 HMGB1 抑制剂可以在临床相关的时间范围内施用。

马罗索等人（2010） 表明，化学诱导小鼠癫痫发作导致海马星形胶质细胞中 Hmgb1 的细胞质表达增加，以及锥体细胞层内神经元中 Tlr4（603030） 的表达增加。这些癫痫发作最类似于人类颞叶癫痫（TLE，参见例如 ETL1；600512）。与对照组相比，TLE 患者的脑组织显示 HMGB1 和 TLR4 表达增加。作者指出，HMGB1 可以结合并激活 TLR4（Apetoh 等，2007）。体外研究表明，经历谷氨酸诱导的细胞毒性细胞死亡的神经元释放 Hmgb1。在小鼠中，Hmgb1被发现会导致野生型小鼠癫痫发作，但不会导致Tlr4基因失活的小鼠癫痫发作。 Hmgb1 和 Tlr4 的拮抗剂可延缓癫痫发作并减少急性和慢性癫痫复发。总体而言，研究结果表明 HMGB1-TLR4 信号传导可能有助于癫痫发作的发生和持续。