钾通道，钙激活，大电导，亚族 M，α成员 1； KCNMA1

SLOWPOKE、果蝇、同源； SLO
SLO1
SLO-α

HGNC 批准的基因符号：KCNMA1

细胞遗传学位置：10q22.3 基因组坐标（GRCh38）：10:76,869,602-77,637,808（来自 NCBI）

▼ 说明

大电导电压和 Ca（2+） 激活的 K+ 通道也称为 BK 通道，与其他 K+ 通道不同，它可以被细胞内 Ca（2+） 离子和膜去极化激活。 BK 通道由 4 个 α 亚基和 4 个可选的辅助 β 亚基组成。成孔α亚基由KCNMA1基因编码，该基因通过选择性剪接产生多种亚型。 4 个 β 亚基由显示组织特异性表达的不同基因编码（Sausbier 等，2004）。

▼ 克隆与表达

通过对果蝇“slowpoke”突变的研究，孤立出了第一个钙激活钾通道的结构基因（slo） 位点，被发现专门消除成虫和幼虫肌肉以及幼虫神经元中快速的钙激活钾电流。 Pallanck 和 Ganetzky（1994） 克隆了果蝇基因的人类和小鼠同源物，并证明所编码的多肽与其果蝇对应物具有超过 50% 的氨基酸同一性。此外，像果蝇“slowpoke”一样，基因，小鼠和人类基因都通过选择性剪接产生多个转录本。

Tseng-Crank 等人使用基于果蝇和小鼠 Slo 序列的探针筛选人脑 cDNA 文库（1994）获得了代表 9 种人类 SLO 剪接变体的克隆。这些变体的不同之处在于转录本 3-prime 一半中 4 个位点的小框内外显子剪接，推导的蛋白质范围从 1,154 个氨基酸到 1,195 个氨基酸。所有亚型均在 N 末端附近包含一段 22 个丝氨酸，后面是 10 个假定的疏水片段，其中前 6 个预计会跨越膜并围绕孔。由于选择性剪接而产生的所有氨基酸插入都发生在疏水片段 8 和 10 之间的大的推定细胞质 C 端结构域中，并且大多数插入引入磷酸化位点。 Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 10.2、6.7、4.7 和 4.1 kb 的 SLO 转录物的可变表达，其中在脑、主动脉和骨骼肌中表达最高。 6.7-kb 转录物在所检查的所有特定大脑区域中表达不同，其中在杏仁核、尾状核、大脑皮层、海马体、下丘脑和脊髓中表达最高。在大多数检查的大脑区域中也检测到了 10.2 kb 的转录本。

通过小鼠小脑的原位杂交，Sausbier 等人（2004） 发现 Kcnma1 主要在浦肯野细胞（PC） 体细胞中表达，而在分子层、颗粒细胞层和小脑深部核团中仅检测到低水平的信息。与此形成鲜明对比的是，BK 通道蛋白在 PC 胞体（PC 树突形成树枝的分子层）以及 PC 轴突投射的小脑深核中观察到。小脑的其他主要神经元表达的 BK 通道水平相当低。

Chen 等人通过 PCR 检测 19 天小鼠胚胎总 RNA（2005） 鉴定了转录本 3-prime 末端附近的外显子 17、20、21 和 22 的选择性剪接产生的几种 BK-α 变体。包含任何这些外显子都会导致在蛋白质 C 末端附近框内添加残基。他们还鉴定出缺少外显子 23 以及外显子 20 至 22 的转录本，这会导致移码，在外显子 24 内引入过早终止密码子，从而导致内质网（ER） 输出信号丢失。实时定量 PCR 揭示了每种变体的组织特异性表达。在成年小鼠大脑中，超过 90% 的 BK-α 转录本缺乏外显子 20 至 22。在成年小鼠大脑和前列腺以及 19 天的完整小鼠胚胎中检测到最高的总 BK-α 表达。

希金斯等人（2008） 指出，C 末端的选择性剪接产生 9 种 KCNMA1 亚型，其具有在成熟过程中发生变化的独特功能特性。 5 个亚型包含 29 至 32 个氨基酸的插入片段，称为位点 2 插入片段，4 个亚型缺少位点 2 插入片段。具有位点 2 插入的 BK 通道在胚胎和出生后早期发育期间优先在大脑皮层和海马中表达，而没有位点 2 插入的 BK 通道在成年期上调。希金斯等人（2008） 指出，与无插入的 BK 通道相比，具有位点 2 插入的 BK 通道具有更高的细胞内 Ca（2+） 敏感性、更快的激活和更慢的失活动力学。

▼ 测绘

通过对人类/仓鼠杂交细胞系的基因组 DNA 进行 PCR 分析，Pallanck 和 Ganetzky（1994） 将人类 KCNMA1 基因定位到 10 号染色体。

通过体细胞杂交和 FISH 分析，Tseng-Crank 等人（1994） 将 KCNMA1 基因定位到染色体 10q22.3。

杜等人（2005） 鉴定出 10q22 区域中的 KCNMA1 基因与全身性癫痫和阵发性运动障碍有关（609446）。

▼ 基因功能

通过注射非洲爪蟾卵母细胞，Tseng-Crank 等人（1994） 发现所测试的人类 SLO 的所有 7 种剪接变体都会产生电压和钙激活的外向电流。两种同工型的比较表明，相对于其他同工型，插入 4 个氨基酸的同工型对细胞内钙的敏感性低 3 至 4 倍。

拉马纳坦等人（1999） 发现来自鸡耳蜗的 slo 的选择性剪接产生了动力学上不同的钙激活钾通道。与辅助β亚基的组合减缓了α剪接变体的门控动力学，但保留了它们之间的相对差异。原位杂交表明，β 亚基优先由鸟类耳蜗中的低频（顶端）毛细胞表达。 β 与 α 剪接变体的相互作用可以提供耳蜗毛细胞电调谐所需的动力学范围。

Maxi-K 通道由成孔 α 亚基和调节 β 亚基组成，赋予通道更高的钙敏感性。巴尔韦德等人（1999） 表明，仅当 α 和 β 亚基都存在时，17-β-雌二醇才会与 β 亚基结合并激活 maxi-K 通道。这种激活孤立于细胞内信号的产生，并且可以由与膜不可穿透的载体蛋白缀合的雌二醇触发。这项研究记录了激素与电压门控通道亚基的直接相互作用，并提供了雌激素调节血管平滑肌 maxi-K 通道的分子机制。

Silberberg 和 Magleby（1999） 认为 Valverde 等人的发现（1999） 雌激素直接激活血管平滑肌 maxi-K 通道可能为预防心血管疾病的新药设计铺平道路。

唐等人（2003） 提出的电生理学和结构证据表明，血红素直接调节大鼠大脑中克隆的人类 Slo1 通道和野生型 BK 通道。氧化血红素和还原血红素均与人 Slo1 通道蛋白结合，并通过降低通道开放频率来深度抑制跨膜钾电流。这种对 BK 通道的直接调节确定了血红素作为急性信号分子的先前未知的作用。

威廉姆斯等人（2004） 证明 hemoxygenase-2（141251） 是 BK 通道复合物的一部分，可增强常氧条件下的通道活性。 hemoxygenase-2 表达的敲低会降低通道活性，而 hemoxygenase-2 活性的产物一氧化碳则挽救了这种功能丧失。缺氧对 BK 通道的抑制依赖于血氧合酶 2 的表达，并通过血氧合酶 2 的刺激而增强。此外，颈动脉体细胞表现出血氧合酶2依赖性缺氧BK通道抑制，这表明血氧合酶2是一种氧传感器，在缺氧期间控制通道活性。

通过测量 HEK293 细胞中小鼠 BK 通道的钙和电压敏感性，Chen 等人（2005） 发现外显子 20、21 或 22 的包含导致 BK 通道具有独特的生物物理特性。在用缺乏外显子 23 以及外显子 20 至 22 的 BK 质粒转染的细胞中未观察到电流。表位标记蛋白的免疫共沉淀表明，缺乏外显子 23（δ-23） 的变体编码的亚型可以与其他亚型形成异多聚体。同工型。免疫组织化学分析显示，δ-23 保留在 ER 中，含有 δ-23 的异多聚体也是如此，表明 δ-23 以显性失活方式发挥作用。大多数 BK-α 同工型显示出 PKA（参见 188830）依赖性激活，但包含外显子 21 的转录物编码的同工型（引入了一个额外的 PKA 依赖性磷酸化位点）显示了 PKA 依赖性抑制。

在大鼠大脑中，Jo 等人（2005） 观察到大鼠 Crbn（609262） 与 Kcnma1 胞质 C 末端的直接相互作用。通过脑裂解物中的免疫沉淀证实了大鼠 Crbn 与 BK 通道亚基的直接关联，并且这两种蛋白共定位于培养的大鼠海马神经元中。大鼠 Crbn 抑制通道的离子电流并减少四聚体 BK 通道复合物的形成，从而减少功能通道的表面表达。乔等人（2005） 得出结论，CRBN 可能通过影响组装和表面表达在调节 BK 通道活性中发挥重要作用。

通过序列和缺失分析，Alioua 等人（2008） 发现人 SLO1 中的 C 端 ER 输出信号嵌入共有的 Caveolin-1（CAV1; 601047） 结合基序（YNMLCFGIY） 中。该基序介导转染细胞中 SLO1 与大鼠 Cav1 的相互作用。 Slo1 和 Cav1 大部分共定位于大鼠主动脉。阿利奥阿等人（2008） 指出，该基序还包括基于酪氨酸的分选序列，具有将 SLO1 直接转移到其他细胞区室（包括质膜）的潜力。人 SLO1 与大鼠 Cav1 共表达抑制细胞表面 SLO1 表达。

低等脊椎动物的耳蜗频率选择性部分源于感觉毛细胞固有的电调谐。共振频率很大程度上取决于 slo 基因编码的钙激活钾通道的门控动力学。 Yan 和 Aldrich（2010） 指出，LNCaP 前列腺癌细胞拥有一种不寻常的 BK 型通道，可以在静息电压和细胞内钙浓度下激活。通过免疫共沉淀分析和质谱分析，他们发现富含亮氨酸重复序列的蛋白 26（LRRC26；613505）与 LNCaP 细胞中的 BK α 亚基相关。将 LRRC26 cDNA 转染到 PC3 前列腺癌细胞系中，将内源性高电压激活的 BK 通道转变为低电压激活的通道。相反，通过转染 miRNA155（MIRN155；609337） 敲低 LNCaP 细胞中的 LRRC26 导致低电压 BK 通道转变为典型的高电压 BK 通道。 LRRC26 不会改变通道钙敏感性。对 LRRC26 缺失突变体的分析表明，跨膜片段对于与 BK 通道的关联是必需的；然而，LRRC26 的调节功能需要大多数区域。 LRRC26 在蛋白质序列上与 BK β 亚基（参见 BK β-1；KCNMB1，603951）无关，但 β-1 亚基在功能上与 LRRC26 竞争。电流特性分析表明，LRRC26主要通过增强电压传感器激活和通道开放之间的变构耦合来调节BK通道的门控。

Yan 和 Aldrich（2012） 鉴定了 4 个 LRRC 蛋白家族，包括 LRRC26，它们在 HEK293 细胞中共表达后改变了 BK 通道功能。作者将这 4 种蛋白质命名为 BK 通道伽马亚基，在没有钙存在的情况下，BK 通道的激活电压依赖性在超极化方向上产生了显着的变化。

小鼠 Tmprss3（605511） 中的 tyr260-to-ter（Y260X） 截短突变会导致与柯蒂氏器内毛细胞和外毛细胞出生后退化相关的严重耳聋。 Molina 等人使用膜片钳记录出生后 10 天的野生型和 Y260X 突变型顶端内毛细胞（2013） 发现 Y260X 突变小鼠中只有外向 K+ 电流发生改变。使用二维凝胶，然后进行质谱和生物信息分析、功能研究和免疫组织化学表明，Tmprss3 蛋白酶结构域的缺失会导致 Kcnma1 质膜表达降低，同时伴随 Kcnma1 相互作用蛋白 Apoa1 的下调（107680）在内毛细胞中。

▼ 生化特征

人类 BK 通道的晶体结构

袁等人（2010） 以 3.0 埃的分辨率确定了人类 BK Ca（2+） 门控装置的 X 射线结构，并通过解析钠激活同系物的 6 埃分辨率结构推导出其四聚体组装。来自 4 个通道亚基的两个串联 C 端钾电导调节器（RCK） 结构域在细胞内膜表面形成 350 kD 的门环。位于第二个串联 RCK 结构域内的天冬氨酸氨基酸序列称为 Ca（2+） 碗，在 RCK 之间的装配界面处的门环外周上创建 4 个 Ca（2+） 结合位点域。功能上重要的突变聚集在 Ca（2+） 碗附近、RCK 结构域之间的柔性界面附近以及面向电压传感器的门环表面上。袁等人（2010）得出的结论是，该结构表明Ca（2+）门环除了直接调节孔隙外，还可能调节电压传感器。

吴等人（2010） 展示了无 Ca（2+） 状态下人 BK 通道整个细胞质区域的晶体结构。该结构揭示了 4 个细胞内亚基，每个亚基包含 2 个串联 RCK 结构域，组装成类似于 MthK 通道中所见的门环，可能代表生理组装。根据诱变数据将包括Ca（2+）碗在内的三个Ca（2+）结合位点对应到该结构上。 Ca（2+） 碗位于第二个 RCK 结构域内，形成 EF 手状基序，并战略性地定位在靠近 2 个亚基之间的组装界面的位置。其他 2 个 Ca（2+）（或 Mg（2+））结合位点 asp367 和 glu374/glu399 位于第一个 RCK 结构域上。 asp367 位点具有高 Ca（2+） 敏感性，位于 RCK1（176260） 的氨基端和羧基端子结构域之间的凹槽中，而低亲和力 Mg（2+） 结合 glu374/glu399 位点位于位于浇口环的上部平台并靠近膜。吴等人（2010） 指出，他们的结构还包含连接跨膜和细胞内结构域的连接体，使他们能够以合理的精度将已知结构的电压门控 K+ 通道孔对接到门环上，并生成完整 BK 通道的结构模型。

袁等人（2011） 提出了 BK 通道门环的钙结合构象。这种结构显示了门环的一层如何响应钙离子的结合而像花瓣一样张开。它打开的程度解释了钙结合如何打开跨膜孔。

▼ 分子遗传学

贝利等人（2019） 详细回顾了 KCNMA1 基因，包括结构和功能，并对导致一系列主要神经系统疾病的各种突变进行了分析。

阵发性非运动性运动障碍 3 伴或不伴全身性癫痫

在患有阵发性非运动性运动障碍 3 型伴或不伴全身性癫痫（PNKD3; 609446） 的所有 13 名受影响家庭成员中，Du 等人（2005） 鉴定出 KCNMA1 基因中的杂合错义突变（D434G; 600150.0001）。杜等人（2005）表明D434G突变体BK通道具有明显更大的宏观电流。单通道记录显示由于 Ca（2+） 敏感性增加 3 至 5 倍，开放通道概率增加。作者提出，体内 BK 通道的增强会通过诱导动作电位的快速复极化而导致兴奋性增加，从而使神经元以更快的速度放电，从而导致全身性癫痫和阵发性运动障碍。该研究表明 BK 通道阻断剂可用于治疗癫痫和阵发性运动障碍。

在 2 名无血缘关系的中国男孩中，他们患有孤立性 PNKD3 和发育迟缓，但没有癫痫发作，Zhang 等人（2015） 鉴定了 KCNMA1 基因中的从头杂合错义突变（E884K, 600150.0002 和 N1053S, 600150.0003）。这些突变是通过候选基因筛选发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

小脑萎缩、发育迟缓和癫痫发作，常染色体隐性遗传

Tabarki 等人发现，沙特父母近亲所生的 2 姐妹患有小脑萎缩、发育迟缓和癫痫发作（CADEDS; 617643）（2016） 在 KCNMA1 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.2026dupT; 600150.0004）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。它曾在 ExAC 数据库中以杂合状态被发现，并且在 1,500 个沙特对照外显子组中不存在。没有进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体将导致通道功能完全丧失。

一名 15 岁男孩，父母是土耳其近亲，患有 CADES、Yesil 等人（2018） 鉴定了 KCNMA1 基因中的纯合无义突变（R458X; 600150.0005）。该突变是通过外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

特发性全身性癫痫的易感性 16

Li 等人在 2 名不相关的特发性全身性癫痫 16（EIG16; 618596） 患者中进行了研究（2018） 鉴定了 KCNMA1 基因中的从头杂合错义突变（N995S; 600150.0003）。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型通道打开更容易、更快、更长，并且在给定的钙水平下产生更大的电流，这与功能获得效应一致。

梁王综合症

在 8 名患有各种形式的梁王综合征（LIWAS; 618729） 的无关患者中，Liang 等人（2019） 鉴定了影响 KCNMA1 基因中高度保守残基的从头杂合错义突变（参见例如 600150.0007-600150.0011）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中均未发现。突变发生在整个基因中，影响跨膜区域、孔区域以及 RCK1 或 RCK2 结构域。 HEK293 细胞的体外功能性电生理表达研究表明，所有突变都会导致 BK 钾电流丧失：大多数（S351Y、G356R、G375R 和 I663V）导致功能完全丧失，而其他突变（P805L 和 D984N）导致功能完全丧失。与野生型相比，蛋白质表达降低和/或通道电导率降低。梁等人（2019） 指出，KCNMA1 基因不仅在神经组织中发挥作用，参与神经递质释放和膜复极化，而且还在破骨细胞和平滑肌中发挥作用，这可能解释了在一些患者中观察到的不同特征。注意到 Tabarki 等人的报告（2016） 纯合移码突变，Liang 等人（2019）表明，导致单倍体不足的截短变体和错义变体之间可能存在差异，错义变体可能干扰其他亚基和结合蛋白，从而导致显性失活效应。

▼ 动物模型

索斯比尔等人（2004） 通过定向破坏 Kcnma1 基因培育出 Bk -/- 小鼠。与野生型同窝小鼠相比，突变小鼠的预期寿命正常，但表现出明显的共济失调。非常年轻的 Bk -/- 小鼠体型较小，但在 12 周龄时，身长和体重变得正常。由于血管平滑肌缺乏 BK 通道，突变小鼠表现出中度血管功能障碍。与 BK 通道丧失相关的孤立神经功能障碍包括小脑功能障碍，表现为异常条件性眨眼反射、异常运动和明显的运动协调缺陷（可能是由于小脑学习缺陷所致）。在细胞水平上，由于去极化引起的动作电位机制失活，Bk -/- 小鼠小脑浦肯野神经元的自发活动显着减少。

梅雷迪思等人（2004） 获得了孟德尔比率近似正常的 Slo -/- 小鼠。 Slo -/- 小鼠出生时比野生型小鼠小，但到 5 周龄时它们的体型恢复正常。 Slo -/- 小鼠的所有器官均正常，但雄性和雌性 Slo -/- 小鼠的生育力均较差。与野生型相比，Slo -/- 小鼠表现出中度共济失调，并且运动表现、协调性和握力较弱。运动学习没有受到损害。 Slo -/- 小鼠表现出排尿频率升高。 Slo -/- 膀胱平滑肌缺乏电压激活的 BK 电流并显示出增强的收缩性。

视交叉上核（SCN）的自发和节律输出是昼夜节律活动的重要调节器。梅雷迪思等人（2006） 在野生型小鼠 SCN 中发现夜间 Kcnma1 高表达。在其他海马结构中未检测到 Kcnma1 表达。敲除小鼠中的 Kcnma1 并没有改变 SCN 神经活动的振荡，但它选择性地增加了 SCN 神经元在夜间的自发放电率，从而导致昼夜行为节律放松。 Kcnma1 -/- 小鼠表现出时钟基因的正常表达，例如 Arntl（602550），表明 BK 通道在 SCN 起搏器输出中发挥作用，而不是在内在计时中发挥作用。

▼ 历史

Ahluwalia 等人的文章（2004），其中一系列电生理学实验据称证明，当 BK 通道被阻断时，微生物的杀灭和消化被废除，但在 2 份无法重现结果的报告后，作者（Jatinder Ahluwalia 除外）撤回了该实验。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 阵发性非运动性运动障碍，3，伴或不伴全身性癫痫
KCNMA1，ASP434GLY

在患有阵发性非运动性运动障碍 3（伴或不伴全身性癫痫（PNKD3；609446））的所有 13 名受影响家庭成员（QW1378） 中，Du 等人（2005） 在 KCNMA1 基因的外显子 10 中发现杂合性 c.1301A-G 转换，导致 K+（RCK） 结构域电导调节器中的 asp434 至甘氨酸（D434G） 氨基酸变化。在这个家庭受影响的成员中，酒精引发了运动障碍。杜等人（2005） 表明功能获得性突变 D434G 可能与乙醇在引发症状方面具有协同作用。

.0002 阵发性非运动性运动障碍，3，无全身性癫痫
KCNMA1、GLU884LYS

在一名患有阵发性非运动性运动障碍 3 型但不伴有全身性癫痫（PNKD3; 609446） 的中国男孩中，Zhang 等人（2015） 鉴定了 KCNMA1 基因中的从头杂合 c.2650G-A 转变，导致保守残基处发生 glu884 到 lys（E884K） 取代。该突变是通过靶向基因测序发现的，并通过桑格测序证实，在 500 个对照样本中未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者在 20 日龄时出现孤立性 PNKD，并表现出严重的发育迟缓。

.0003 阵发性非运动性运动障碍，3，伴或不伴全身性癫痫
癫痫，特发性全身性，易感性，16，包括
KCNMA1、ASN1053SER

阵发性非运动性运动障碍，3，伴或不伴全身性癫痫

在一名患有阵发性非运动性运动障碍 3 型但不伴有全身性癫痫（PNKD3; 609446） 的中国男孩中，Zhang 等人（2015） 在 KCNMA1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.3158A-G 转变（c.3158A-G，NM_1161352），导致保守残基处的 asn1053 到 Ser（N1053S）取代。该突变是通过靶向基因测序发现的，并通过桑格测序证实，在 500 个对照样本中未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者在 7 个月大时出现孤立性 PNKD，并有轻度发育迟缓。

癫痫，特发性全身性，易感性，16

Li 等人在 2 名不相关的特发性全身性癫痫 16（EIG16; 618596） 患者中进行了研究（2018） 在 KCNMA1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2984A-G 转变（c.2984A-G，NM_002247.3），导致第二个高度保守残基处的 asn995 到 Ser（N995S）取代RCK 域。该突变是通过全外显子组测序发现的，在千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型通道打开更容易、更快、更长，并且在给定的钙水平下产生更大的电流。与野生型相比，激活曲线向更负的电位移动。研究结果与功能获得效应一致。尽管RCK结构域具有钙响应性，但该突变并没有增加钙敏感性，并且即使通道的钙响应被阻断，激活也会增加。这些发现表明突变通道对细胞内钙的变化不敏感，作者推测这可能解释了这些患者缺乏阵发性运动障碍（N1053S 和 N995S 突变是相同的，发生在 KCNMA1 基因的不同转录本上。）

.0004 小脑萎缩、发育迟缓和癫痫
KCNMA1，1-BP DUP，2026T

Tabarki 等人发现，沙特父母近亲所生的 2 姐妹患有小脑萎缩、发育迟缓和癫痫发作（CADEDS; 617643）（2016） 在 KCNMA1 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.2026dupT, NM_001161352.1），导致移码和提前终止（Tyr676LeufsTer7）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。它曾在 ExAC 数据库中以杂合状态被发现，并且在 1,500 个沙特对照外显子组中不存在。没有进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体将导致通道功能完全丧失。

.0005 小脑萎缩、发育迟缓和癫痫
KCNMA1、ARG458TER

Yesil 等人发现，一名 15 岁男孩的父母是土耳其近亲，患有小脑萎缩、发育迟缓和癫痫发作（CADEDS; 617643）（2018） 在 KCNMA1 基因中鉴定出纯合 c.1372C-T 转换（c.1372C-T, NM_001161352.1），导致 arg458 到 ter（R458X） 取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 移至 600150.0003

.0007 梁王综合症
KCNMA1、GLY375ARG

在 3 名不相关的患有严重梁王综合征（LIWAS; 618729） 的患者（患者 1、2 和 3）中，Liang 等人（2019） 在 KCNMA1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1123G-A 转变（c.1123G-A, NM_002247.3），导致 S6 中高度保守的残基处发生 gly375 到 arg（G375R） 取代跨膜结构域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。它之前已作为与发育迟缓相关的意义不明的变异提交给 ClinVar 数据库。 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，该突变消除了 BK 通道活性，这与功能完全丧失一致。

.0008 梁王综合症
KCNMA1、SER351TYR

在一名患有轻度梁王综合征（LIWAS; 618729） 的 10 岁女孩（患者 4）中，Liang 等人（2019） 在 KCNMA1 基因中发现了一个从头杂合突变，导致孔结构域中高度保守的残基发生 Ser351 到 tyr（S351Y） 的取代。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC、gnomAD、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中均未发现。转染的 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，该突变消除了 BK 通道活性，这与功能完全丧失一致。

.0009 梁王综合症
KCNMA1、GLY356ARG

在一名患有轻度梁王综合征（LIWAS; 618729） 的 10 岁男孩（患者 5）中，Liang 等人（2019） 鉴定了 KCNMA1 基因中的从头杂合突变，导致孔结构域中高度保守的残基处发生 gly356 到 arg（G356R） 的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC、gnomAD、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未发现。转染的 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，该突变消除了 BK 通道活性，这与功能完全丧失一致。

.0010 梁王综合症
KCNMA1、ILE663VAL

在一名患有轻度梁王综合征（LIWAS; 618729） 的 4 岁女孩（患者 7）中，Liang 等人（2019） 在 KCNMA1 基因中发现了一个从头杂合突变，导致 RCK1 结构域中高度保守的残基发生 ile663 到 val（I663V） 的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC、gnomAD、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未发现。转染的 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，该突变消除了 BK 通道活性，这与功能完全丧失一致。该突变蛋白还在蛋白质印迹分析中显示出异常的迁移模式，表明 3D 结构发生了改变。

.0011 梁王综合症
KCNMA1、ASP984ASN

在一名患有轻度梁王综合征（LIWAS; 618729） 的 4 岁男孩（患者 9）中，Liang 等人（2019） 在 KCNMA1 基因中发现了一个从头杂合突变，导致 RCK2 结构域中高度保守的残基处出现 asp984 到 asn（D984N） 的替换。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC、gnomAD、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未发现。转染 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，突变降低了 BK 通道的电流幅度，但不影响动力学。研究结果与部分功能丧失效应一致。