赖氨酸脱甲基酶2B； KDM2B

赖氨酸特异性脱甲基酶 2B
F框和富含亮氨酸的重复蛋白 10； FBXL10
FBL10
CXXC 手指蛋白 2； CXXC2
Jumonji C 结构域含有组蛋白去甲基化酶 1B； JHDM1B

HGNC 批准的基因符号：KDM2B

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:121,408,461-121,582,279（来自 NCBI）

▼ 说明

F框蛋白家族的成员，例如 FBXL10，其特征在于大约 40 个氨基酸的 F框基序。 SCF 复合物由 SKP1（601434）、滞蛋白（参见 CUL1；603134）和 F框蛋白形成，充当蛋白泛素连接酶。 F框蛋白通过 F 框与 SKP1 相互作用，并通过其他蛋白质相互作用域与泛素化靶点相互作用（Jin 等人总结，2004）。

▼ 克隆与表达

温斯顿等人（1999）克隆了编码小鼠Fbl10的部分cDNA。推导的蛋白质包含一个 F 框，后面是 8 个串联的富含亮氨酸的重复序列。

金等人（2004）报道称，人类 FBXL10 蛋白含有一个 N 端 JmjC 结构域（存在于 cupin 金属酶、中央锌指和 PHD 结构域）以及一个 C 端 F 框（后面是 8 个富含亮氨酸的重复序列）。

布拉德等人（2015）报道小鼠 Fbxl10 编码 2 种蛋白质亚型。 Fbxl10-1 包含 1,309 个氨基酸，并在其 N 端一半具有 JmjC 组蛋白脱甲基酶结构域，随后是中央 CxxC 基序、PHD 结构域、F框结构域和 C 端富含亮氨酸的重复区域。 Fbxl10-2 含有 776 个氨基酸，由内部启动子起始的 mRNA 翻译而来。 Fbxl10-2 缺少 Fbxl10-1 的 N 端一半，并以 CxxC 基序开始。布拉德等人（2015）报道 Fbxl10-2 是小鼠胚胎和大多数成年小鼠组织中的主要形式。

▼ 基因功能

Suzuki 等人使用 Blm（RECQL3; 604610）缺陷小鼠进行插入诱变（2006）将 Fbxl10 鉴定为假定的肿瘤抑制因子。通过 RNA 干扰敲低 Fbxl10 增加了小鼠成纤维细胞的突变率，但并没有增加它们对 DNA 甲基化剂 MNNG 的耐受性，这表明 Fbxl10 在 DNA 修复过程中发挥作用，而不是错配修复。

弗雷斯卡斯等人（2007）将人类 JHDM1B 鉴定为核仁蛋白，并表明 JHDM1B 优先结合核糖体 DNA 的转录区域，以抑制核糖体 RNA 基因的转录。弗雷斯卡斯等人（2007）还表明，JHDM1B 对核糖体 RNA 基因的抑制依赖于其 JmjC 结构域，这对于核仁中组蛋白 H3（参见 602810）上三甲基化赖氨酸 4 的特异性去甲基化是必需的。 Frescas 等人同意核糖体 RNA 合成和细胞生长是耦合过程的观点（2007）显示 JHDM1B 对细胞大小和细胞增殖具有 JmjC 结构域依赖性负面影响。由于异常核糖体生物发生和表观遗传控制机制的破坏有助于细胞转化，因此这些结果以及侵袭性脑肿瘤中发现的低水平 JHDM1B 表达表明 JHDM1B 在癌症发展中的作用。

JUN（165160）是异二聚体转录因子 AP1 的一个组成部分，可响应紫外线（UV）快速激活。在未受应激的细胞中，JUN 活性受到转录抑制复合物的负向调节。小山-那须等人（2007）表明 FBL10 与 JUN 相互作用并抑制人类细胞系中 JUN 介导的转录。染色质免疫沉淀测定表明 FBL10 存在于 JUN 启动子处，并且 JUN 是招募 FBL10 所必需的。 FBL10 通过其 CxxC 锌指和束缚的转录阻遏复合物结合 JUN 启动子中的未甲基化 CpG 序列。通过 RNA 干扰抑制 FBL10 表达会诱导 JUN 和 JUN 靶基因的转录，并导致异常的细胞周期进程和增加紫外线诱导的细胞死亡。此外，FBL10 蛋白和 mRNA 因 UV 反应而下调，与 JUN 呈负相关。小山-那须等人（2007）得出结论，FBL10 是 JUN 功能的关键调节因子。

▼ 测绘

金等人（2004）指出FBXL10基因对应到染色体12q24.31，小鼠Fbxl10基因对应到染色体4A5。

▼ 动物模型

泰斯托尼等人（2012）报道称，自 2003 年以来，意大利的罗马尼奥拉牛出现一种称为“小腹小腿综合症”的新型复杂先天性异常的情况有所增加。受影响的犊牛主要表现为颅面畸形、腹部肿大、充满液体和肝纤维化，通常是死产。泰斯托尼等人（2012）确定该表型是由牛 Kdm2b 基因中核苷酸 2503 处的 G 到 A 转变引起的，导致 CxxC 锌指和 F 之间高度保守的区域发生 asp835 到 asn（D835N）取代。框域。

Boulard 等人使用基因陷阱（2015）在小鼠 Fbxl10 基因中紧接着编码 CxxC 基序的区域引入了截短（T）突变。截短影响了小鼠 Fbxl10 的两种亚型。纯合Fbxl10 T/T胚胎表现出普遍且完全渗透性的致死缺陷，并且在胚胎第10.5天后未发育。杂合 Fbxl10 T/+ 小鼠表现正常并且具有生育能力。由 Fbxl10 T/T 囊胚产生的胚胎干细胞（ESC）保留了未分化 ESC 的重要特征，并显示出普遍的 DNA 甲基化增益，特别是在通常与 Fbxl10 和 Polycomb 抑制复合物（PRC）结合的启动子子集上。通常仅与 Fbxl10 结合的启动子不会受到过度甲基化和转录沉默的影响。布拉德等人（2015）确定 Fbxl10 通过其 CxxC 结构域结合富含未甲基化 CpG 的序列，可防止启动子过度甲基化。 Fbxl10 的去甲基化功能与维持非甲基化染色质无关，因为缺乏 JmjC 结构域的功能失活的 Fbxl10-2 的转染和表达逆转了 Fbxl10 T/T ESC 中的高甲基化。看来 PRCs 在没有 Fbxl10 的情况下募集 DNA 甲基转移酶，导致 PRCs 结合的启动子过度甲基化。布拉德等人（2015）得出结论，FBXL10 对于保护 PRC 靶向启动子免受从头甲基化是必要的。