钾电压门控通道，SHAL 相关子家族，成员 2； KCND2

Kv4.2
KIAA1044

HGNC 批准的基因符号：KCND2

细胞遗传学位置：7q31.31 基因组坐标（GRCh38）：7:120,272,908-120,750,337（来自 NCBI）

▼ 说明

Kv4（KCND）蛋白，例如 Kv4.2，形成电压激活的 A 型钾离子通道，并且在动作电位的复极化阶段很突出（Isbrandt et al., 2000）。

▼ 克隆与表达

朱等人（1999）克隆了编码KCND2的cDNA。推导的 630 个氨基酸的蛋白质与大鼠同源物具有 99% 的序列同一性。它包含多个潜在的磷酸化位点，以及一个跨膜核心区域，包括具有钾通道特征 GYGD 的 P 结构域，两侧是细胞质亲水性 N 和 C 末端。伊斯布兰特等人（2000）确定 KCND2 与 KCND1（300281）和 KCND3L（605411）序列具有 60% 同一性和 71% 同源性，其中 C 端保守性最少。通过 Northern blot 分析，Zhu 等人（1999）和伊斯布兰特等人（2000）检测到 6.8-kb 转录物仅在大脑中表达，特别是在杏仁核、尾状核、小脑、海马、黑质和丘脑中。

▼ 基因功能

Zhu等人的异源表达（1999）表明 KCND2 介导快速失活的 A 型外向钾电流，该钾电流不受 N 末端的控制，而在 Shaker 通道中则不受 N 末端的控制。

洛松齐等人（2008）证明，局部树突尖峰与大鼠海马 CA1 锥体神经元体之间的耦合可以通过树突的 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR；参见 138249）依赖性调节以分支特异性方式进行修改Kv4.2钾通道。这些数据表明，分支兴奋性的分区变化可以存储突触输入的多个复杂特征，例如它们的时空相关性。洛松齐等人（2008）提出这种“分支强度增强”代表了一种以前未知的信息存储形式，它与机械层面和存储信息类型上的突触功效变化所产生的信息存储不同。

Flowerdew 和 Burgoyne（2009）表明钾通道相互作用蛋白 1（KCHIP1 或 KCNIP1；604660）与 Kv4.2 相互作用，并且是 Kv4.2 转移至质膜所必需的。使用 HeLa 和小鼠 Neuro2A 神经母细胞瘤细胞，他们发现 KCHIP1 和 Kv4.2 使用细胞内囊泡转移途径，其中包括 VTI1A（614316）和 VAMP7（300053），并且需要 GTPase RAB1（179508），这与更传统的囊泡共享 -贩运途径。 VTI1A 或 VAMP7 的敲低抑制了 Kv4.2 和 KCHIP1 向质膜的转运。

▼ 基因结构

波斯特玛等人（2000）解析了KCND2基因的内含子-外显子边界和侧翼内含子序列，发现它包含6个外显子。

▼ 测绘

朱等人（1999）通过 FISH 将 KCND2 基因定位到染色体 7q31-q32。通过辐射混合分析，Postma 等人（2000）将基因对应到 7q31。

▼ 分子遗传学

有关 KCND2 基因变异与婴儿期严重难治性癫痫（见 308350）和自闭症（209850）之间可能关联的讨论，请参见 605410.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
KCND2、VAL404MET

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对严重癫痫和自闭症的贡献尚未得到证实。

在一对患有婴儿期严重难治性癫痫（见 308350）和自闭症（209850）的同卵双胞胎女孩中，Lee 等人（2014）在 KCND2 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1210G-A 转变，导致跨膜螺旋 S6 区 C 末端高度保守的残基处出现 val404-to-met（V404M）取代，从而使得沿离子渗透路径向上。该突变是通过全外显子组测序发现的，外显子组变异服务器数据库或 700 个内部对照外显子组中不存在该突变。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，V404M 突变蛋白达到峰值的时间明显晚于野生型，并且由于钾通道的闭合状态失活受损，电流的衰减明显更慢且不太完全。当存在与 Kv4 亚基结合形成 A 型钾电流通道的辅助亚基时，突变对闭合状态失活的影响很明显。当与野生型蛋白共表达时，突变蛋白以显性失活方式发挥作用。外显子组测序还发现了两名患者其他基因的变异：SLC8A2（601901）和 GPR124（606823）基因中的复合杂合变异，以及 BICC1 基因（614295）中的从头杂合变异。患者在 2 个月大时出现癫痫发作，包括四肢短暂抽搐。在生命的最初十年中，癫痫发作不受控制，每天发生多达数百次。儿童时期癫痫发作的频率有所下降，并且凝视发作的频率高于全身性惊厥。 15岁时，两人都表现出了自闭症的特征，言语表达能力也很差。认知功能处于“非常低”的水平。范围。