胃肠道间质瘤；生殖细胞肿瘤；肥大细胞增生症；酪氨酸激酶受体KIT原癌基因

酪氨酸激酶受体KIT及其配体KITLG（184745）在造血，黑色素生成和配子生成中起作用（Rothschild等，2003）。

细胞遗传学位置：4q12
基因座标（GRCh38）：4：54,657,956-54,740,714

▼ 克隆和表达
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am松等（2008）指出，KIT被表达为具有细胞外结构域，跨膜区域和酪氨酸激酶结构域的145kD糖基化跨膜蛋白。细胞外结构域由5个Ig样结构域组成。刺激后，可溶形式的KIT（sKIT）从膜结合KIT（mKIT）中释放出来。sKIT是约100 kD的糖蛋白。

▼ 基因结构
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Vandenbark等（1992）证明KIT基因横跨70 kb DNA并且包括21个外显子。最长的转录本是5,230 bp，并且可以剪接。KIT的整体基因结构与CSF1R基因的结构非常相似。

▼ 测绘
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分子克隆了Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒的原病毒。显示与哺乳动物基因组DNA同源的前病毒中间部分称为v-Kit。Barker等人将其人类同源物分配给4号染色体（1985）使用人-小鼠体细胞杂种。通过原位杂交，Mattei等人（1987年）将KIT基因定位在4q11-q12染色体上，最大数量的谷粒位于q12波段。参见d'Auriol等（1988）。通过相同的方法，Yarden等（1987）将KIT基因分配给4cen-q21染色体。布兰南等（1991）在KIT基因中检测到HaeIII多态性与其他4q标记有关。使用脉冲场凝胶电泳，Vandenbark等（1992）证明KIT基因和PDGFRA基因（173490），对应到染色体4q12，驻留在相同的700 kb BssHI片段上。

Yarden等（1987）证明了Kit基因在小鼠的5号染色体上。

▼ 基因功能
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Packer等（1995年）发现，通过中和抗体清除小鼠睾丸中的Kit会导致分化A型精原细胞以及减数分裂分裂时期精子细胞的凋亡大大增加。

小鼠Kit配体（K1）的可变剪接产生2个变体，K11和K12，这两个变体均编码膜结合蛋白，该膜结合蛋白可以被加工以产生可溶性蛋白。使用Western印迹和免疫组化分析，Vincent等（1998）发现，当精细胞进入减数分裂时，膜结合的Kl2在小细胞的外围细胞至小管的腔室中表达于VII至VIII期的支持细胞上。试剂框在生殖细胞表面直至粗线期都表达。通过阻断抗体或用可溶性K1蛋白处理来阻断K12与试剂框的相互作用抑制了单倍体细胞的出现和减数分裂的完成。

使用敲门策略，基塞尔等（2000）在小鼠试剂框中突变了磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的p85亚基（PIK3R1；171833）的结合位点。Kit突变的纯合子tyr719至phe（Y719F）没有色素缺乏或稳态造血功能受损，但配子发生受到影响，组织肥大细胞数量也受到不同影响。由于在精子发生前减数分裂阶段受阻，纯合突变的雄性不育，成年雄性则出现了莱迪希氏细胞增生。在突变的雌性中，在立方形阶段卵泡发育受损，导致生育力降低。成年突变的雌性动物也发生了卵巢囊肿和卵巢小管增生。基塞尔等（2000年） 结论认为，KIT介导的PI3K信号在配子发生中至关重要。

来自KIT受体酪氨酸激酶的信号对于体内和体外原始生殖细胞的生长至关重要。在其他细胞类型中，已经确定了KIT信号传导途径的许多下游效应子，但是这些分子如何控制原始生殖细胞的存活和增殖尚不清楚。由于缺乏有效的方法来操纵这些细胞中的基因表达，阻碍了在原始生殖细胞中起作用的KIT效应物的确定。De Miguel等（2002年）通过测试逆转录病毒介导的基因转移对操纵哺乳动物生殖细胞中基因表达的功效，克服了这一问题。他们发现原始生殖细胞可以成功地被多种类型的逆转录病毒感染。他们使用这种方法来证明AKT1（164730）在调节原始生殖细胞生长中的重要作用。

Rothschild等（2003）发现小鼠Leydig细胞中的类固醇生成依赖于Kit1信号传导并涉及PI3K。对Kit Y719F突变纯合的小鼠的Leydig细胞不能有效地响应Kit1刺激。但是，突变动物的血清睾丸激素水平正常。这些发现提示了一种模型，其中突变的Leydig细胞最初产生较低水平的睾丸激素，从而降低了下丘脑-垂体轴上的睾丸激素负反馈，从而导致促黄体生成激素（LH;见152780）分泌增加并恢复了正常血清睾丸激素水平。Rothschild等（2003年）得出结论，KITL通过PI3K起作用，是Leydig细胞类固醇生成的旁分泌调节剂。

近藤等（2007）表明配体激活的野生型KIT和携带asp816-to-val（D816V; 164920.0009）的KIT都激活了应激相关的生存因子HSP32（HMOX1; 141250）。活化的KIT和具有D816V突变的KIT诱导HSP32启动子活性以及HSP32 mRNA和蛋白的表达。此外，HSP32的药物抑制剂可抑制赘生性肥大细胞的增殖并诱导其凋亡。近藤等（2007年）得出结论，HSP32支持赘生性肥大细胞存活。

am松等（2008）指出，mKIT的前3个Ig样结构域参与结合SCF（KITLG），而KIT的第4个Ig样结构域参与受体二聚化。KIT的结合和二聚化随后在酪氨酸残基处引起自磷酸化，随后激活下游信号级联。s松等（2008年）发现重组sKIT以剂量依赖的方式抑制了放射性标记的SCF与mKIT的结合，而sKIT抑制了SCF诱导的mKIT的磷酸化。TACE（ADAM17; 603639）和一些基质金属蛋白酶（请参阅MMP1; 120353）激活了人黑素细胞释放的sKIT，并抑制了SCF诱导的黑素生成。在人类黑素细胞暴露于紫外线B（UVB）辐射后，mKIT的表达略有增加，而sKIT的表达则降低，表明mKIT信号在UBV诱导的黑素生成过程中发挥了作用。am松等（2008年）得出结论，SCF / mKIT信号传导与人类皮肤色素沉着有关，并且该信号传导途径受sKIT调控。

除了在造血维持，生长和分化中的作用外，KIT还通过细胞骨架变化来调节细胞的形状，运动性和粘附性。Mani等（2009）发现Kit配体诱导的刺激导致Wasp（WASF1; 605035），Wip（WIPF1; 602357）和Arp2 / 3（ACTR2; 604221）的酪氨酸磷酸化）。试剂框配体诱导的丝状伪足的大小和数量显着减少，并且试剂框配体诱导的钙内流在Wasp-/-骨髓肥大细胞（BMMC）中受损。试剂框配体可从Wasp-/-，Wasp +/-和野生型细胞的混合物诱导Wasp阳性细胞的生长，提示表达Wasp的细胞具有选择优势。Wasp-/-和野生型BMMC的遗传特征比较显示，在对Kit刺激的响应中上调或下调的大约1,500个基因中，约有三分之一是Wasp依赖性的。Mani等（2009）得出结论，WASP是KIT介导的信号传导，细胞骨架变化和基因表达所必需的。

Chi等（2010）证明ETV1（600541）在致癌性KIT介导的转化敏感的Cajal间质细胞（ICC）的亚型中高表达，并且是其发展所必需的。另外，ETV1在胃肠道间质肿瘤（GISTs；见606764）中普遍表达，并且是伊马替尼敏感和耐药的GIST细胞系生长所必需的。转录组分析和ETV1结合位点的全局分析表明，ETV1主要是通过增强子结合来控制ICC-GIST特异性转录网络。ETV1转录程序受激活的KIT进一步调节，这可延长ETV1蛋白质的稳定性并与ETV1协同促进肿瘤发生。Chi等（2010年）提出GIST源自具有高水平内源ETV1表达的ICC，当与激活的KIT突变结合时，它会驱动致癌的ETS转录程序。该模型不同于其他依赖ETS的肿瘤，例如前列腺癌，黑色素瘤和尤因肉瘤，在后者中基因组易位或扩增会导致ETS异常表达。Chi等（2010年）还指出，这种GIST发病机理模型代表了致癌转录因子激活的新机制。

▼ 分子遗传学
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在人类中，KIT功能丧失突变会导致花斑病（172800），这是常染色体显性的色素沉着性疾病，特征是皮肤和头发呈白色斑块。相反，KIT功能获得性突变与胃肠道间质细胞肿瘤（GISTs; 606764）和其他癌症有关。此外，已经在大多数散发性肥大细胞增多症患者中发现了KIT基因的体细胞激活突变（154800），无论是儿童还是成人（Kambe等人，2010）。在皮肤肥大细胞增多症的罕见家庭中，已经报道了种系激活突变。

花斑

Giebel和Spritz（1991） 在一名患有典型常染色体显性遗传性花斑病的患者中（172800），发现KIT基因的错义突变为杂合性（G664R; 164920.0001）。

Fleischman等（1991年）分析了7例不相关的花斑病患者的KIT基因，并确定了1例患者的KIT杂合缺失（164920.0002）。

Spritz等人在来自3个无亲戚关系的花斑病的受感染个体中进行了研究（1992）确定了在KIT基因中的错义突变（F584L；164920.0003）和2个移码突变（164920.0004；164920.0005）的杂合性。

Fleischman（1992）在10个无亲戚关系的花斑病患者中，有1个在KIT基因中发现了一个错义突变（E583K; 164920.0006）。

Spritz等人在来自2个大家庭的患病个体中分离出常染色体显性花斑病（1992）确定了分别为移码突变（164920.0007）和剪接位点突变（164920.0008）的杂合性。

Spritz和Beighton（1998年）是南非Xhosa血统的女孩，患有严重的花斑病和严重的先天性感音神经性耳聋，他在KIT基因中发现了一个杂合的错义突变（R796G；164920.0016）。据报道，她的母亲和兄弟也受到类似的影响，但无法继续学习。

野村等人在一个有花斑的日本母亲和女儿中（1998）确定了KIT的错义突变的杂合性（T847P；164920.0019）。

Syrris等人在2个家庭的患病个体和零星的花斑病患者中进行了研究（2000）确定了KIT基因中的3个不同的杂合错义突变（参见，例如164920.0022）。

理查兹等人（Richards等人）在患有渐进性花粉病的母亲和女儿中，包括母亲的头发完全脱色（2001）确定了杂合子的KIT（V620A; 164920.0025）的missene突变。

胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤（GIST；606764）是人类消化道中最常见的间质肿瘤。广田等（1998）研究了在胃肠道壁发展的58个间充质肿瘤中KIT的突变状态（在食道中有4个，在胃中有36个，在小肠中有14个，在大肠中有4个）。通过免疫组织化学检查KIT表达。八个真实的神经胶质平滑肌瘤和真实的​​神经鞘瘤不表达KIT。其余49个间充质肿瘤被诊断为GIST，其中94％（49个中的46个）表达了KIT。检查这些肿瘤中CD34的表达（142230）（是GIST的可靠标记）显示KIT和CD34均为阳性，其中82％（49个中的40个）为CD34阳性，而78％（49个中的38个）均为阳性。5个KIT阴性的GIST中有3个也是CD34阴性的。广田等（1998年）比较了GISTs和Cajal间质细胞（ICCs）的免疫组织化学特征，后者调节了胃肠道的自主收缩。他们发现ICC对KIT和CD34呈双重阳性。在5间质瘤，他们发现突变跨膜和酪氨酸激酶结构域（之间的区域164920.0011 - 164920.0015）。在没有KIT配体，干细胞因子（SCF; 184745）的情况下，所有相应的突变KIT蛋白都被组成型激活）。突变KIT cDNA的稳定转染诱导了小鼠淋巴样细胞的恶性转化，这表明该突变有助于肿瘤的发展。广田等（1998）提出GISTs可能起源于Cajal间质细胞（ICCs），因为ICCs的发育取决于SCF-KIT相互作用，并且因为像GISTs一样，这些细胞同时表达KIT和CD34。值得注意的是，在GIST中鉴定出的5个突变位于550位密码子和559位密码子之间。

大多数GIST是单发的，Hirota等人发现了功能获得性突变（1998）是体细胞的。西田等（1998）描述了一个有多个GIST的家庭。受影响的成员都在跨膜和酪氨酸激酶结构域之间发生了种系KIT突变（164920.0017），这也是在单独的GIST中证实突变的区域。该家族中的KIT突变不仅在肿瘤中而且在白细胞中都被检测到，这表明GIST构成了家族性癌症综合征。GIST的良性和/或恶性影响了家庭4代5次同胞中的7个人。Nishida等报道了该家族的两名成员（1998） 据报道有会阴色素沉着过度。

Lasota等（1999年）发现，KIT外显子11中的突变优先发生在恶性和良性GIST中，而在平滑肌瘤或平滑肌肉瘤中则不发生。此外，在来自相同患者的连续病变中观察到的KIT突变模式的保守性表明，这些突变可能是监测复发或最小残留疾病的有用肿瘤标志物。

Isozaki等人在一个拥有多个GISTS的法国母亲和儿子中（2000）确定了KIT基因的错义突变的杂合性（K642E；164920.0024）。

Beghini等（2001年）研究了一个意大利家庭，该家庭的3个世代中有4个成员（包括父亲和儿子）在面部，躯干，四肢和粘膜的皮肤上有多个色素沉着的斑点。父亲在18岁时发展了多种GIST。先证者的14岁儿子接受了他的皮肤损害评估，组织学检查显示，在上，中真皮血管周围有成排紧密的卵圆形肥大细胞。他被诊断出患有荨麻疹。父亲和儿子都在KIT基因中携带种系错义突变（V559A; 164920.0023）。

KIT具有酪氨酸激酶活性。KIT中的突变会导致不依赖配体的酪氨酸激酶活性，KIT的自磷酸化，不受控制的细胞增殖以及对下游信号通路的刺激。Joensuu等（2001）证明STI571，BCR / ABL阳性白血病中酪氨酸激酶活性的抑制剂（见151410），可有效治疗GIST。STI571，被称为伊马替尼，商品名为格列卫，于2002年2月获得食品和药物管理局批准，用于治疗GIST（Savage和Antman，2002年）。

肥大细胞增多症，皮肤-种系突变

唐等人， 在一个家族的3世代中，有5个受影响的个体患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症（154800）（2004）确定了KIT基因的一个错义突变（A533D；164920.0026）的杂合性。在3个未受影响的家庭成员或56个对照中未发现该突变。从先证者及其患病父亲的颊洗中提取的DNA中存在A533D，证实了突变的种系性质。

Wasag等人在波兰父亲和两个孩子中表现出色素性荨麻疹是肥大细胞增多症的唯一表现（2011）确定了KIT基因的种系错义突变的杂合性（N822I; 164920.0027）。功能分析表明，N822I是一个活化突变，主要导致未成熟的KIT亚型，并且对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼具有抗性。

肥大细胞增多症，全身性和皮肤性-体细胞突变

Furitsu等人 在人类肥大细胞白血病（参见154800）HMC-1行中（1993）确定了KIT基因的一个错义突变（D816V; 164920.0009），他们确定该突变在HMC-1细胞中c-Kit产物的组成型激活中起主要作用。

Nagata等人在4名患有肥大细胞增多症并伴有主要为骨髓增生异常特征的血液病患者的外周血单核细胞（PBMC）中（见154800）（1995）确定了KIT基因的体细胞D816V突变。

Longley等人在患有侵袭性全身肥大细胞增多症且脾脏受累的患者的肥大细胞中（1996年）确定了KIT中D816V取代的杂合性。在颊粘膜的外胚层上皮细胞或非肥大细胞白细胞中未发现体细胞突变。

Pignon等人在一名44岁的患有肥大细胞侵袭性疾病的男子中没有携带D816V突变（1997）在KIT基因中鉴定了不同的体细胞突变（D820G；164920.0010）。

Worobec等人在65例系统性肥大细胞增多症患者中的16例（25％）的PBMC中（1998）确定了D816V KIT突变。携带D816V的患者表现出更严重的疾病模式，通常有骨硬化性骨受累以及免疫球蛋白失调和外周血异常。对3个科的家谱分析提供了该突变是体细胞的证据。

Longley等（1999年）在22例散发性肥大细胞增多症患者和3例家族性肥大细胞增多症患者的皮肤病变中检测了KIT cDNA。所有成人散发性肥大细胞增多症患者的816号密码子都有体细胞KIT突变，导致缬氨酸被天冬氨酸替代，并自发激活肥大细胞生长因子受体。在4例具有临床异常疾病的儿童期发病病例中，有一部分还具有816个密码子激活突变，用缬氨酸，酪氨酸或苯丙氨酸代替了天冬氨酸。然而，典型的儿科患者缺乏816号密码子突变，但有限的测序表明6个中的3个在839位具有一个新的显性失活突变，用赖氨酸代替谷氨酸，该位潜在的盐桥位点在受体酪氨酸激酶中高度保守。在3例家族性肥大细胞增多症患者的整个编码区均未发现KIT突变。从而，Longley等（1999年）得出结论，在KIT的816位取代KIT的缬氨酸的KIT体细胞突变是偶发性成人肥大细胞增多症的特征，可能导致这种疾病。在儿童中发现类似的引起肥大细胞生长因子受体激活的突变显然具有患广泛或持续疾病的风险。相反，典型的小儿肥大细胞增多症患者缺乏这些突变，并且可能表达失活的KIT突变。然而，家族性肥大细胞增多症可能在没有KIT编码突变的情况下发生。

Fritsche-Polanz等（2001）在28例骨髓增生异常综合征和12例全身性肥大细胞增多症患者的骨髓单个核细胞中筛选了KIT cDNA。系统性顽固性肥大细胞增多症的所有11位患者的KIT 2468A-T突变（D816V;参见164920.0009）均为阳性。相反，在1例侵袭性肥大细胞增多症中未发现突变。在患有骨髓增生异常综合症的患者中，没有患者显示出KIT的体细胞突变。

Tefferi等人在12例系统性肥大细胞增多症患者中，有6例的TET2基因突变（612839）（2009年）还检测到KIT中的D816V突变。作者得出结论，TET2突变在系统性肥大细胞增多症中很常见，并与KIT中的D816V突变分开。

Bodemer等（2010年）分析了50例肥大细胞增多症患儿的皮肤活检的整个c-KIT序列，并确定了43例（86％）的体细胞激活突变的杂合性。在21名儿童中（42％），该突变涉及密码子816，包括18个D816V密码子，2个D816Y密码子和1个D816I密码子。出乎意料的是，一半的突变位于KIT胞外域的第五个Ig环中，由外显子8和9编码，包括涉及密码子419的9个变化（2010年）没有观察到明确的基因型/表型相关性，而且短的（GNNK）或长的（GNNK +）KIT亚型的相对表达也没有显着变化（Caruana等，1999）。）通过不同的途径发出信号，并具有独特的转化活动。Bodemer等（2010年）得出结论，大多数儿童期肥大细胞增多症是自然克隆的，并且与c-KIT的激活突变有关。他们还指出，如果它是一种克隆性疾病，如何自发解决小儿形式的问题尚待解决。

急性髓性白血病

Beghini 等在以M2亚型的急性髓细胞性白血病（见601626）为特征的患者中，其特征是骨髓中肥大细胞大量存在且疾病进展迅速（1998）确定了KIT基因的体细胞错义突变（D816Y；164920.0018）。

生殖细胞肿瘤

在2种不同的生殖细胞肿瘤（GCT；参见273300）中，有一个精原细胞瘤和一个混合型卵巢功能异常 /卵黄囊肿瘤，Tian等（1999）确定了KIT基因的体细胞错义突变（D816H；164920.0021）。混合卵巢GCT在每个肿瘤成分中都有突变。

▼ 细胞遗传学
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Spritz等（1992）发现在花斑病，智力低下和与46，XY，del（4）（q12q21.1）核型相关的多个先天性异常的患者中，KIT基因和PDGFRA基因均缺失。该患者对这2个缺失的基因是半合子的。

▼ 动物模型
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小鼠W基因座处的突变产生的变化包括白大衣的颜色，不育性和贫血，这归因于干细胞群体在发育过程中无法有效迁移和/或增殖。试剂框原癌基因编码一个假定的跨膜酪氨酸激酶受体，位于与W基因座相同的区域。盖斯勒等（1988）显示老鼠Kit基因在2个自发突变的W等位基因中被破坏了。KIT与CSF1受体（164770）和血小板源性生长因子受体（173490）的结构同源性很强。）提出了KIT基因产物在分化过程中的作用模型。W突变体的表型表明，其中KIT功能至关重要的3个细胞群是多能造血干细胞，早期胚胎发育过程中迁移的黑素母细胞和同一发育时期的原始生殖细胞。识别KIT的配体将有助于理解其功能。可以通过对小鼠的S1（“钢”）基因座进行表征，找到有关其性质的遗传线索。该位点的突变体表型与W位点的突变体非常相似。但是，与W不同，S1的缺陷并不是受影响组织的祖干细胞所固有的，而在于黑素母细胞，生殖细胞，Chabot等（1988）也将Kit与小鼠的W突变相关。这些发现将促使人们寻找诸如Fanconi贫血（227650）之类疾病的类似变化。在小鼠中占优势的W（42）表型中，Tan等人（1990）证明了在KIT蛋白产品中从asp790到天冬酰胺的突变。Asp790是所有蛋白激酶中的保守残基。Nocka等（1990）确定了W位点其他等位基因的突变：W（37），E-K在582位；W（v），在位置660处相对于M；和W（41），在位置831上从V到M。W突变是一个78个氨基酸的缺失的结果，其中包括KIT蛋白的跨膜。Nocka等（1990）在纯合的W / W肥大细胞中检测到125 kD KIT蛋白，该蛋白缺乏激酶活性，并且在细胞表面不表达KIT。因此，在小鼠中，c-Kit受体酪氨酸激酶是W基因座的基因产物，而S1编码该生长因子受体的配体。小鼠的小眼症（mi / mi）也显示黑素细胞和肥大细胞缺乏。另外，尽管W和S1突变体可以贫血和不育，但“ mi”小鼠由于单核细胞/巨噬细胞缺陷而骨质疏松。Dubreuil等（1991）发现fms基因（164770）补充了突变W小鼠肥大细胞的有丝分裂缺陷，而mi / mi小鼠没有。

正常的造血，黑色素生成和配子生成需要干细胞因子（SCFR）的KIT编码跨膜酪氨酸激酶受体。完全未知完整的动物中单个KIT / SCFR诱导的信号通路在控制发育过程中的作用。为了检查SCF诱导的磷脂酰肌醇（PI）3-prime激酶在体内激活的功能，Blume-Jensen等人（2000年）采用Cre-loxP系统通过同源重组将Kit / Scfr中的PI 3-prime激酶结合位点tyr719密码子突变为phe。纯合（Y719F / Y719F）突变小鼠是可行的。该突变完全破坏了PI 3-激酶与Kit / Scfr的结合，并降低了Scf诱导的Akt的PI 3 -prime激酶依赖性活化（164730）的90％。该突变引起性别和组织特异性缺陷。尽管在纯合突变小鼠中没有造血或色素缺陷，但由于精子发生受阻，雄性是不育的，最初在精原干细胞水平上增殖减少，随后发生广泛的凋亡。相反，雌性纯合子是完全可育的。据说这是完整动物中Kit / Scfr下游单个信号通路作用的首次证明。

哺乳动物肠道中的起搏器活动负责产生肛门遗传的阶段性收缩。尽管尚不清楚这种内在活动的细胞基础，但已提议刺激与外部肌肉层密切相关的外部肌肉层的平滑肌细胞和Cajal间质细胞的神经支配细胞网络（ICC）起搏器活动。Cajal的间质细胞在19世纪被发现，但是直到Huizinga等人的研究，它们的发育起源和功能仍不清楚（1995）。向新生小鼠注射针对Kit胞外域的抗体会导致小肠的体外收缩模式发生变化，而在肌间神经丛区域则缺少Kit mRNA。Huizinga等（1995）发现在Kit位点具有W突变的小鼠在肌间神经丛区域缺乏ICC网络。他们使用针对Kit受体酪氨酸激酶胞内结构域的多克隆抗体，证明野生型和杂合小鼠在Auerbach丛的水平和纵向和环状肌肉层之间显示出高水平的Kit表达。相反，在纯合W / W小鼠的肌肉层之中或之间没有发现Kit免疫反应性。Huizinga等（1995）提示在花斑病患者中观察到的功能性肠道异常和巨结肠（Bolognia和Pawelek，1988年）反映了KIT信号通路在人类Cajal间质细胞发育中的功能相同；有关与花斑性状相关的大冒号的讨论，请参见172800。RET（164761）突变是在神经c衍生的神经节细胞中表达的受体酪氨酸激酶家族的另一个成员，也与巨结肠相关。

如前所述，嵌在胃肠道肌肉中的Cajal间质细胞网络与胃肠运动的电起搏器活动有关。这种起搏器活动表现为膜电位的节律性慢波，并控制肠收缩活动的频率和遗传特性。缺乏功能性Kit受体的小鼠无法发育Cajal的间质细胞网络。Thomsen等（1998年）提供的直接证据表明，单个Cajal细胞会产生自发性收缩和对L型钙通道阻滞剂不敏感的节律性内向电流。

比较的作图数据表明，猪的“显白”皮毛颜色可能是由于KIT突变所致。Johansson Moller等（1996）报道称，优势白猪的皮肤中缺乏黑素细胞，这可预期会发生KIT突变。他们还发现，在代表6个不同品种的无关猪样本中，显性白色突变与KIT基因的重复或部分重复之间存在完全关联。通过SSCP分析和随后的序列分析发现重复，表明白猪遗传了2个非等位基因KIT序列。通过定量Southern印迹，定量PCR和荧​​光原位杂交（FISH）分析确认了白猪中基因重复的存在。FISH分析表明，KIT和编码血小板源性生长因子受体的紧密相关基因位于猪8p12上。Johansson Moller等的结果（1996）由于紧密连接的（0.5 cM）血清白蛋白（103600）基因座先前已通过FISH定位到8q12 ，因此显示该染色体着丝粒区域的重组率极低。作者指出，猪的第8号染色体与人的第4号染色体具有广泛的保守性同调，但基因顺序已重新排列。

Marklund等（1998年）报道家猪的白色显性表型是由KIT基因的2个突变，与部分显性表型有关的1个基因重复和1个拷贝中的剪接突变导致了完全显性的等位基因引起的。剪接突变是内含子17的第一个核苷酸中的G-to-A取代，导致外显子17的跳过。重复很可能是影响KIT表达的调节性突变，而剪接突变预计会导致受体突变。酪氨酸激酶活性受损或缺失。免疫细胞化学表明，这种变异形式在17至19天大的猪胚胎中表达。假定全世界2亿白猪对于这2个突变都是杂合的或纯合的。

Giuffra等（2002年）研究了显性白色基因座（I / KIT）的基础，显性白色基因座是猪的主要毛色基因座之一。先前的研究表明，“优势白”和“斑”等位基因都与包括整个KIT编码序列的重复相关。Giuffra等（2002年）构建了一个BAC重叠群，跨越3个紧密连接的酪氨酸激酶受体基因PDGFRA，KIT和KDR（191306）位于4q12号染色体上。重复的大小估计为450 kb，其中包括KIT，但不包括PDGFRA或KDR。序列分析表明，重复是由位于KIT两侧的2个LINE元件之间的同源重组不同引起的。比较序列分析表明，发生重复的独特表型效应是因为重复的拷贝（由不同品种的多个等位基因共享，这意味着它们是单个重复事件的后代）缺少位于KIT上游150 kb以上的某些调控元件。外显子1是正常KIT表达所必需的。

Reinsch等（1999年）提出的证据表明，KIT是牛点斑程度的候选基因。他们对665个德国西门塔尔牛和荷斯坦牛家族的动物的229个微卫星标记位点覆盖的所有染色体进行了定量特征位点（QTL）扫描。在牛染色体6上，发现了一个对白大衣比例有较大影响的QTL，并且在牛染色体3上也发现了一个不太重要的QTL。已知牛的6号染色体具有KIT基因座。几个研究小组已经将用于牛奶生产的QTL定位到荷斯坦和其他品种的6号染色体上。一些人将白色百分比较高的奶牛确定为更好的生产者。Reinsch等（1999年） 提出这种结果可能是由于白色百分比QTL和牛奶生产QTL之间的连锁不平衡引起的。

Ingram等人通过产生在W位点和Nf1基因上都具有突变的小鼠（613113）（2000年）发现W41纯合子和Nf1纯合子小鼠的皮毛颜色恢复率为60％至70％。然而，NF1单倍剂量不足增加在野生型和W41小鼠腹腔和皮肤肥大细胞数，并增加了它的野生型和W41 / W41的骨髓肥大细胞在含钢因子体外培养物中，肥大细胞有丝分裂原（184745）。

为了创建一个用于研究Kit在肿瘤发生中的组成型激活的小鼠模型，Sommer等人（2003年）使用敲入策略将Kit外显子11激活突变val558del引入小鼠基因组，该突变对应于在人类家族性GIST中发现的val559del突变（164920.0017）。杂合子的雄性和雌性小鼠可育，但随着年龄的增长其生育能力受到损害。杂合子小鼠出现疾病症状，最终死于胃肠道病理。Kit阳性细胞的斑状增生在整个胃肠道的肌间神经丛内明显可见。在具有高渗透性的突变小鼠的盲肠中观察到与人GIST没有区别的肿瘤性病变。此外，背部皮肤的肥大细胞数量增加。Sommer等（2003）得出结论，Kit基因中val558缺失的杂合子小鼠可重现人家族性GIST，可作为研究Kit在赘生物中的作用和机制的模型。重要的是，这些结果表明，组成性Kit信号传导对于诱导GIST和Cajal间质细胞增生至关重要，并且足够。

鲁宾等（2005）使用与人类家族性GIST（K642E（164920.0024）相关的激活试剂框突变（K641E ）生成了GIST的小鼠模型；请参见Isozaki等，2000）。纯合子和杂合子试剂框K641E小鼠的胃肠道病理表现完全外显，所有纯合子均在30周龄时死于Cajal（ICC）或GIST增生性间质细胞对胃肠道的阻塞。杂合子小鼠的ICC增生程度较小，GIST较小，表明致癌激活的Kit与ICC增殖之间存在剂量反应关系。纯合试剂框K641E小鼠还表现出功能丧失的试剂框表型，包括白大衣色，真皮肥大细胞数量减少和不育，这表明尽管具有致癌活性，但突变形式仍不能完成野生型基因的许多活性。

突变是通过等位基因座之间的串扰在植物中诱导的可遗传的表观遗传修饰。Rassoulzadegan等（2006年）报道了用无效突变体Kit（tm1Alf）（lacZ插入）在杂合子的后代中对小鼠Kit基因的类似修饰。尽管具有纯合子野生型基因型，但它们的后代在一定程度上保持了Kit突变动物特有的白点。有效地继承自男性或女性父母，修饰的表型是由于Kit mRNA水平的下降以及异常大小的非聚腺苷酸化RNA分子的积累而导致的。在减数分裂后阶段持续的转录活性，此时该基因通常是沉默的，导致精子中RNA的积累。将Kit（tm1Alf / +）杂合子的总RNA或Kit特异的microRNA显微注射到受精卵中可诱导可遗传的白尾表型。Rassoulzadegan等（2006年） 得出的结论是，他们的结果确定了与RNA分子的合子转移相关的表观遗传遗传的意外模式。

▼ 等位基因变异体（27个示例）：
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.0001大众主义
套件GLY664ARG
Spritz和Giebel（1991）以及Giebel和Spritz（1991）认为人类花斑病（172800）像老鼠占优势的白斑（W）一样可能是KIT基因突变的结果。设计用于21个编码外显子的PCR扩增的引物。对患有典型常染色体显性遗传性花斑病的患者进行的DNA研究表明，他在单个碱基变化中是杂合的，导致酪氨酸激酶域的ATP结合位点内第664位密码子被甘氨酸取代为精氨酸。在40名正常个体中未发现这种替代。对先证者家族中的突变进行遗传连锁分析，可以追踪其遗传15代，在theta = 0.0时，lod得分为6.02。在其他3个无关的先证者中未观察到这种替代。

.0002大众主义
套装，DEL
Fleischman等（1991）通过Southern blot分析在7个无亲缘关系的个体中检查了KIT基因（172800）。尽管在细胞遗传学上是正常的，但一个受试者具有KIT的杂合缺失，其也涉及紧密连接的PDGFRA基因。荧光原位杂交孤立地证实了缺失。

.0003圣经主义
套件PHE584LEU
Spritz等人在来自四代家庭的女性先证者中有严重的花斑病（172800），包括白色前额和胸部，手臂和腿上的大量无色素斑块（1992）证明了在KIT基因的酪氨酸激酶结构域内第584位密码子（F584L）处亮氨酸被苯丙氨酸取代。他们认为，这种突变与错义的KIT多肽对二聚体受体功能的“显性-负性”作用是一致的。

.0004圣经主义
套件，2-BP DEL，FS647TER
在4个受影响的个体在3代一个白人家庭与斑驳病（154800），的Spritz等（1992）确定了酪氨酸激酶域外显子13中密码子642的AAA三联体的2个碱基的缺失。这导致在密码子641远端的移码，仅终止了一个新颖的框内TAA下游的6个残基。先证者和其他家庭成员没有畸形或虹膜异色症，听力正常。然而，先证者报告了慢性严重便秘。

.0005伊斯兰教
套件，1-BP DUP，FS578TER
在Selmanowitz等人以前的报道中，来自一个有花斑病的大型4代家庭的男性先证者（154800）（1977），Spritz等（1992）证明了在酪氨酸激酶结构域的第11外显子中第561位密码子（GAG到GGAG）中1-bp重复的杂合性。这导致了密码子560远端的移码，在新颖的读框内TGA终止了下游的18个残基。先证者是一名白种人男性，伴有轻度的花斑病，双腿仅显示无色素斑块。Spritz等（1992）评论说，在这种功能丧失的突变中，该表型似乎比在显性负突变（如164920.0003所代表的突变）中的表型温和。

.0006伊斯兰教
套件，GLU583LYS
在以前由Fleischman等人研究过的花斑病患者（172800）中（1991），Fleischman（1992）发现了编码KIT激酶结构域的第一个外显子的变体单链构象多态性模式。DNA测序表明杂合1747G-A过渡导致在ATP结合袋附近的保守残基处发生了glu583-lys（E583K）取代。该突变与小鼠W37突变相同，后者消除了蛋白质产物的自磷酸化作用，与无效突变相比，引起了更广泛的脱色。这被解释为“显性负性”效应，实际上，人类亲缘族的突变与异常广泛的色素沉着有关。弗莱希曼（1992） 观察到，与人类亲缘的中背部几乎完全保留相比，小鼠突变与背色素沉着的扩散和明显随机的模式有关，而人类花斑性状几乎不变。

.0007圣经主义
套件，1-BP DEL，FS104TER
Spritz等人在一个带有花斑病的大型4代家庭的受影响成员中（172800）（1992）使用结合的SSCP /异源双链分析对21个KIT外显子进行了分析，证明了外显子2的异常模式。随后的研究表明，在胞外配体开始附近，第85位密码子（从GAA到AA）的1 bp缺失是杂合的。结合域。这导致在密码子85远端的移码，其中18个氨基酸的无义肽终止于新的读码器内TAA的密码子103-104。

.0008圣经主义
套件，IVS12DS，GA，+ 1
Spritz等人在一个带有花斑病的大型4代家庭中（172800）（1992）证明了外显子12和18的异常SSCP /异源双链带模式。进一步的研究表明，非典型外显子18模式是由沉默的DNA序列多态性引起的。病理性KIT突变是在IVS12的第一个碱基处发生了由G到A的转变，从而消除了IVS12的5个主要剪接位点。Spritz等（1992）证明IVS12突变与家庭的花斑表型共分离，而外显子18多态性没有。

.0009肥大细胞白血病，躯体
肥大细胞增多症相关联的血液病，体细胞，包括
肥大细胞增多症，全身，体，收录
肥大细胞增多症，皮肤，收录
套件，ASP816VAL
在人类肥大细胞白血病（参见154800）细胞系（HMC-1）中，Furitsu等人（1993）在KIT中发现2个点突变，导致细胞质结构域中的val560到gly和asp816到val（D816V）取代。在所有小鼠，大鼠和人KIT中，这2个突变区域中的氨基酸序列都完全保守。为了确定这些突变在组成性激活中的因果作用，通过定点诱变构建了编码对应于人gly560和/或val816的gly559和/或val814的鼠药突变体，并在人胚胎肾细胞系中表达。在转染的细胞中，在没有SCF的情况下，KitR（gly559，val814）和KitR（val814）都在酪氨酸上充分磷酸化并在免疫复合激酶反应中被激活，而KitR（gly559）或野生型KitR的酪氨酸磷酸化和激活是中等的或很少。Furitsu等（1993）提出D816V突变在HMC-1细胞中c-Kit产物的组成型激活中起主要作用，而V560G突变起次要作用。

Nagata等在4名患有血液病的肥大细胞增多症患者中（见154800），主要表现为骨髓增生异常（1995）在KIT mRNA鉴定了2468A-T颠倒，导致D816V替换。在研究的1名患者中确定了PBMC基因组DNA中存在突变。肥大细胞系中相同或相似的氨基酸取代会导致配体非依赖性的KIT（肥大/干细胞生长因子受体）自身磷酸化。在5例患有其他形式的肥大细胞增多症的患者中未发现突变，其中3例患有惰性的肥大细胞增多症，1例患有侵袭性肥大细胞增多症，1例患有孤立性肥大细胞瘤，或1例患有慢性粒细胞性白血病（CMML；请参阅607785））或67个控件中。

Longley等（1996）发现杂色性为D816V取代在肥大患者尿毒症患者的侵袭性系统性肥大细胞增多，脾脏受累。他们能够证明KIT在皮肤和脾肥大细胞中的表达。据说这是肿瘤细胞中活化KIT突变的第一个原位证明。口腔粘膜的外胚层来源的上皮细胞和非肥大细胞的白细胞均未显示该突变，表明存在体细胞突变。

为了确定D816V突变是否与可识别的临床模式和肥大细胞增多症的预后相关，Worobec等人（1998年）筛选了65例系统性肥大细胞增多症患者外周血单核细胞中是否存在突变。他们在16例病例（25％）中发现了这种突变：15名成人和1名婴儿，但未见任何患有肥大细胞增多症的儿童。具有突变的患者表现出更严重的疾病模式，通常患有骨硬化性骨受累以及免疫球蛋白失调和外周血异常。对3个科的家谱分析提供了该突变是体细胞的证据。

Longley等（1999）发现11例成人散发性肥大细胞增多症中的D816V突变。在3名患者中，该疾病在成年期出现全身性累进性进行性荨麻疹。其他8例表现为散发性，缓慢进行性或持续性成人色素性荨麻疹，无全身性感染。因此，所有成人偶发性肥大细胞增多症患者的816位密码子都有体细胞KIT突变，导致肥大细胞生长因子受体的自发激活。在1名没有全身性疾病的进展性皮肤病患者中也检测到D816V替代。

Fritsche-Polanz等（2001年）研究了12例系统性肥大细胞增多症患者。系统性顽固性肥大细胞增多症的所有11位患者的KIT中2468A-T核苷酸取代均为阳性，导致D816V取代。相反，在1例侵袭性肥大细胞增多症中未发现突变。

泰勒等（2001）证明D816V突变增强了CD117（+）细胞的趋化性，为肥大细胞增多症患者组织中观察到的源自CD34（+）CD117（+）肥大细胞前体的肥大细胞增加提供了一种解释。

在TET2基因突变的12例系统性肥大细胞增多症患者中，有6例（612830），Tefferi等人（2009年）还检测到KIT中的D816V突变。作者得出结论，TET2突变在系统性肥大细胞增多症中很常见，并与KIT中的D816V突变分开。

Bodemer等人在50名患有肥大细胞增多症的儿童中，有18名（36％）进行了皮肤活检（2010年）确定了KIT中D816V突变的杂合性。其中两名患者代表家族病例。

.0010胃泌素系统性，躯体性，躯体性
套件ASP820GLY
Pignon等在一个患有肥大性肥大细胞疾病（MASTCYS；154800）的44岁男子中，该人的D816V突变为阴性（164920.0009）（1997）确定了在KIT基因的体细胞asp820对gly（D820G）替换。该患者骨髓抽吸物中肥大细胞有40％异常，死于肥大细胞增多症的多脏器累及。

.0011胃肠道间质瘤，躯体
套件，6-BP DEL
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota等人（1998）发现在KIT基因的一个框架内删除6个bp，从蛋白质去除559和560密码子（val-val）。

.0012胃肠道间质瘤，躯体
套件，15-BP DEL
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota等人（1998）证明了在KIT基因的框架内删除15 bp，从蛋白质去除氨基酸残基551到555。

.0013胃肠道间质瘤，躯体
套件，15 BP DEL和LYS550ILE
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota等人（1998）发现在KIT基因164920.0012的框架内删除15个bp 和在密码子550的点突变（AAA到ATA），导致lys550到ile（K550I）替换。

.0014胃肠道间质瘤，躯体
套件VAL559ASP
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota等人（1998年）发现在KIT基因中发生了TA转化，导致val559-asp（V599D）取代。

.0015胃肠道间质瘤，躯体
套件，27-BP DEL
在体细胞胃肠道间质瘤中（606764），Hirota等人（1998）确定了从KIT基因的框架内删除27 bp，导致从KIT蛋白删除9个氨基酸，从550到558。

Chen等人在2个具有550del27突变的GIST中，其涵盖了内含子10的非编码区和KIT基因外显子11的编码区（2005）阐明了异常的pre-mRNA剪接机制导致癌蛋白的组成性激活。删除包含3个引物真实剪接位点的非编码区和编码区，将创建一个新的外显子前mRNA 3个引物剪接受体位点，导致框内丢失27个核苷酸。三维结构分析表明，该关键位置9个氨基酸的丢失使蛋白质不受自身抑制作用，导致KIT被组成型激活并产生GIST表型。

.0016上腹部神经性聋
套件，ARG796GLY
Spritz和Beighton（1998）在一名南非科萨族女孩的严重花斑病和严重的先天性感音神经性耳聋（见172800）中发现，KIT基因发生了杂合的A到G过渡，导致arg796变成了gly（ R796G）在细胞内激酶结构域中高度保守的残基处进行取代。尽管由于KIT突变而在具有显性白斑（W）的小鼠中发现了听觉异常，但耳聋在人类花斑病中并不常见。有迹象表明，该患者的母亲和兄弟可能也受到了类似的影响，但由于后勤原因，Spritz和Beighton（1998）无法确认该报告。

.0017胃肠道间质瘤，家族
套件，VAL559DEL
Nishida等人在患有多发性胃肠道间质瘤的4代家族的受影响成员中（GIST; 606764）（1998年）确定了由于KIT基因中的3 bp缺失GTT而导致的2个连续缬氨酸残基中的1个（在559和560位密码子处）的种系缺失。

在小鼠中，Sommer等人（2003年）使用了Kit基因val558中可比氨基酸的缺失来证明GIST的发展。

.0018白血病，急性髓样，躯体
包括乳腺上皮性，皮肤和全身性，躯体性
工具包，ASP816TYR
Beghini等在以M2亚型的急性髓细胞性白血病（见601626）为特征的患者中，其特征是骨髓中肥大细胞大量存在且疾病进展迅速（1998）确定了在KIT基因的核苷酸2467的G到T转换，导致asp816到tyr（D816Y）氨基酸替换。该突变对应于Tsujimura等人在鼠P815肥大细胞瘤细胞系中鉴定和表征的D816Y突变（1994）。

Longley等在2名临床异常的儿童期肥大细胞增多症（MASTSYS; 154800）患者的病变中表现出广泛的皮肤疾病以及骨髓，肝脏和脾脏的全身性受累（1999）确定了体D816Y突变的杂合性。

Bodemer等人在2名患有肥大细胞增多症的儿童的皮肤活检中（2010年）确定了KIT中D816Y突变的杂合性。一名患者是一个16岁男孩，自出生以来就患有皮肤扩散，他具有严重的全身表现，包括肝肿大，脾肿大和腺病。骨髓活检的组织学分析显示病理性肥大细胞浸润（大于10％）。

.0019大众主义
套件，THR847PRO
在一个有母女关系的日本家庭（172800年）中，野村等人（1998）发现受影响的个体在KIT基因中有8447A-C过渡，导致苏氨酸在847位密码子（T847P）处被脯氨酸取代。患者对于突变是杂合的。先证者是一个5岁的女孩，她在出生后1周就在额头上患了白斑病。5岁时的检查显示前额中部有斑点斑点，双侧腹部和前腿上有各种大小的斑点。先证者的30岁母亲表现出相似但不太明显的变化，这种变化在出生后几周就变得明显。先证者的外祖父也受到了影响。

.0020乳腺上皮性，瞬时性，躯体性
套件，GLU839LYS
Longley等在3名与儿童期典型的皮肤性肥大细胞增多症无关的儿童中（MASTC; 154800）（1999）确定了KIT基因的体细胞显性失活突变的杂合性，这是在潜在的盐桥位点上的glu839-to-lys（E839K）取代，在受体酪氨酸激酶中高度保守。

.0021 GERM细胞瘤，体细胞
工具包，ASP816HIS
KIT基因是正常精子发生所必需的，并在精原细胞瘤和营养不良中表达，这是生殖细胞肿瘤的一个子集（GCT；请参阅273300）。田等（1999年）研究人员通过PCR扩增和DNA测序研究了33种睾丸和卵巢肿瘤的主要组织样本中KIT的近膜和磷酸转移酶结构域的突变。在所研究的17个精原细胞瘤/异常营养不良中，有2个GCT，一个精原细胞瘤和一个混合的卵巢功能异常/卵黄囊肿瘤在第17外显子的2467位核苷酸处发生了由G到C的转化，导致天冬氨酸变为组氨酸的第816位氨基酸混合卵巢GCT在每个肿瘤成分中都有突变。这些患者的非肿瘤组织中的KIT等位基因是野生型，表明在恶性转化期间已获得并选择了突变等位基因。在细胞转染实验中，D816H突变蛋白是一个组成性激活的激酶，在酪氨酸残基上组成性磷酸化。

.0022伊斯兰教
PHE584CYS套件
Syrris等人描述的3种新突变之一（2000）作为花斑病的起因（172800）是外显子11中的T-G转换（TTT到TGT），导致phe584-cys突变。phe-to-leu突变先前已在同一密码子中描述；参见164920.0003。

.0023胃肠道间质瘤，家族
包括乳腺上皮增生
套件，VAL559ALA
Beghini等人在一名患有多个胃肠道间质瘤（GIST；606764）和色素沉着过度的意大利男子中（2001年）确定了KIT基因中的种系1697T-C过渡，导致近膜结构域中的val559-to-ala（V559A）取代。他的14岁儿子（其中色素沉着过度的病变已显示出皮肤肥大细胞增多症（MASTC; 154800））也带有V559A突变。

.0024胃肠道间质瘤，家族
套件LYS642GLU
Isozaki等人在法国母亲和儿子患有多发性胃肠道间质瘤（GIST；606764）（2000）确定了在KIT基因的一个杂合的A到G过渡，导致在激酶I结构域的lys642到glu（K642E）替换。体外功能表达研究表明突变蛋白的组成性激活。

.0025伊斯兰主义，不断进步
套件VAL620ALA
Richards等人在一个母亲和她的8岁女儿中，都表现出典型的花斑病表型（172800），但具有进行性色素沉着，包括母亲的全部色素沉着（2001）确定了在KIT基因的1859T-C转换的杂合性，导致在细胞内酪氨酸激酶结构域的val620-to-ala（V620A）替换。在具有局部白发但没有脱色的家庭成员中或在52个对照个体中未发现该突变。理查兹等（2001）推测，此突变可能导致黑素细胞不稳定，导致色素沉着的进行性丧失以及色素沉着的黄斑的逐步出现。

.0026乳腺脂肪变性
套件，ALA533ASP
在唐氏等人的 5个受影响的个体中，该家族的3代具有弥漫性皮肤肥大细胞增多症（MASTC；154800）（2004年）确定了杂种优势的KIT基因外显子10的种系c.1619C-A转化，导致跨膜结构域中高度保守的残基上ala533-asp（A533D）取代。在3个未受影响的家庭成员或56个对照中未发现该突变。从先证者及其患病父亲的颊洗中提取的DNA中存在A533D，证实了突变的种系性质。

.0027乳腺上皮
套件，ASN822ILE
Wasag等人在一个波兰父亲和2个患色素性荨麻疹的孩子中（MASTC; 154800）（2011年）确定了KIT基因中种系从asn822到ile（N822I）的杂合性。在转染的HEK293T和Ba / F3细胞中的功能分析表明，N822I组成性激活KIT酪氨酸磷酸化，导致KIT亚型主要未成熟，并且对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼具有抗性。