PEHO 综合征; PEHO

伴有水肿、心律失常和视神经萎缩的进行性脑病
婴儿小脑视神经萎缩

有证据表明伴有水肿、高度节律失常和视神经萎缩（PEHO） 的进行性脑病是由染色体 17q12 上的 ZNHIT3 基因（604500） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

PEHO 是一种严重的常染色体隐性神经发育障碍，其特征是由于颗粒神经元几乎完全丧失而导致小脑极度萎缩。受影响的个体在婴儿早期出现肌张力低下、精神运动发育严重延迟、视神经萎缩、小脑和脑干进行性萎缩以及髓鞘形成障碍。大多数患者还出现婴儿癫痫发作，通常与脑电图高度节律失常相关，并且许多患者有外周水肿（Anttonen 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

萨洛宁等人（1991） 在来自 11 个家庭的 14 名患者中发现了一种新形式的婴儿进行性脑病，其中 8 名是女性。临床症状包括严重肌张力减退、抽搐伴心律失常、严重智力低下、反射亢进、短暂或持续性水肿以及视神经萎缩。其他特征包括小头畸形和大脑萎缩，特别是在小脑和脑干区域。萨洛宁等人（1991） 描绘了手部水肿和手指变细，有点类似于 Coffin-Lowry 综合征（303600） 中的手。面部异常包括“梨形”脸型。脸部，耳垂下部突出，鼻子短，嘴巴张开，上唇弯曲。未发现代谢异常。

Haltia 和 Somer（1993） 报告了 8 例患者的神经病理学结果：其中 3 例患者属于 Salonen 等人描述的原始组（1991） 和其他 5 人从医疗记录中收集。 8 名患者中有 2 人是同胞。此外，1 名患者有 1 名同胞，另一名患者有 2 名类似患病的同胞。肉眼可见大脑和明显的小脑萎缩，主要的组织病理学病变仅限于小脑皮质和视神经。小脑内颗粒层神经元严重缺失。浦肯野细胞数量相对保留，但体积小、变形且排列稍有错位。 Haltia 和 Somer（1993） 发现了与先天性小脑颗粒细胞发育不全和智力低下（213200） 的一些相似之处；然而，智力低下较轻，并且没有癫痫或视神经萎缩的报道。

在一项神经放射学和眼科联合研究中，Somer（1993） 发现，根据作者提出的临床标准，21 名可能的患者中有 10 名患有真正的 PEHO 综合征。所有出生时均出现异常，表现为肌张力低下、嗜睡或进食不良。出生时头围正常，但在出生第一年通常会低于平均水平 2 个标准差。视觉固定要么在出生时就缺失，要么在出生后的最初几个月就消失了。九名患者在儿童早期出现外周水肿。婴儿痉挛症的平均发病年龄为 4.9 个月，从未达到运动里程碑，髌骨反射活跃。每个研究病例的脑干和体感诱发电位均异常，无法引发体感诱发电位的皮层反应，运动传导速度随年龄增长而延迟。在 14 个芬兰家庭中总共发现了 19 名 PEHO 患者，其模式符合常染色体隐性遗传。 Somer（1993） 指出小脑发育不全是 PEHO 综合征的主要诊断特征，并提出可能出现 PEHO 样综合征（临床表现相同，仅有轻度幕上萎缩）。

藤本等人（1995） 报告了 2 名受影响的同胞，一男一女，其父母均为健康的日本血统，符合 Somer（1993） 制定的 PEHO 综合征的必要诊断标准，但缺乏外周水肿的支持标准。在女性中，仅在生命的第一年血浆乳酸水平轻度升高，而脑脊液中的乳酸水平没有伴随升高。

奇蒂等人（1996） 描述了 2 名女性同胞和 2 名无关婴儿（一名男孩和一名女孩）患有进行性脑病、癫痫发作（在 3 天到 13 个月大时开始）、特征性面容、手脚水肿、手指变细和视神经萎缩。所有 4 名患者均在 10 周至 34 个月大时死亡。尸检被拒绝。 3 例进行 MRI 检查，显示髓鞘化延迟，但无小脑萎缩。 Chitty 等人报告的患者（1996）符合PEHO样综合征的标准，但指出PEHO和PEHO样病例之间的区别仍不清楚。

朗曼等人（2003） 描述了 2 姐妹患有 PEHO 样综合征。姐姐患有早期癫痫痉挛并伴有心律失常、视觉注意力不集中并伴有视神经萎缩、进行性小头畸形和发育迟缓。头颅 MRI 显示脑室周围白质变化。不存在小脑发育不全（真正的 PEHO 综合征的特征）。 MRI 变化被解释为由于产前缺血引起的脑室周围白质软化，并且表明复发风险较低。妹妹出生时也受到同样的影响。朗曼等人（2003） 指出，PEHO 综合征的诊断是临床诊断，但神经影像学上的小脑发育不全被视为额外的必要标准。据报道，有一组异质的 PEHO 样患者，他们没有小脑发育不全，但有不同的幕上异常（Somer，1993；Chitty 等，1996）。朗曼等人报道的家庭（2003） 是第二份关于患有 PEHO 样综合征的同胞的报告，它支持存在一种独特的常染色体隐性遗传病，其中神经影像学异常可能会被误解。

菲尔德等人（2003） 指出，芬兰以外很少有符合 PEHO 综合征诊断标准的患者报道。菲尔德等人（2003） 报道了 5 名澳大利亚患者，第一名患者具有 PE​​HO 综合征的典型特征，另外 4 名患者患有 PEHO 样疾病。他们认为这种疾病可能比最初的诊断标准所建议的更为常见。

安托宁等人（2017） 报道了 27 名患有 PEHO 综合征的芬兰裔患者。所有患者均患有新生儿/婴儿肌张力低下；严重的运动和智力障碍，通常伴有失语；视觉固定缺失或早期丧失，通常伴有视神经盘萎缩；进行性脑萎缩，主要是小脑和脑干；和髓鞘发育不良。更多变化的特征包括水肿、畸形特征和反射亢进。一名患者详细描述了畸形特征，包括前额狭窄、内眦赘皮、耳小叶外翻、嘴巴张开和手指变细。 89% 的患者发现婴儿痉挛症并伴有高度节律失常，Anttonen 等人（2017） 建议将这些特征从基本临床标准中删除。

▼ 遗传

Anttonen 等人报告的 PEHO 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Anttonen 等人在 24 名患有 PEHO 综合征的芬兰裔患者中进行了研究（2017） 鉴定出 ZNHIT3 基因中的纯合错义突变（S31L; 604500.0001）。前3名患者的突变是通过候选基因纯合性作图和桑格测序相结合发现的；通过全外显子组测序发现 1 名患者的突变。该突变在所有家族中都与该疾病分离。在 ExAC 数据库中以较低的频率（0.07%） 发现它处于杂合状态，而在芬兰个体中的频率稍高（0.92%）。与野生型相比，突变蛋白不稳定并且经历更快的蛋白酶体降解。细胞表达研究表明，它也倾向于形成大的核聚集体，表明折叠受损以及随后的降解。注射S31L突变体无法挽救znhit3基因吗啡啉敲低的斑马鱼胚胎的小头畸形、小脑萎缩和心包水肿，表明该突变导致功能丧失。小鼠小脑颗粒细胞中 Zhit3 的细胞敲除使神经元对死亡敏感并损害其迁移。

▼ 群体遗传学

PEHO 综合征在芬兰人口中较多见，估计发病率为七万四千分之一（Somer，1993）。

▼ 动物模型

安托宁等人（2017） 发现斑马鱼胚胎中 znhit3 基因的吗啉敲低会导致小头畸形、小脑萎缩和心包水肿。畸形动物和 CRISPR 突变体的小脑中线以及小脑尾外侧部分的神经元轴突缺失，这代表了异常的颗粒细胞表型。这些缺陷可以通过表达人类野生型 ZNHIT3 来弥补。