NIBRIN; NBN
MRE11/RAD50 复合物的 p95 蛋白
NBS1
HGNC 批准的基因符号：NBN
细胞遗传学位置：8q21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:89,933,331-89,984,667（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
瓦龙等人（1998） 描述了编码一种新蛋白质（称为 nibrin）的基因的位置克隆，该蛋白质位于染色体 8q21 上奈梅亨断裂综合征（NBS；251260）的 300 kb 关键区域内。 Northern 印迹分析显示所有检查的组织中都有 2.4 和 4.4 kb 的 mRNA 转录物。预测的 754 个氨基酸蛋白包含细胞周期检查点蛋白中发现的 2 个结构域，一个叉头相关结构域和一个相邻的乳腺癌羧基末端结构域。
卡尼等人（1998）孤立分离出NBS基因。他们表征了编码 p95 的基因，p95 是 MRE11/RAD50 双链断裂（DSB） 修复复合体的成员。 Varon 等人的 p95 cDNA 与 NBS1 cDNA 的比较（1998）表明p95和NBS1基因是相同的。
松浦等人（1998） 报道了从 800 kb 候选区域定位克隆导致奈梅亨断裂综合征的基因 NBS1。他们发现该基因在睾丸中高水平表达，表明它可能参与减数分裂重组。
▼ 基因功能
MRE11/RAD50 DSB 修复复合物由 5 种蛋白质组成：p95（NBS1）、p200、p400、MRE11 和 RAD50（604040）。卡尼等人（1998） 发现 NBS 患者建立的 NBS 细胞中缺乏 p95，并且这些细胞中 p95 的缺乏完全消除了 MRE11/RAD50 电离辐射诱导病灶的形成。 MRE11/RAD50/p95 蛋白复合物在 NBS 中的含义揭示了 DSB 修复和细胞周期检查点功能之间的直接分子联系。
钟等人（1999） 证明了 BRCA1（113705） 与 RAD50/MRE11/p95 复合物的关联。照射后，在细胞核中与 RAD50 共定位的离散病灶中检测到了 BRCA1。在携带 BRCA1 纯合突变的 HCC/1937 乳腺癌细胞中，辐射诱导的 BRCA1、RAD50、MRE11 或 p95 阳性灶的形成显着减少，但通过转染野生型 BRCA1 可以恢复。这些细胞中野生型（但未突变）BRCA1 的异位表达使它们对 DNA 损伤剂甲磺酸甲酯的敏感性降低。这些数据向作者表明，BRCA1 对于由 RAD50-MRE11-p95 复合物介导的细胞对 DNA 损伤的反应很重要。
王等人（2000） 使用免疫沉淀和质谱分析来鉴定 BRCA1 相关蛋白。他们发现 BRCA1 是肿瘤抑制因子、DNA 损伤传感器和信号传感器组成的大型多亚基蛋白质复合物的一部分。他们将这个复合体命名为 BASC，代表“BRCA1 相关基因组监测复合体”。该复合物中鉴定的 DNA 修复蛋白包括 ATM（607585）、BLM（604610）、MSH2（609309）、MSH6（600678）、MLH1（120436）、RAD50-MRE11-NBS1 复合物和 RFC1（102579）- RFC2（600404）-RFC4（102577） 复合体。共聚焦显微镜证明 BRCA1、BLM 和 RAD50-MRE11-NBS1 复合物共定位于大核灶。王等人（2000） 提出 BASC 可以作为异常 DNA 结构的传感器和/或作为复制后修复过程的调节器。
由于共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900） 和奈梅亨断裂综合征之间的相似性，Lim 等人（2000） 评估了共济失调毛细血管扩张突变（ATM; 607585） 和 NBS1 基因之间的功能相互作用。电离辐射激活 ATM 激酶以及 NBS 细胞中 ATM 依赖性反应的诱导表明，电离辐射后向 ATM 发出信号可能不需要 NBS1。然而，电离辐射后，NBS1 在体外和体内以 ATM 依赖性方式在丝氨酸 343 上被磷酸化。 ATM 磷酸化位点突变的 NBS1 构建体消除了正常细胞中由电离辐射诱导的 S 期检查点，并且无法补偿 NBS 细胞中的这种功能缺陷。这些观察结果将 ATM 和 NBS1 连接在一个共同的信号通路中，并为这两种疾病之间的表型相似性提供了解释。
加泰等人（2000） 证明 nibrin 在用电离辐射处理细胞后 1 小时内被磷酸化。这种反应在不表达 ATM 蛋白或表达接近全长突变蛋白的 AT 细胞中被消除。加泰等人（2000） 还表明，ATM 在体内和体外与丝氨酸 343 上的 nibrin 发生物理相互作用并使其磷酸化。该位点的磷酸化似乎具有重要的功能，因为突变的 nibrin（S343A） 不能完全补充 NBS 细胞中的放射敏感性。正如辐射诱导病灶形成所揭示的，nibrin 的 ATM 磷酸化不影响 nibrin-MRE11-RAD50 关联。加泰等人（2000） 得出的结论是，他们的数据为 AT 和 NBS 之间表型的相似性提供了生化解释。
赵等人（2000） 证明，电离辐射诱导的 NBS1 磷酸化需要具有催化活性的 ATM。含有ATM和NBS1的复合物在体内存在于未经处理的细胞和经电离辐射处理的细胞中。赵等人（2000） 鉴定了 NBS1 的 2 个残基，丝氨酸 278 和丝氨酸 343，它们在体外被 ATM 磷酸化，并且其体内修饰对于细胞对 DNA 损伤的反应至关重要。这种反应包括 S 期检查点激活、NBS1/Mre11/Rad50 核灶的形成以及对电离辐射过敏的拯救。赵等人（2000） 得出的结论是，这些结果共同证明了在两种具有重叠表型的遗传疾病中，由 DNA 损伤和 DNA 修复激活的细胞周期检查点之间存在生化联系。
朱等人（2000） 通过免疫共沉淀表明一小部分 RAD50、MRE11 和 NBS1 与端粒重复结合因子 TRF2 相关（602027）。间接免疫荧光证明了间期端粒上存在 RAD50 和 MRE11。 NBS1 在 S 期与 TRF2 和端粒相关，但在 G1 或 G2 期不相关。尽管 MRE11 复合物响应伽马射线在辐射诱导灶（IRIF） 中积累，但 TRF2 并未重新定位到 IRIF，并且辐射不会影响 TRF2 与 MRE11 复合物的关联，这反对 TRF2 在双链中的作用破损修复。朱等人（2000） 提出 MRE11 复合体在端粒上发挥作用，可能是通过调节 t 环的形成。
Lombard 和 Guarente（2000） 表明，p95 和 MRE11 在减数分裂过程中特异存在于端粒上。他们认为 p95 和 MRE11 可能在哺乳动物端粒维持中发挥作用，类似于它们的同源物在酵母中发挥的作用。
吴等人（2000）报道NBS在伽马辐射、紫外线和接触羟基脲的情况下被特异性磷酸化。在 ATM 细胞中，γ 辐射介导的 NBS 磷酸化显着减少，但羟基脲或紫外线诱导的 NBS 磷酸化并未显着减少。在体内，NBS在许多丝氨酸残基上被磷酸化，其中丝氨酸343、丝氨酸397和丝氨酸615在体外被ATM磷酸化。 ATM 细胞中至少有 2 个位点磷酸化不足。通过突变使这些丝氨酸失活部分消除了 ATM 依赖性磷酸化。使用不能在选定的 ATM 依赖性丝氨酸残基处磷酸化的 NBS 突变形式重建 NBS 细胞，导致伽马辐射后克隆形成存活的特定减少。吴等人（2000） 得出结论，ATM 对 NBS 的磷酸化对于人类细胞对 DNA 损伤的某些反应至关重要。
维尔达等人（2000） 研究了 Nbs1 在不同发育阶段的小鼠胚胎以及成年小鼠中的表达。尽管在所有组织中均观察到低水平的表达，但在具有生理性 DNA 双链断裂（DSB） 的器官（如睾丸、胸腺和脾脏）中观察到高度特异性的表达。在高增殖活性部位也发现了增强的表达：端脑和间脑的室下层、肝脏、肺、肾和肠道，以及各个器官中的横纹肌细胞和平滑肌细胞。在成人小脑中，有丝分裂后的浦肯野细胞被特别标记。作者推测，除了 Nbs1 基因产物作为 DNA DSB 修复复合物一部分的作用之外，Nbs1 基因产物还可能在发育过程中发挥进一步的功能。
陈等人（2000） 报道，NBS1 蛋白和组蛋白 γ-H2AX（601772） 与辐射诱导的 DNA DSB 相关，也在 V（D）J（可变、多样性、连接）重组诱导的 DSB 位点发现。在发育中的胸腺细胞中，NBS1 和 γ-H2AX 形成核灶，与 T 细胞受体 α（TCRA；参见 186880）位点共定位，响应重组激活基因 1（RAG1；179615）蛋白介导的 V（D） J 裂解。陈等人（2000） 得出的结论是，他们的结果表明，NBS1 和 γ-H2AX 对 T 细胞受体重组中间体的监测对于预防致癌易位可能很重要。
类别转换重组（CSR） 是一种区域特异性 DNA 重组反应，可将一个免疫球蛋白重链恒定区基因替换为另一个免疫球蛋白重链恒定区基因。这使得单个可变区基因能够与不同的下游重链基因结合使用，每个基因都具有独特的生物活性。此作用需要激活诱导的胞苷脱氨酶（AID; 605257）（一种推定的 RNA 编辑酶）。彼得森等人（2001）报道称，奈梅亨断裂综合征蛋白和γ-H2AX促进DNA双链断裂修复，在经历类别转换重组的细胞的细胞周期G1期的重链恒定区形成核灶。 H2AX -/- 小鼠的类别转换重组受损。在类别转换重组过程中，NBS1 和 γ-H2AX 在免疫球蛋白重链位点的定位取决于 AID。此外，在类别转换重组之前，AID 是诱导转换区域特异性 DNA 损伤所必需的。彼得森等人（2001） 得出结论，AID 在启动类别转换重组的 DNA 修饰上游发挥作用。
法尔克等人（2002） 证明，实验性阻断 NBS1-MRE11 功能或 CHK2（604373） 触发事件会导致人类细胞中出现部分抗辐射 DNA 合成表型。相比之下，同时干扰 NBS1-MRE11 和 CHK2-CDC25A（116947）-CDK2（116953） 通路可完全消除电离辐射诱导的 DNA 合成抑制，从而产生与缺陷 ATM 类似的完全抗辐射 DNA 合成。此外，在正常或NBS1/MRE11缺陷细胞受到辐射时，CDK2依赖性地将CDC45（603465）装载到复制起点上，这是招募DNA聚合酶的先决条件，但在照射正常或NBS1/MRE11缺陷细胞时，会被阻止，但ATM缺陷细胞不会。法尔克等人（2002） 得出结论，响应电离辐射，ATM 磷酸化 NBS1 和 CHK2 触发 DNA 损伤依赖性 S 期检查点的 2 个平行分支，这些分支通过抑制 DNA 复制的不同步骤进行协作。
在哺乳动物细胞中，MRE11、RAD50 和 NBS1（MRN） 的保守多蛋白复合物对于双链断裂修复、减数分裂重组和端粒维持非常重要。在缺乏早期区域 E4 的情况下，腺病毒的双链基因组会连接成太大而无法包装的串联体。斯特拉克等人（2002） 研究了参与多联体形成的细胞蛋白以及它们在野生型感染期间如何被 E4 产物灭活。他们证明，多联体化需要功能性的 MRE11 和 NBS1，并且这些蛋白质存在于病毒复制中心附近的病灶处。野生型病毒感染会导致 MRN 复合体成员重组和降解。这些活性由 3 种防止多联体化的病毒癌蛋白介导。这种针对参与基因组稳定性的细胞蛋白的靶向暗示了一种“打了就跑”的机制。观察到这些病毒癌蛋白的转化。
Franchitto 和 Pichierri（2002） 回顾了 RECQL2（604611） 和 RECQL3（604610） 在解决 DNA 复制停滞中的作用，以及它们与 MRN 复合体可能的相互作用。
陶奇等人（2002） 使用超重组鸡 B 细胞系 DT40 建立了 Nbs1 敲除细胞系。 DT40 细胞中 3 个 Nbs1 等位基因的外显子 4 是目标。 Nbs1 -/-/- 细胞仍然存活，尽管由于细胞周期时间延长而表现出缓慢的生长。 Nbs1 的破坏减少了基因转换和姐妹染色单体交换，类似于其他同源重组缺陷突变体。事实上，位点特异性双链断裂修复试验显示，在 Nbs1 破坏的细胞中产生此类断裂后，同源重组事件显着减少。在 Nbs1 破坏的细胞中观察到的罕见重组经常被发现具有异常结构，这可能是由不寻常的交叉事件引起的，这表明 NBS1 复合物可能需要处理重组中间体。因此，Tauchi 等人（2002）证明NBS1对于高等脊椎动物细胞中同源重组介导的修复至关重要。
钟等人（2005） 通过研究 RNA 干扰产生的 MRN 缺陷，测试了 MRN 复合物是否对 ATR（601215） 具有全局控制作用。 MRN 复合物是 SMC1A（300040） 的 ATR 依赖性磷酸化所必需的，它在染色质内发挥作用，以确保姐妹染色单体的凝聚力并影响多种 DNA 损伤反应。由 MRN 缺陷引起的新表型支持该复合物、ATR 和 SMC1A 之间的功能联系，包括对紫外线暴露的超敏反应、有缺陷的紫外线响应内 S 期检查点以及基因组不稳定的特定模式。钟等人（2005） 得出的结论是，MRN 复合物对 ATR 激酶具有控制作用，并且这种控制下的下游事件很广泛，包括染色质相关信号因子和扩散信号因子。
袁等人（2007） 发现 MRN 的调节亚基 NBS1 被乙酰化，并且其乙酰化水平受到 SIRT1 的严格调节（604479）。 SIRT1 通过与 NBS1 结合与人类细胞中的 MRN 复合物相关，并且 SIRT1 将 NBS1 维持在低乙酰化状态，这是电离辐射诱导 NBS1 在 ser343 上磷酸化的必要条件。袁等人（2007） 得出结论，SIRT1 对 NBS1 的去乙酰化在调节 DNA 损伤反应和维持基因组稳定性中起着关键作用。
斯台普斯等人（2016） 发现 MRNIP（617154） 耗尽的人类细胞表现出 DNA 损伤增加。免疫沉淀分析揭示了 MRNIP 与 MRN 复合物以及 ATM 的其他底物的相互作用。缺乏 MRNIP 的细胞会降低 MRN 功能，并出现 ATM 依赖性 DNA 损伤信号传导缺陷，以及对 DNA 断裂的反应受损。斯台普斯等人（2016） 得出的结论是，MRNIP 通过与 MRN 复合物相互作用，通过促进 MRN 复合物的染色质缔合以及随后的 ATM 信号级联激活，对 DNA 断裂做出强有力的细胞反应。
▼ 生化特征
人类 RAD50/MRE11/NBS1 复合物（R/M/N） 具有动态分子结构，由球状 DNA 结合结构域组成，其中突出有两个 50 纳米卷曲线圈。盘绕的线圈是柔性的并且它们的顶点可以自关联。盘绕线圈的灵活性使其顶点能够采用有利于相互作用的方向。然而，这也允许同一复合物内 2 个卷曲线圈的尖端之间发生相互作用，这与 DNA 束缚所需的复合物间相互作用竞争并受阻。莫雷诺-埃雷罗等人（2005） 表明 R/M/N 复合物的动态结构明显受到 DNA 结合的影响。 R/M/N 球状结构域与 DNA 的结合导致卷曲线圈平行定向；这可以防止复合物内相互作用并有利于 DNA 束缚所需的复合物间关联。因此，R/M/N 复合物是生物纳米机器的一个例子，其中与其配体（在本例中为 DNA）的结合会影响位于 50 纳米之外的结构域的功能构象。
▼ 基因结构
瓦龙等人（1998） 确定 NBS1 基因跨度超过 50 kb，包含 16 个外显子。
▼ 测绘
瓦龙等人（1998） 将 NBS1 基因定位到染色体 8q21。卡尼等人（1998） 将基因定位到染色体 8q21.3。
Tauchi 等人通过计算机辅助分析 5 个 BAC 克隆和 EST 序列（1999） 将染色体 8q21 上 800 kb 区域的基因组组织定义为 5 素数 C8ORF1（604598）、3 素数 NBS1、5 素数 DECR1（222745） 和 3 素数 CALB1（114050）。
▼ 分子遗传学
瓦龙等人（1998） 在所研究的大多数 NBS 患者的 NBS1 基因中发现了一个截短的 5 bp 缺失（602667.0001），所有这些患者都携带保守的标记单倍型。在具有其他不同单倍型的患者中发现了另外五个截短突变。 Nibrin 和 NBS 表型中发现的结构域表明，这种疾病是由对 DNA 双链断裂（DSB） 的反应缺陷引起的。
松浦等人（1998） 在 13 个斯拉夫或德国血统的个体中检测到 NBS1 中的 5 bp 缺失（602667.0001），并得出结论，这可能是一个创始人突变。
共济失调毛细血管扩张基因参与 T 细胞幼淋巴细胞白血病和其他形式白血病的发病机制，NBS 患者极易患淋巴恶性肿瘤，以及 NBS 和 ATM 在细胞上无法区分Varon 等人提示（2001）研究NBS1基因是否参与急性淋巴细胞白血病（ALL）的发病机制以及是否影响疾病的进程，因此在抑癌基因中占有一席之地。他们分析了 47 名 ALL 首次复发儿童的样本，了解 NBS1 基因所有 16 个外显子的突变，并在 7 名儿童中发现了 4 个新的氨基酸替换。在 3 名患者中证实了 I171V（602667.0007） 突变的种系起源，而另一种突变 D95N 仅存在于白血病细胞中。在这 7 名患者的第二个等位基因上没有发现其他突变。
坦扎里拉等人（2003） 发现来自 3 个不相关的 NBS 家族的具有不同基因缺失突变的杂合个体在血液淋巴细胞中具有自发的染色体不稳定（染色单体和染色体断裂以及重排），但他们的淋巴母细胞系在 X 射线 G2 中与对照没有不同灵敏度。尼布林免疫沉淀法检测了所有 3 个家族携带者中的正常和变异蛋白。
中西等人（2002） 报道了一名因丝裂霉素 C 诱导染色体断裂而诊断为范可尼贫血（FA; 227650） 的患者。该患者表现出非典型的 FA 特征，包括 NBS 特征。临床综合征很严重，孩子3岁时就去世了，与受影响的表弟类似。原代淋巴细胞的免疫印迹分析表明 FANCD2 的非泛素化和单泛素化亚型均表达（227646）；然而，没有表达NBS1蛋白。序列分析表明，患者细胞的 NBS1（602667.0008） 中含有 tyr363-to-ter 突变，导致蛋白质被截短。基因组序列分析表明该突变是纯合的。通过共免疫沉淀，Nakanishi 等人（2002） 发现了 FANCD2 和 NBS1 之间的组成型相互作用，他们提出了证据表明这些蛋白质在 2 个不同的组装体中相互作用，以介导 S 期检查点和对丝裂霉素 C 诱导的染色体损伤的抵抗力。 NBS1、ATM 和 MRE11 是 FANCD2 磷酸化所必需的，以响应辐射诱导的 S 期检查点。 NBS1、MRE11、RAD50 和 FANCD2 在核灶内的组装是丝裂霉素 C 抗性所必需的。
Plisiecka-Halasa 等人（2002） 在 162 个人类妇科肿瘤（主要是卵巢肿瘤）中寻找 NBS1 基因改变和 nibrin 表达变化。他们在所研究的 117 种癌症中的 2 种（1.7%）中发现了所谓的斯拉夫突变 657del5（602667.0001）。在这两种情况下，它都存在于种系中，其中 1 个肿瘤中存在 657del5 突变的杂合性丢失（LOH） 和 nibrin 表达的丢失。
Seemanova 等人在患有严重 NBS 的同卵双胞胎兄弟中（2006） 鉴定了 NBS1 基因中 657del5 突变和错义突变（602667.0009） 的复合杂合性。
▼ 动物模型
朱等人（2001） 通过有针对性的破坏产生了缺乏 NBS1 的小鼠。 Nbs1 -/- 小鼠早期胚胎死亡，胚胎和胚胎外组织发育不良。囊胚在培养物中表现出内细胞团的扩张大大减少，这表明 NBS1 在没有外部诱导损伤的情况下介导增殖过程中的基本功能。朱等人（2001） 得出的结论是，在 NBS 患者和细胞系中观察到的复杂表型可能不是由 NBS1 完全失活引起的，而是可能由与细胞活力相容的亚等位性截短突变引起。
德穆斯等人（2004） 使用 Cre/loxP 系统产生了具有可诱导的 Nbs1 缺失突变的小鼠，从而可以在完全没有 nibrin 的情况下检查 DNA 修复和细胞周期检查点。无效突变的诱导导致 G2/M 检查点丢失、染色体损伤增加、放射模拟敏感性和细胞死亡。在体内，淋巴组织、骨髓、胸腺和脾脏的细胞存活率显着下降，而肝脏、肾脏和肌肉对细胞存活率没有影响。在体外，通过转移人 NBS1 cDNA，更重要的是，通过携带 5 bp 缺失的 cDNA，可以将 Nbs1 缺失的小鼠成纤维细胞从细胞死亡中拯救出来。德穆斯等人（2004） 得出结论，人类常见的 5-bp 缺失是低等位性的，截短蛋白的表达可能足以恢复 nibrin 的重要细胞功能。
弗拉帕特等人（2005） 开发了针对中枢神经系统 Nbs1 失活的小鼠。 Nbs1缺失的小鼠在出生时可以存活并表现正常，但在出生后第7天生长迟缓就很明显，并且断奶时突变体的体重只有对照小鼠的一半。所有 Nbs1 缺失的小鼠在出生后第 7 天后均表现出平衡障碍、震颤、步态改变、重复运动和运动不能。对突变小鼠大脑的宏观检查显示，小脑减少，缺乏叶状结构。组织学分析表明，Nbs1 缺失导致颗粒细胞祖细胞增殖停滞和有丝分裂后小脑神经元凋亡。 Nbs1 缺陷的神经祖细胞在培养物中表现出增殖缺陷，但细胞凋亡没有增加。它们还包含更多染色体断裂，并伴有 Atm（607585） 介导的 p53（TP53; 191170） 激活。 p53 的耗竭基本上挽救了 Nbs1 突变小鼠的神经系统缺陷。
斯特拉克等人（2007） 衍生的 Nbs1 δ-C/δ-C 小鼠，其中 C 端 ATM 相互作用域被删除。 Nbs1 δ-C/δ-C 细胞表现出 S 期检查点缺陷，但在其他检查点功能、电离辐射敏感性和染色体稳定性方面与野生型细胞无法区分。然而，Nbs1 δ-C/δ-C 小鼠的多个组织表现出严重的细胞凋亡缺陷，与 Atm 或 Chk2（604373） 缺陷的动物相当。对 p53 转录靶标和 Atm 底物的分析表明，与 Chk2 -/- 小鼠的表型相反，Nbs1-δC 不会损害促凋亡基因的诱导。斯特拉克等人（2007） 得出的结论是，在 Nbs1 δ-C/δ-C 小鼠中观察到的缺陷是由于 ATM 靶标磷酸化受损造成的，包括 SMC1（参见 300040）和促凋亡因子 BID（601997）。
赛迪等人（2010） 发现小鼠 T 细胞前体中 Nbs1 的缺失会导致严重的淋巴细胞减少，并由于异常的 Tcrb（参见 186930）编码和信号接头而阻碍双阴性 3（DN3） 胸腺细胞向 DN4 的转变。 Nbs1 在 T 细胞扩增中的功能。 TCR 位点的染色质免疫沉淀分析表明，Nbs1 缺失会损害 Mre11/Rad50 向 V（D）J 生成的 DNA DSB 的加载，从而影响 DNA 末端的切除和切割后复合物的染色质构象。 p53 缺陷可以缓解突变小鼠中 DN3 到 DN4 的转变，但不能缓解 T 细胞的损失。异位 Tcra/Tcrb 表达也未能挽救突变小鼠的 T 细胞淋巴细胞减少症。赛迪等人（2010） 得出结论，NBS1 在 V（D）J 生成的 DSB 修复和增殖中均发挥作用，并且这两种功能对于 T 细胞发育至关重要。
▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：
.0001 奈梅亨骨折综合症
包括卵巢癌的易感性
NBN、5-BP DEL、NT657
Varon 等人在患有奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的斯拉夫裔患者中（1998） 鉴定出 NBS1 基因（657del5） 外显子 6 中常见的 5 个核苷酸缺失，导致移码和截短的蛋白质。总共鉴定了 46 名该突变纯合的患者。这种突变只在特定的“斯拉夫”人身上发现。连锁多态性标记的单倍型。
松浦等人（1998） 在 13 名斯拉夫或德国裔 NBS 患者的 NBS1 基因中发现了相同的 5 bp 缺失。 12 名患者为缺失纯合子，1 名患者为杂合子。该缺失在密码子 218 处引入了提前终止信号，预计这会导致多肽严重截短。松浦等人（1998） 得出的结论是，他们已经鉴定出参与 NBS 的基因，因为互补是由包含该基因的 YAC 实现的，并且因为在没有缺失但具有 NBS 表型的患者中没有发现该基因的表达（或极度减少）。 14 例中的 13 例存在创始人突变，但未证明 50 名相同种族起源的正常个体或来自 NBS 父母的 7 条正常染色体存在缺失，支持了这一结论。
90% 的 NBS 患者中已发现截短的 657del5。 NBS 与共济失调毛细血管扩张症（208900） 具有许多共同特征，最显着的是对电离辐射高度敏感和易患癌症。 ATM 突变杂合的患者易患乳腺癌。由于细胞水平上的 NBS 表型与共济失调毛细血管扩张症非常相似，Carlomagno 等人（1999） 对 477 名年龄在 51 岁以下的德国乳腺癌患者和 866 名匹配的对照者进行了常见 NBS 突变的筛查。他们在病例中确定了 1 名携带者，在对照中确定了 1 名携带者，表明这种 NBS 突变的人群频率为 866 人中有 1 人（95% CI = 34,376 人中有 1 人到 156 人中有 1 人），因此 NBS 的估计患病率为 1 人300万人。由这种突变引起的乳腺癌比例不到1%。
克莱尔等人（2000） 报道了一名患有严重小头畸形的 5 岁波斯尼亚男孩。由于涉及共济失调毛细血管扩张症典型的 7 号和 14 号染色体的多种结构畸变，该疾病被诊断出来。然而，男孩显着的小头畸形、面部外观以及不存在共济失调和毛细血管扩张，提示 NBS 的诊断。 DNA 分析表明 NBS1 基因 657del5 的主要突变具有纯合性。
马瑟等人（2001） 检验了 NBS1 657del5 突变是亚态缺陷的假设。他们表明，携带 657del5 突变的 NBS 细胞含有预测的 26 kD N 末端蛋白 NBS1（p26） 和 70 kD NBS1 蛋白 NBS1（p70），但缺乏天然 N 末端。 26-kD 蛋白质与 MRE11 复合物（600814） 没有物理关联，而 70-kD 种类则与其物理关联。 NBS1（p70） 是通过使用 657del5 移码生成的开放解读码组在 NBS mRNA 内启动内部翻译而产生的。马瑟等人（2001） 提出常见的 NBS1 等位基因编码一种部分功能蛋白，可减轻 NBS 表型的严重程度。
泰金等人（2002） 报道了一个土耳其近亲家庭，其第一个儿子死于肛门闭锁，其第二个儿子（先证者）在出生前和出生后出现严重的生长迟缓，以及显着的小头畸形、免疫缺陷、先天性心脏病、染色体不稳定和横纹肌肉瘤。肛门区域。该患者的 NBS1 基因 657del5 突变为纯合子，该基因导致大多数斯拉夫人群中的 NBS。该家庭是土耳其人口中第一个被诊断患有 NBS 的家庭，也是该综合征受影响最严重的例子之一。
德拉贝克等人（2002） 提出了使用序列特异性引物的 PCR 作为检测 657del5 突变的方法。他们证实捷克人群中携带者频率很高（106 人中有 1 人；95% CI = 331 人中有 1 人到 46 人中有 1 人）。
Resnick 等人在俄罗斯儿童中（2003） 在 548 名对照者和 68 名淋巴恶性肿瘤患者中筛查了 657del5 NBS1 突变。对照组未发现突变携带者。在来自淋巴恶性肿瘤组的 68 名患者中，有 2 名患者发现了杂合形式的突变，其中 1 名患有急性淋巴细胞白血病（参见 159555），1 名患有非霍奇金淋巴瘤（605027）。携带相同突变的非霍奇金淋巴瘤患者的几位亲属患有癌症（急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、胃肠癌），这表明杂合性可能易患恶性疾病。
Seemanova 等人在患有严重 NBS（NBS；251260）且无染色体不稳定的同卵双胞胎兄弟中（2006） 鉴定了 NBS1 基因外显子 6 中 657del5 突变和 643C-T 转变的复合杂合性，导致 arg215 到 trp（R215W） 取代（602667.0009）。两个婴儿的全长尼布蛋白表达均减少，细胞中的辐射反应过程也大大减少。他们的母亲和父亲分别是 657del5 突变和 R215W 突变的杂合子，他们各自的祖父也是如此。
Varon 等人在一名患有 NBS 的 3 个月大的男孩中（2007） 鉴定了 657del5 突变的纯合性；患者的母亲携带该突变，而他的父亲则为野生型等位基因纯合子。对覆盖整个 8 号染色体的 27 个微卫星标记的分析显示，患者的所有标记均具有纯合单倍型，而母亲则携带相同的杂合单倍型。作者表示，这是第一例因母体 8 号染色体异构而患 NBS 的患者。
波尔哈诺娃等人（2008） 报道了一位患有卵巢癌的 52 岁俄罗斯女性（见 604370），她被发现是 BRCA1 基因突变（113705.0018） 和 NBN 基因中常见的斯拉夫 657del5 突变的复合杂合子。对卵巢癌组织的研究表明，NBN 杂合性体细胞丧失，但 BRCA1 杂合性保留。该患者没有特别严重的癌症倾向表型，她的父母也没有患有癌症，尽管 3 名同胞在成年后患上了癌症。波尔哈诺娃等人（2008） 评论说，BRCA1 基因的单倍体不足可能会在没有体细胞变化的情况下导致癌症进展。
.0002 奈梅亨骨折综合症
NBN、4-BP DEL、NT698
Varon 等人在一名患有奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的英国患者中（1998） 鉴定出 NBS1 基因外显子 6 中 4 个核苷酸的缺失，导致移码和截短的蛋白质。
.0003 奈梅亨骨折综合症
NBN、4-BP DEL、NT835
Varon 等人在一名意大利裔患有奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的患者中（1998） 鉴定出 NBS1 基因外显子 7 中 4 个核苷酸的缺失，导致移码和截短的蛋白质。
.0004 奈梅亨骨折综合症
NBN、1-BP INS
Varon 等人在一名患有奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的墨西哥裔患者中（1998） 在 NBS1 基因的外显子 7 中发现了 1 个核苷酸的插入，导致移码和截短的蛋白质。
.0005 奈梅亨骨折综合症
NBN、1-BP DEL、1142C
Varon 等人在一名加拿大籍患有奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的患者中（1998） 鉴定出 NBS1 基因外显子 10 中 1 个核苷酸的缺失，导致移码和截短的蛋白质。
.0006 奈梅亨骨折综合症
NBN、GLN326TER
Varon 等人在一名荷兰裔患有奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的患者中（1998） 在 NBS1 基因的外显子 10 中发现了一个无义突变，gln326 变为 ter，导致蛋白质被截短。
.0007 再生障碍性贫血
急性淋巴细胞白血病，包括
NBN、ILE171VAL
Varon 等人在 3 名急性淋巴细胞白血病患者中（参见 613065）（2001） 发现 511 号核苷酸处 A 至 G 变化的种系杂合性，导致 ile171 至 val（I171V） 突变发生在可能参与蛋白质-蛋白质相互作用的 nibrin 结构域中。
Shimada 等人在一名患有再生障碍性贫血（609135） 且没有奈梅亨断裂综合征特征的 11 岁日本女孩中进行了研究（2004） 鉴定了 NBS1 基因中 I171V 突变的纯合性。对患者及其健康父母的遗传分析表明，她从父亲遗传了种系 I171V 突变，从母亲遗传了野生型等位基因，并且第二次 I171V 命中发生在胚胎发育早期的野生型等位基因上。对患者淋巴母细胞系的细胞遗传学分析显示，在不存在断裂剂的情况下，染色体数量和结构畸变显着增加，表明基因组不稳定。岛田等人（2004） 还筛选了 413 名正常对照，发现 5 名个体存在 I171V 杂合性，相当于日本人口的 1.2%。
.0008 奈梅亨骨折综合症
NBN、TYR363TER
中西等人（2002） 报道了一名因丝裂霉素 C 诱导的染色体断裂而诊断为范可尼贫血（FA; 227650） 的患者。该患者表现出非典型的 FA 特征，包括奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的特征。临床综合征很严重，孩子3岁时就去世了，与受影响的表弟类似。在这名患者中，Nakanishi 等人（2002） 在 NBS1 基因的核苷酸 1089 处鉴定出纯合的 C 至 A 突变，导致 tyr363 至 ter 突变和截短的蛋白质。
.0009 奈梅亨骨折综合症
NBN、ARG215TRP
Seemanova 等人讨论了 NBN 基因中的 arg215-to-trp（R215W） 突变，该突变在患有奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 的同卵双胞胎兄弟中以复合杂合状态发现（2006），参见 602667.0001。
.0010 奈梅亨骨折综合症
NBN、2-BP INS、742GG
一名 53 岁女性患有轻度奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260），最初由 Maraschio 等人报道（1986），瓦伦等人（2006） 在 NBN 基因的外显子 7 中发现了一个纯合的 2-bp 插入（742insGG），预计会导致提前终止。 RT-PCR 分析在患者及其父母中鉴定出 2 个转录本：预期的转录本带有 2-bp 插入，第二个转录本带有外显子 6 和 7 的框内删除。外显子 6 和 7 的跳过导致 650 -分子量为73 kD的氨基酸蛋白；它还消除了外显子 7 中的 742insGG 突变。在对照中观察到的 73-kD（del6-del7） 转录物水平比患者及其父母低 100 倍，并且 del6-del7 转录物在来自 657del5 突变患者的 RNA（602667.0001）。 del6-del7 转录本的开放解读码组预测了一种部分功能的蛋白质，这一点已通过小鼠细胞的研究得到证实。 ESE预测分析表明742insGG可能影响ESE序列，可能导致剪接增强子活性降低。由于 NBN 转录本只有在外显子 6 和 7 都被删除的情况下才能保留在读框内，因此作者假设 del6-del7 转录本的存在是由一种主动机制导致的，在该机制中，重建阅读框需要消除 2 个外显子。患者没有免疫缺陷，也没有频繁感染。瓦龙等人（2006） 得出结论，该患者异常轻微的表型是由残留的尼布林活性造成的。
