膀胱癌；Costello综合征；痣皮脂或毛状痣；甲状腺癌；HRAS原癌基因，GTPase

3种RAS癌基因HRAS，KRAS（190070）和NRAS（164790）编码21-kD蛋白，称为p21s。

Wong-Staal等（1981年）鉴定出与克隆的DNA片段同源的人类DNA序列，该片段含有C型哺乳动物逆转录病毒（鼠源性鼠肉瘤病毒的Harvey株）的致癌核酸序列（HaMSV）。非癌基因插入序列存在于人类对应物中，在哺乳动物进化中高度保守，并且可能在正常细胞生长或分化中起作用。鉴定了人类肿瘤HaMSV基因中的等位基因变异。逆转录病毒的转化基因来自一组在进化上高度保守的细胞基因。病毒转化基因（统称为v-onc）与其正常细胞对应物（统称为c-onc）之间的关系显然具有重大的科学和医学意义。Chang等（1982）研究了Harvey和Kirsten鼠肉瘤病毒，这两种紧密相关的大鼠源性转化逆转录病毒分别称为v-Ha-ras和v-Ki-ras。他们得出的结论是，人类基因组包含c-ras基因家族的多个副本，并且c-Ha-ras-1（具有插入序列）（HRAS1）比c-Ha-ras-2（HRAS2; 300437）。

细胞遗传学位置：11p15.5
基因座标（GRCh38）：11：532,241-535,575

▼ 测绘
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通过对人鼠杂交细胞DNA的Southern印迹分析，de Martinville等（1983）发现从膀胱癌系EJ分离的转化DNA序列的细胞同源物位于11号染色体的短臂上。该基因座还含有与Harvey ras癌基因同源的序列。没有发现基因扩增的证据。这些工人还从核学角度发现“在该异倍体细胞系中存在的11号染色体的四个拷贝中的两个中，短臂的复杂重排”。11p15区是遗传性肾细胞癌患者的肿瘤细胞中at（3; 11）易位的断点（144700）。

通过对减数分裂染色体（粗线二价体）的原位分子杂交研究，Jhanwar等人（1983）发现KRAS和HRAS探针定位于对应于体染色体11p14.1、12p12.1和12q24.2带的染色体。HRAS在11p14.1处杂交最激烈。注意到在3p21.3处的弱杂交。

通过体细胞杂交，Jienen等（1984）发现HRAS1对应到11p15.5-p15.1。HRAS1和胰岛素（INS; 176730）基因似乎紧密位于11pter区域。Gerhard等（1984年）发现HRAS1和INS连锁在theta = 0.0时的最高lod得分为4.1。发现了两个强制性重组体。这些发现与在缺失了11p13的Wilms肿瘤的情况下HRAS基因没有缺失的观察结果是一致的（Jienen 等，1984）。德Martinville的和弗朗克（1984年，1984年）同样映射HRAS1和INS，和β-珠蛋白（HBB; 141900），以及，所述11p14.1-P11.2段之外。

Fisher等（1984年）得出结论，HRAS1在11p上位于INS和HBB基因座的远端。Fearon等（1984）证明HRAS1在HBB基因的远端8 cM和在INS基因的近4 cM。HBB基因在甲状旁腺激素基因（PTH；168450）的远端约7 cM 。11p的长度估计约为50 cM。

通过高分辨率原位杂交减数分裂粗线染色体，Chaganti等（1985年）得出的结论是，HRAS1位于11p14.1，HBB位于11p11.22，PTH（先前未在区域内分配）位于11p11.21，INS位于11p14.1。

罗素（Russell）等人（1996）建立了从HRAS1基因到11p端粒的连续物理图谱。重叠群跨越约500 kb。将三个基因按以下顺序放置在重叠群上：tel--RNH（173320）-HRAS1-HRC（142705）。

Bianchi等（1993）将H-ras-1基因定位于小鼠7号染色体的β-珠蛋白区域。

▼ 基因功能
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Goyette等（1983）发现大鼠肝脏再生过程中Harvey ras基因的转录物数量增加。这似乎表明生理生长过程中“癌基因”活性的调节变化。

石井等（1985）指出HRAS的启动子与表皮生长因子受体（EGFR；131550）的启动子相似。鉴于Hiwasa等人的发现，这种相似性令人着迷（1988）认为，组织蛋白酶L（116880）对EGF受体的优先降解可以被HRAS基因产物（p21s）抑制。

西尔斯等（1999）证明RAS 通过稳定MYC蛋白增强MYC（190080）活性的积累。尽管在没有促有丝分裂信号的情况下产生时，MYC的半衰期非常短，但由于26S蛋白酶体的降解，MYC的半衰期在受生长刺激的细胞中明显增加。这种稳定依赖于RAS / RAF / MAPK途径（参见176948），并不受蛋白酶体抑制作用的增强，这表明RAS抑制了蛋白酶体依赖性MYC降解。西尔斯等（1999）提出MYC-RAS合作的一个方面是RAS增强转录活性MYC蛋白积累的能力。

哈恩等（1999）发现TERT（187270）与2种致癌基因，猿猴病毒40大T癌蛋白和HRAS致癌等位基因（HRASV12）的异位表达导致正常人上皮细胞和成纤维细胞的直接致癌转化。这些结果证明，由大T，致癌RAS和端粒酶调节的细胞内途径的破坏足以产生人肿瘤细胞。

Mochizuki等（2001年）使用基于荧光共振能量转移（FRET）的传感器来评估时空图像的生长因子诱导的RAS和RAP1的激活（179520）。表皮生长因子（131530）在COS-1细胞的外周质膜上激活RAS，并在细胞内核周周围区域激活RAP1。在PC12细胞中，神经生长因子（参见162030）诱导的RAS活化在质膜上启动并传递到整个细胞体内。3小时后，在延伸的神经突处观察到高RAS活性。Mochizuki等人使用FRAP（光漂白后的荧光恢复）技术（2001年）发现神经突处的RAS快速翻转。因此，在神经突上持续的RAS活性是由于高GTP / GDP交换速率和/或低GTPase活性，而不是由于活性RAS的保留。虽然以前的生化分析很少发现生长因子刺激后RAS的活化超过40％，但Mochizuki等（2003）（2001年）得出的结论是，他们的数据表明生长因子刺激在细胞内非常有限的区域内强烈激活RAS / RAP1，并且大量RAS或RAP1保持失活，从而在生化分析中引起明显的低水平反应。

朱等（2002年）审查了小的GTPases RAS和RAP在突触后信号的潜在突触可塑性。他们表明RAS中继NMDA受体（参见138252）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（参见114078）传递信号，驱动AMPA受体的突触传递（参见138248）。）在长期增强中。相反，发现RAP介导了长期抑郁过程中NMDA受体依赖性的突触AMPA受体去除。作者确定RAS和RAP对包含不同亚基组成的AMPA受体发挥作用。因此，RAS和RAP的活性可以由突触后酶控制，它们可以作为孤立的调节剂来增强和抑制中央突触。

Oft等（2002）发现激活Smad2（601366）诱导了小鼠鳞状细胞的迁移，但是S- mad2的核积累需要高水平的H-ras。诱导梭形细胞转化和转移都需要升高两者的水平。

Weijzen等（2002年）证明致癌性Ras激活Notch（190198）信号，并且野生型Notch1对于在体外和体内维持Ras转化的人类细胞中的肿瘤表型是必需的。致癌性Ras 通过p38（600289）介导的途径提高野生型Notch1的细胞内形式的水平和活性，并上调Notch1配体δ1（606582）和presenilin -1（104311），后者是参与Notch加工的蛋白质。Weijzen等（2002年）得出结论，他们的观察结果将Notch信号置于致癌Ras的关键下游效应子之间。

因为抑制人RAS和NFKB（见164011）途径的治疗药物被用于治疗人类癌症，所以已经在小鼠中进行了评估改变这些调节剂作用的实验。小鼠研究的医学相关性受到小鼠和人类皮肤之间差异以及转化鼠细胞更容易的限制。为了在与人类肿瘤发生更相关的环境中研究RAS和NFKB，Dajee等人（2002年）（2003）表达了活跃的HRAS gly12-to-val突变（190020.0001），NFKB p65（164014）和稳定的IKBA NFKB阻遏突变体（164008）在人体皮肤组织中。逆转录转导原代人角质形成细胞，并用于在免疫缺陷小鼠上再生人皮肤。仅表达IKBA的组织显示轻度增生，而致癌RAS的表达诱导移植物生长停止。尽管牵涉到在其他情况下促进肿瘤形成的特征，但致癌性RAS与NFKB亚基的共表达未能支持增殖。与人类鳞状细胞癌（SCC）类似，RAS和IKBA的共表达产生了大的赘生物，其通过脂肪深入浸润到基础肌肉和筋膜中，类似于人鳞状细胞癌（SCC）。这些肿瘤的有丝分裂指数增加了10倍以上，端粒得以保留，TERT（187270）蛋白的含量增加。缺乏层粘连蛋白-5（LAMB3人角质形成细胞; 150310）和ITGB4（147557）与RAS和IKBA共表达时未能形成肿瘤; 然而，野生型LAMB3和ITGB4的引入恢复了肿瘤的形成能力，表明这2种蛋白是SCC肿瘤发生所必需的。大吉等（2003年）证明了由致癌性RAS引发的生长停滞可以被IKBA介导的NFKB阻断所绕过，并且RAS反对由NFKB阻断引起的对细胞凋亡的敏感性增加。因此，IKBA规避了由致癌RAS诱导的促进生长的限制，并且可以与RAS一起作用以诱导浸润性人类组织瘤形成。

约翰逊等（2005）发现3个人RAS基因，HRAS，KRAS和NRAS，在他们的3个主要UTRs 包含多个let-7（605386）互补位点，允许let-7 miRNA调节它们的表达。在肺肿瘤中，Let-7的表达低于正常肺组织，而在肺肿瘤中，RAS蛋白的表达则显着较高，这提示了let-7在癌症中的可能机制。

在任何RAS蛋白中用asn（S17N）取代ser17产生的抑制性显性蛋白比正常RAS具有更高的交换因子亲和力。这些突变体不能与下游效应子相互作用，因此形成无效的复合物，从而阻止内源性RAS的活化。Matallanas等人在COS-7细胞，小鼠成纤维细胞和犬肾细胞中进行了实验（2003年）发现Hras，Kras和Nras S17N突变体表现出明显的抑制作用，这似乎主要是由于其特定的膜定位。作者证明Hras存在于小孔，脂质筏和大量无序膜中，而Kras和Nras主要存在于无序膜和脂质筏中。因此，Hras S17N突变体抑制所有3种野生型RAS同工型的激活，Kras S17N突变体抑制无序膜中的野生型Kras和Hras的一部分，而Nras S17N突变体抑制脂质筏中的野生型Nras和Hras的一部分。

岩石等（2005）显示HRAS和NRAS鸟苷三磷酸结合蛋白的特定亚细胞分布是通过对棕榈酰化蛋白起作用的本构去/再酰化循环产生的，从而驱动它们在质膜和高尔基体之间的快速交换。去棕榈酰化作用将法呢基化的Ras重新分布在所有膜中，然后再将Ras重新棕榈酰化并截留在高尔基体，通过分泌途径将Ras从那里重定向到质膜。该连续循环防止Ras非特异性地驻留在子宫内膜上，从而维持特异性的细胞内区室化。岩石等（2005年）发现去酰化循环还通过转运质膜定位的Ras鸟苷三磷酸来启动高尔基体的Ras活化。不同的去甲/复果糖基化动力学解释了对生长因子的同工型特异性激活反应。

Di Micco等（2006年）表明，在正常人细胞中，激活的癌基因HRAS V12的扩增触发了衰老，这是DNA损伤检查点应答功能强大的结果。该反应的实验失活废除了癌基因诱导的衰老并促进了细胞转化。DNA损伤检查点反应和癌基因诱导的衰老是在癌基因表达后立即发生的高复制阶段建立的。衰老细胞因部分复制的DNA和DNA复制起点已被发射多次而被捕。体内DNA标记和分子DNA梳理显示，癌基因激活导致活性复制子数量增加，并导致DNA复制叉进程改变。Di Micco等（2006年）还表明，在没有DNA复制的情况下，癌基因表达不会触发DNA损伤检查点反应。最后，Di Micco等（2006）显示，在小鼠体内模型中，致癌基因激活与DNA损伤检查点反应激活相关。Di Micco等（2006年）提出癌基因诱导的衰老是由癌基因诱导的DNA过度复制引发的DNA损伤检查点反应的执行导致的。

张等（2006）显示人HBP1（616714）参与了RAS和p38 MAPK诱导的早衰。击倒WIP1（WIPF1; 602357）以HBP1依赖的方式诱导早衰。张等（2006）提出RAS和p38 MAPK信号转导参与HBP1和RB（614041）触发早衰。

Ancrile等（2007）发现，致癌形式的HRAS的表达诱导正常人原代肾细胞，成纤维细胞，成肌细胞和乳腺上皮细胞中细胞因子IL6的分泌（147620）。敲低IL6，在小鼠中IL6基因的遗传消融或用IL6中和抗体治疗均会延迟HRAS驱动的肿瘤发生。IL6似乎以旁分泌方式起作用，以促进血管生成和肿瘤生长。

Stites等（2007年）开发并验证了Ras信号传导的数学模型。基于模型的预测和相关实验有助于解释为什么在癌症中通常仅发现2类具有体外转化潜能的激活Ras点突变。这些突变体的基于模型的分析揭示了系统级过程，该过程有助于细胞中的总Ras活化。这一预测行为得到了实验观察的支持。Stites等（2007年）还使用该模型确定了一种策略，在该策略中，一种药物对癌性Ras网络的抑制作用可能比对野生型网络的抑制作用强。

McMurray等（2008）显示，很大一部分由功能丧失的p53（TP53; 191170）和Ras激活协同控制的基因对于鼠和人结肠细胞的恶性状态至关重要。值得注意的是，在基因扰动实验中发现了24个“合作反应基因”中的14个有助于肿瘤的形成。相反，以非协同方式响应的基因的14个扰动中只有1个具有相似的作用。McMurray等（2008年）得出的结论是，致癌突变对基因表达的协同控制因此成为恶性肿瘤的潜在关键，并为在致癌性功能丧失和突变的下游基因网络中确定干预目标提供了诱人的理由。

Lu等（2008）发现胚胎干细胞中HRAS1（Q61L）的体外条件性激活诱导了滋养外胚层标志物Cdx2（600297），并能滋养滋养层干细胞系，当将其注入胚泡中时，会嵌合化胎盘组织。Erk2（176948），Ras-MAPK信号传导的下游效应子，在桑骨紧实之前，在8细胞期胚胎的顶膜中不对称表达。在培养的小鼠胚胎中抑制MAPK信号传导损害了Cdx2表达，延迟了胚泡发育并减少了胚外胚层的滋养外胚层生长。Lu等（2008年）结论是，异位Ras激活可将胚胎干细胞转移至胚外滋养细胞命运，并且Ras-MAPK信号传导具有促进小鼠胚胎滋养外胚层形成的作用。

高夫等（2009年）报道说，尽管Ras无法驱动STAT3酪氨酸磷酸化或核易位，但激活的Ras（190020.0001）的恶性转化受到损害，而STAT3（102582）不起作用。而且，不能被酪氨酸磷酸化，不能被保留在细胞质中或者不能结合DNA的STAT3突变体仍然支持Ras介导的转化。出乎意料的是，在线粒体内检测到STAT3，并且将STAT3专门靶向线粒体而无核积累促进了Ras转化。线粒体STAT3持续改变癌细胞特有的糖酵解和氧化磷酸化活性。因此，高夫等（2009年） 结论认为，除了其核转录作用外，STAT3还调节线粒体的代谢功能，支持Ras依赖性恶性转化。

▼ 分子遗传学
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肿瘤中的体细胞突变

Der等（1982）发现由人膀胱和人肺癌细胞系的高分子量DNA转化的小鼠细胞分别含有与Harvey（ras-H）和Kirsten（ras-K）肉瘤转化基因同源的新序列。病毒。HRAS1癌基因与正常细胞对应物的区别在于缺少限制性核酸内切酶位点。该序列改变可用作该癌基因快速筛选方法的基础。Muschel等（1983）从34个人中筛选了DNA，发现所有这些都是正常等位基因的纯合子。另一方面，来自患者膀胱肿瘤的DNA，以及来自其正常膀胱和白细胞的DNA，在该限制性核酸内切酶位点是杂合的。将该变化确定为2个核苷酸中的1个，这两个核苷酸中的任何一个都会改变正常HRAS1基因产物中的第十二个氨基酸（甘氨酸）。因此，患者似乎在其种系中携带HRAS1突变，这使他易患膀胱癌。筛选中使用的限制酶是HpaII或其同分异构体MspI。然而，作者撤回了其在肿瘤组织和正常组织中均显示出HRAS1突变的数据。他们得出的结论是，该患者最初提取的DNA被含有HRAS1癌基因的质粒DNA污染。Feinberg等（1983）测试了29种人类癌症的这种突变，但没有发现。其中包括10例原发性膀胱癌，9例结肠癌和10例肺癌。在膀胱癌细胞系中发现的改变HRAS1基因产物p21的第十二个氨基酸的点突变是已知的唯一一种可产生人类转化基因的突变（参见190020.0001）。

Capon等（1983）显示，T24人膀胱癌细胞系的HRAS1基因至少有4个外显子，并且第一个外显子中只有一个单点突变将正常基因的两个等位基因的编码区与被激活的对应物区分开。该基因的两个版本都编码一种蛋白质，该蛋白质预计在3个氨基酸残基处与相应的病毒基因产物不同，先前显示其中一个代表病毒多肽磷酸化的主要位点。Pincus等（1983）的结论是，膀胱癌基因肽（突变基因HRAS1的产品），用缬氨酸而不是甘氨酸在位置12（190020.0001），具有3维结构从正常明显不同。Tong等（1989） 研究人员确定了缬氨酸替代甘氨酸12导致HRAS基因的结构变化（他们将其称为RASH）。

Sekiya等（1984）发现了黑素瘤HRAS1基因的第二个外显子中的一个点突变。从腺嘌呤向胸腺嘧啶的转化导致亮氨酸被谷氨酰胺取代，成为预测的p21蛋白中的氨基酸61。

在38种尿路肿瘤中，有2种是Fujita等人（1985年）通过转染检测HRAS癌基因，克隆了具有生物活性形式的癌基因，并显示它在61号密码子处含有单个碱基的变化，导致该位置的谷氨酰胺分别被精氨酸和亮氨酸取代。在1个肿瘤中，发现KRAS扩增了40倍。在从单个结肠癌中分离的细胞系中，Greenhalgh和Kinsella（1985）在HRAS的12号密码子中发现了一个点突变，导致基因产物中的氨基酸改变。作者引用了KRAS参与3种结肠癌的经验和NRAS参与1种结肠癌的经验，而其他34种结肠癌未能证明第12位密码子激活HRAS。

Goriely等（2009）筛选了30个精子细胞精原细胞瘤（见273300）中17个候选基因的致癌突变，并确定了HRAS基因中的5个突变（190020），3 182A-G转变和2 181C-A转变的表观纯合性，均涉及Q61密码子（例如参见1900.0022）。

横田等（1986）得出结论，在超过三分之一的人类实体瘤中，癌基因MYC（190080），HRAS或MYB（189990）中发现了这种改变。在晚期广泛分布的肿瘤和侵袭性原发性肿瘤中发现了MYC的扩增。HRAS和MYB的明显等位基因缺失可能与癌和肉瘤的进展和转移有关。

Corell和Zoll（1988）使用限制酶MspI，HpaII，BamHI和TaqI分析了92个健康个体，50例乳腺癌患者，23例卵巢癌患者和5例肝癌患者的DNA样本中的426个HRAS基因座等位基因。淋巴瘤。等位基因分布在对照组和肿瘤患者之间是可比的，表明恶性肿瘤的遗传易感性并非由HRAS基因座处的独特等位基因赋予。然而，对直接从肿瘤中分离的DNA的分析显示，白细胞中的等位基因与肿瘤组织中的等位基因之间存在差异。六名患者在肿瘤组织中显示了等位基因，而在白细胞的DNA中未发现这些等位基因。

Ryberg等人对118位肺癌患者和123位未受影响的对照进行了研究（1990）发现HRAS等位基因的分布存在显着差异。7个罕见等位基因中有6个是肺癌组特有的，而对照组则只有1个罕见等位基因；肺癌患者的236条染色体中有10条发现了罕见的等位基因，而对照组的246条染色体中有1条被发现。肺癌组的常见等位基因中也有1个的频率明显较低。作者强调了控制种族因素的重要性以及研究相对同质的人口（如挪威人口）的优势。

HRAS1基因紧密连接到位于该基因编码序列下游约1 kb的微型卫星，该微型卫星由30到100个单位的28 bp共有序列组成。已经描述了30个1,000至3,000 bp的等位基因。4个最常见的等位基因-A1，A2，A3和A4-代表白人中所有等位基因的94％，并且显然是其余稀有等位基因的祖先。罕见的等位基因出现在癌症患者的基因组中的频率是没有癌症的对照组中的频率的三倍（Krontiris等，1985）。仅在癌症患者中观察到许多此类等位基因。Krontiris等（1993）进行了一项病例对照研究，通过对白细胞DNA的Southern印迹分析，分别从癌症患者中分出736个HRAS1等位基因和来自对照组的652个。通过对结果的分析和对其他22项研究的荟萃分析，他们得出结论，稀有的HRAS1等位基因与4种癌症（乳腺癌，结肠直肠癌，膀胱癌和急性白血病）之间存在显着关联。他们认为不可能在这些罕见等位基因与HRAS1基因座或其他邻近基因座的致病性病变之间的连锁不平衡中找到解释。另外，他们指出了观察结果，即HRAS1小卫星的新突变通过直接与转录调节机制相互作用，破坏了包括HRAS1在内的附近基因的受控表达。此外，小卫星能够激活和抑制转录；已经观察到等位基因特异性作用。

Phelan等（1996年）证明了HRAS1基因座对BRCA1基因渗透性的修饰作用（113705）引起卵巢癌。先前已发现上述多态性是位于HRAS1基因下游1 kb的VNTR，显示稀有等位基因与某些类型的癌症（包括乳腺癌）的风险增加之间存在关联。与仅携带普通等位基因的携带者相比，携带1或2个罕见HRAS1等位基因的BRCA1携带者患卵巢癌的风险高2.11倍（P = 0.015）。通过调整遗传性卵巢癌的其他已知风险因素，与罕见的HRAS1等位基因相关的风险大小没有改变。据说这项研究是第一个显示修饰基因对遗传性癌症综合症渗透率影响的研究。

Groesser等（2012年）分析了65例患有皮脂腺痣的人的组织（见162900）是否存在HRAS热点突变。HRAS突变存在于62个病变中（95％），其中G13R替代（190020.0017）占91％。五个皮脂腺带有2个RAS突变。另一个涉及的基因是KRAS。来自18位患者的非病变组织显示出野生型HRAS序列。8名个体在皮脂腺痣内发展出继发性肿瘤，包括2个乳突囊性囊腺瘤，3个成纤维细胞瘤和3个毛囊膜瘤，并且所有继发性肿瘤都具有与痣相同的突变。带有G13R突变的突变细胞的功能分析表明，MAPK和PI3K（参见171834）/ AKT（164730）信号传导途径。确定的其他体细胞HRAS突变包括G12S（190020.0003），G12D（190020.0013）和G12C（190020.0014）。Groesser等人发现了一名患有Schimmelpenning-Feuerstein-Mims综合征的患者（163200）（2012年）携带体细胞镶嵌状态的G13R突变。作者推测，镶嵌突变可能延伸至该疾病的皮外组织，这可以解释表型多效性。

Hafner等（2012年）发现来自72个不同个体的72个角化细胞表皮痣中的28个（39％）体细胞激活RAS突变。HRAS是最常见的突变基因，在所有痣中有29％发现，其中G13R（190020.0017）是最常见的突变。

HRAS G13R突变在斯皮茨痣（参见137550）（沙林等人，2013）和斯皮利痣（沙林等人，2014）中鉴定。使用显微解剖技术，萨林等（2014年）证明，G13R突变存在于黑素细胞分离物中，但不存在于角质形成细胞或真皮成纤维细胞中，这表明散发的痣螺旋体是由黑素细胞谱系的合子后突变引起的。

通过配对的全外显子组测序，对来自两个无亲缘关系的女孩的毛状痣（见162900）的患病组织和血液中的DNA进行测序（参见162900）（2014年）确定了两个人的HRAS基因（G12S；190020.0003）的体细胞突变的杂合性。

体细胞HRAS，KRAS和NRAS突变之间的基因型/表型相关性

在HRAS，KRAS和NRAS中，密码子12和61是激活其恶性转化特性的突变的“热点”。Srivastava等（1985）显示在这3个位点的突变导致p21的电泳迁移率变化。对于HRAS基因，观察到的变化是从gly12到val（膀胱癌），从gly12到asp（乳癌肉瘤），从gln61到leu（肺癌），从gln61到arg（肾盂癌），对于NRAS癌基因，从gln61到arg（肺癌）。他们提出，电泳的改变可能是鉴定活化的RAS基因的快速方法，代替了固有的不敏感且费时的转染测定。

Vasko等（2003）对HRAS，KRAS（190070）和NRAS（164790）的269个突变进行了汇总分析）来自之前的39项研究。与直接测序相比，直接测序检测发现突变的频率明显更低（12.3％对17％）。涉及NRAS外显子1和KRAS外显子2的突变率小于1％。NRAS 61号密码子的突变在滤泡性肿瘤中的发生率（19％）比在乳头状癌（5％）中的发生率高得多，在恶性肿瘤（25％）中比在良性（14％）肿瘤中发生率高得多。在所有类型的肿瘤中，有2％至3％的人发现了12/13号密码子的HRAS突变，而在仅1.4％的肿瘤中发现了61号密码子的HRAS突变，并且几乎所有的都是恶性的。在乳头状癌中，外显子1中的KRAS突变比滤泡癌更常见（2.7％比1.6％），有时与特殊的流行病学情况相关。这项研究的第二部分涉及分析来自马赛（法国）和基辅（乌克兰）的80例滤泡性肿瘤。在12.5％的常见腺瘤和1个滤泡癌（2.9％）中发现密码子12/13的HRAS突变。NRAS 61号密码子的突变分别发生在非典型腺瘤和滤泡癌的23.3％和17.6％中。作者得出的结论是，他们的结果证实了甲状腺滤泡性肿瘤中NRAS密码子61突变的优势及其与恶性肿瘤的相关性。

Nikiforova等（2003）用分子方法分析了88种常规滤泡性和Hurthle细胞甲状腺肿瘤的RAS（HRAS，NRAS和KRAS）突变和PAX8（167415）-PPARG（601487）重排，以及半乳糖凝集素3（gal619）免疫组织化学）和间皮瘤抗体HBME-1表达。49％的常规滤泡癌具有RAS突变，36％的PAX8-PPARG重排，只有1个（3％）两者都有。在滤泡性腺瘤中，48％的患者具有RAS突变，4％的患者患有PAX8-PPARG重排，48％的患者均没有。具有RAS突变的滤泡癌最常表现出HBME-1阳性/半乳糖凝集素3阴性的免疫表型，且浸润性微乎其微。hurthle细胞肿瘤很少发生PAX8-PPARG重排或RAS突变。

科斯特洛综合症

Costello综合征（218040）是一种多发性先天性异常和智力低下的综合征，在表型上与Noonan综合征（163950）在表型上重叠，后者是由PTPN11基因（176876）突变引起的，约占50％。PTPN11基因编码酪氨酸磷酸酶SHP2。在Noonan综合征中发现的功能获得性突变SHP2蛋白具有增强的磷酸酶活性，从而导致以细胞特异性方式激活RAS-MAPK级联反应。青木等（2005年）假设在Costello综合征和PTPN11阴性Noonan综合征中突变的基因编码的信号分子在SHP2的上游或下游起作用。在这些分子中，他们对来自13位Costello综合征患者和28位PTPN11阴性Noonan综合征患者的基因组DNA的4个RAS基因的整个编码区进行了测序。在13位Costello综合征患者中，有12位发现了HRAS中4个杂合突变中的一个或另一个。这些突变已在各种肿瘤中通过体细胞鉴定（Bos，1989）。来自3个受影响个体的2个不同组织的基因组DNA和来自4个家庭的父母的基因组DNA的突变分析表明，这些“致癌”和种系突变是从头发生的。KRAS，NRAS中没有突变（164790），HRAS或ERAS（300437）在28名Noonan综合征患者或1名Costello综合征患者中观察到。青木等（2005）指出，就他们所知，科斯特洛综合症是GTPases RAS家族中与种系突变相关的第一种疾病。观察结果表明，HRAS中的种系突变会扰乱人类发育并增加对肿瘤的敏感性。

Kerr等（2006年）分析了43例临床诊断为Costello综合征的患者的HRAS基因，并发现了37例突变（86％）。G12S（190020.0003）是最常见的突变，在37位突变阳性患者中有30位发现。作者指出，连同以前发表的系列文章（Aoki等，2005和Gripp等，2006），在临床诊断为Costello综合征的96位患者中有82位（85％）发现了HRAS突变，并且总体上，已公布的突变阳性病例的恶性肿瘤发生率为11％。

Costello综合征可能由影响HRAS基因甘氨酸12或甘氨酸13密码子的杂合的从头错义突变引起。Sol-Church等（2006年）确定了39位Costello综合征患者，这些患者具有gly12到ser突变（190020.0003），gly12到ala置换（190020.0004）和1例具有gly13到cys置换的患者（190020.0007）。他们搜索了42个先证者和59个亲本的突变位点两侧的区域，并使用4个多态性标记来追踪种系突变的亲本起源。其中一个SNP，rs12628（81T-C）在具有高度多态性六核苷酸（GGGCCT）重复区域的强连接不平衡中发现。在总共24个具有多态性标记的先证者中，测试了16个信息丰富的家族，在14个Costello综合征先证者中发现了种系突变的父系起源。这种分布既与在父母双方中发生突变的可能性均等（P = 0.0018）也不相符，也不与父系专属起源一致。

Zampino等（2007年）确定了9例不相关的Costello综合征患者中的8例常见的G12S突变；第九个孩子有一个不同的突变（190020.0008）。所有突变都是从头开始的，是父系遗传的，并且与父辈年龄有关。36名Noonan综合征患者或4例心血管筋膜综合征（CFCS; 115150）患者中没有HRAS基因突变。

Lo等（2008年）描述了4例具有异常严重的Costello综合征表型和HRAS基因中3种不同突变的婴儿：1例见到常见的G12S突变（190020.0003），2例发生了G12D突变（190020.0013），1 例发生了G12D突变。G12C突变（190020.0014）。

Gremer等（2010）报道了在HRAS基因的第一个编码外显子（外显子2）中的2个不同的3个核苷酸重复，导致谷氨酸37（E37dup）的重复与表型引起的Costello综合征相关。没有父母携带突变。与另一例的经典Costello综合征表型相比，两个患病个体的表型非常相似，其特征是严重的智力低下和明显的身材矮小（190020.0015），以及肌肉骨骼系统相对较轻的受累（190020.0016）。HRAS（E37dup）在COS-7细胞中异位表达导致对MEK-ERK的生长因子依赖性刺激增强（参见MEK1，176872）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K; 601232）-AKT（164730）信号通路。重组HRAS（E37dup）的特征是GTP / GDP分解略有增加，内在GTPase活性降低以及对神经纤维蛋白1 GTPase活化蛋白（NF1; 613113）完全抵抗）刺激，因为结合大大减少。但是，由于结合亲和力急剧下降，各种效应物蛋白对GTP结合的HRAS（E37dup）的共沉淀效率低下。因此，尽管HRAS（E37dup）主要存在于活跃的，与GTP结合的状态，但它仅促进下游信号通路的弱激活。作者提出，由这些引起疾病的种系HRAS等位基因促进的通过MAPK和PI3K-AKT级联的信号通量的轻度增强可能是由于深刻的GAP不敏感性和与效应子蛋白的无效结合之间的平衡作用引起的。

先天性肌病伴多发性肌梭

Van der Burgt等（2007）在HRAS基因鉴定的突变（190020.0001 ; 190020.0003 ; 190020.0009 ; 190020.0010）患者与过量肌梭，科斯特洛综合征的变异先天性肌病。

▼ 动物模型
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Schuhmacher等（2008）通过引入致癌的gly12-val突变产生了Costello综合征的小鼠模型（190020.0001）在小鼠Hras基因中。突变小鼠发生了乳腺增生，但很少发生肿瘤。小鼠表现出一些与科斯特洛综合症患者相似的表型特征，包括面部畸形和心肌病。突变小鼠还因肾素-血管紧张素II系统异常上调而发展为全身性高血压，广泛的血管重塑以及心脏和肾脏的纤维化，对卡托普利的治疗有反应。用标记的野生型Hras基因进行的组织学研究表明，在大多数鼠类胚胎组织和一些成年组织中都有表达，包括心脏，主动脉血管平滑肌细胞，肾脏，乳腺，皮肤上皮，膀胱，结肠和大脑。

To等人使用Hras基因敲入小鼠模型（2008年）证明了肺中的Kras 突变（190070）和皮肤肿瘤中的Hras突变的特异性由目标Ras基因中的局部调控元件决定。尽管Kras 4A亚型对于小鼠发育是必不可少的，但它是体内肺癌致癌作用以及野生型Kras对突变等位基因的抑制作用中最重要的亚型。在正常肺上皮细胞的亚群中检测到Kras 4A表达，但在肺肿瘤中的表达水平非常低，这表明它可能不是肿瘤进展所必需的。2种Kras亚型经历了不同的翻译后修饰。要等（2008年） 得出的结论是，他们的发现可能对抑制人类癌症致癌性Kras活性的治疗策略的设计具有影响。

▼ 等位基因变异体（19个示例）：
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.0001膀胱癌，体细胞
COSTELLO综合征，包括
肌病，先天性，肌肉骨骼过多，包括
表皮痣，躯体，包括
HRAS，GLY12VAL
膀胱癌，躯体

Taparowsky等（1982）发现从人膀胱癌细胞系（T24）克隆的HRAS1基因转化了NIH 3T3细胞，而从正常细胞DNA克隆的相同基因却没有。此外，他们表明，转化基因的变化是单核苷酸取代，在该基因编码的蛋白质序列中产生了单个氨基酸的变化。他们建议针对Ras蛋白的抗体可能会诊断某些形式的癌症。T24基因具有从GGC（甘氨酸）到GTC（缬氨酸）的密码子12的变化（1985）研究人员对12例膀胱移行细胞癌患者的11号染色体短臂基因座处的构成和肿瘤基因型进行了研究。在5中，他们发现肿瘤中的基因缺失，导致其余等位基因纯合或半合。该频率（42％）接近在维尔姆斯肿瘤中所见的频率（55％）。

HRAS的G12V突变体在12位密码子的各种取代中具有最低的GTPase活性（Colby等，1986），通过在NIH3T3细胞或软琼脂中形成焦点进行的生物测定表明，该取代具有最高的转化潜力。在该密码子上（Seeburg等，1984；Fasano等，1984）。青木等（2005年）指出，在人类癌症的体细胞中发现的12个HRAS密码子突变中，G12V是主要突变。

表皮痣，体细胞

Hafner等（2012）在72个角化细胞表皮痣（162900）中的1个中鉴定出了体细胞G12V突变。

科斯特洛综合症

Aoki等人 在一名患有Costello综合征的日本患者中（218040）（2005）发现在HRAS基因的种系35GC-TT核苷酸替换导致gly12到val氨基酸更改（G12V）。该患者在18个月大时死于严重的心肌病。

先天性肌病伴有肌梭过多

Van der Burgt等（2007年）在患有先天性肌病且肌肉纺锤过多的患者（参见218040）中发现了HRAS基因的杂合G12V突变，这是Costello综合征的一种变体。该患者最初由de Boode等报道（1996）死于3周龄。他是患有广泛性肌张力低下和进行性肥厚性阻塞性心肌病的早产儿。

.0002甲状腺癌，软体动物
包括精子囊肿，躯体
HRAS，GLN61LYS
滤泡性甲状腺癌，体细胞

Nikiforova等（2003年）发现在2个滤泡癌（见188550），2个滤泡腺瘤和1个Hurthle中存在HRAS密码子61处CAG到AAG的变化，导致gln到lys氨基酸的变化（Q61K）。细胞腺瘤，分别占所检查每种肿瘤类型的12％，18％和100％。

精细胞精原细胞瘤，体细胞

Goriely等（2009）筛选了30个精子细胞精原细胞瘤（见273300）中17个候选基因的突变，并且在2个肿瘤中，他们确定了HRAS基因中CA转化的明显纯合性，从而导致了Q61K替代。

.0003 COSTELLO综合征
肌无力，先天性，肌肉骨骼过多，包括
上皮性痣和尿道上皮癌，躯体性，包括痣状，躯体性，包括痣
状，
毛发，躯体性，包括
HRAS，GLY12SER
科斯特洛综合症

Aoki等 在3名日本人和4名意大利患Costello综合征的患者中（218040）（2005年）确定了HRAS基因中的种系34G-A过渡导致gly12-to-ser（G12S）氨基酸取代。

Kerr等（2006年）分析了43例临床诊断为Costello综合征的患者的HRAS基因，并发现了37例突变（86％）。G12S是最常见的突变，在37位突变阳性患者中有30位发现。

Zampino等（2007年）在9位无关的Costello综合征患者中，有8位发现了G12S突变。通过分析侧翼基因组区域，作者确定所有患者均具有从父亲遗传的从头突变。受感染的父亲遗传突变时受孕年龄较高。该表型是均质的。

Lo等人在患有严重Costello综合征的男婴中（2008年）确定了HRAS基因中的G12S突变。该患者患有持续性新生儿低血糖，低血钙，右心室肥大和肾脏肿大。他在3个月大时需要进行幽门切开术以治疗幽门狭窄和腹股沟疝。他的上，下气道阻塞复杂，舌头松软，声门下狭窄，气管支气管软化，需要进行气管造口术并需要间歇性的通气支持。他的呼吸功能恶化导致发现了肺横纹肌肉瘤，并在2.25岁时死亡。

先天性肌病伴有肌梭过多

Van der Burgt等（2007年）在患有先天性肌病且肌肉纺锤过多的患者（见Costus综合征的表型变异）中，在HRAS基因中发现了杂合G12S突变（见218040）。该患者最初由Selcen等报道（2001年），死于心肺衰竭14个月大。他患有全身性肌肉无力，无力，关节挛缩和四肢瘫痪。

表皮痣和尿道癌，体细胞

Hafner等（2011年）报道了一个49岁的男人，该人因内胚层，外胚层和中胚层衍生的组织中存在的G12S突变而具有广泛的镶嵌性，这表明存在胚胎突变。该患者在49岁时表现出先天性广泛性表皮痣（162900）。在19岁时，在膀胱中检测到尿路上皮细胞癌，在48岁时发现了2个新肿瘤。在49岁时，在肺部发现了单个转移灶。

皮脂痣，躯体

Groesser等（2012）在65个痣皮脂瘤的3（5％）确定了体细胞G12S突变（参见162900）。

毛发痣，躯体

通过配对的全外显子组测序，对来自两个无亲缘关系的女孩的毛状痣（见162900）的患病组织和血液中的DNA进行测序（参见162900）（2014年）确定了两个人的HRAS基因中体细胞G12S突变的杂合性。对来自直发和卷曲患者头发的鳞茎的分析证实，G12S突变仅存在于卷发中。没有证据表明杂合性丧失或继发性体细胞突变，这表明仅HRAS突变就足以引起毛状痣。

.0004 COSTELLO综合征
HRAS，GLY12ALA
Aoki等在1名日本人和1名意大利人患有Costello综合征的患者中（218040）（2005）发现HRAS基因的一个种系35G-C颠倒导致gly12到ala（G12A）氨基酸替换。

.0005 COSTELLO综合征
HRAS，GLY13ASP
Aoki等在2名日本Costello综合征患者中（218040）（2005）发现HRAS基因的一个种系38G-A过渡导致gly13到asp（G13D）氨基酸替换。

.0006 COSTELLO综合征
HRAS，LYS117ARG
Kerr等人在一名9岁的Costello综合征女孩中（218040）（2006年）确定了HRAS基因从头开始的350A-G过渡，导致lys117-arg（K117R）取代。患者的身体表型异常，因为她患有微逆向性白癜风，足底和手掌的折痕不如在Costello综合征中常见。她的行为表型包括自闭症特征，言语刻板印象和手咬。否则，她具有Costello综合征的典型特征，伴有心脏受累（心肌病和室间隔缺损），但无神经系统畸形。她的两个父母均未发现这种突变。

Denayer等（2008年）在一名典型的Costello综合征的6岁女孩中发现了从头K117R突变。行为特征包括中度智力障碍，人格友善，无自闭症。体外功能表达研究表明，与RAS / MAPK途径的组成型激活一致，磷酸化蛋白水平增加。重组K117R表现出正常的内在GTP水解和对GTPase激活蛋白的响应能力，但核苷酸解离速率提高了80倍。晶体结构数据表明，侧链相互作用模式的改变与不利的核苷酸结合特性有关。

.0007 COSTELLO综合征
HRAS，GLY13CYS
Sol-Church等（2006年）发现42例Costello综合征（218040）和涉及HRAS基因的甘氨酸12或-13的杂合性从头错义突变的患者中有1 个被gly13-cys（G13C）取代（37G-A）。

Piccione等（2009年）报道了由于胎儿窘迫而在妊娠29周出生的早产男婴，由于G13C突变而被发现患有Costello综合征。直到4个月大时，他的面部特征才显现出来，当时他被发现具有相对的大头畸形，面部粗大，高肌张力，睑裂向下倾斜，上can褶，突出的眼睛，短鼻子，低落的耳朵，大嘴巴，短小脖子，手脚皮肤松弛，头发稀疏，皮肤色素沉着，手掌深皱纹，关节松弛，皮下脂肪组织减少和双侧隐睾。在11个月大时，他因中枢性肌张力减退而延迟了运动发育，但智力和言语发育良好。Papillomata不存在。Piccione等（2009年）指出，科斯特洛综合症的独特特征可能在生命的头几个月中就不存在，尤其是在那些经常不能ive壮成长并减少皮下脂肪组织的早产儿中。在新生儿关键时期后，该疾病的明显面部特征变得更加明显。

Gripp等（2011年）检查了12位因G13C突变而患有Costello综合征的个体，并将其表型与G12S的个体进行了比较（190020.0003）突变。G13C患者有许多典型的发现，包括羊水过多、,壮，肥厚型心肌病，大头畸形，后颅窝拥挤和发育迟缓。他们的面部特征不那么粗糙，矮小的身材也没有那么严重。统计学上的显着差异包括缺乏几个共同特征，包括多焦点房性心动过速，腕尺骨偏斜和乳头状瘤。值得注意的是，没有恶性肿瘤并没有统计学意义。有一些与G13C突变相关的新的外胚层发现，包括生长期的毛发松散和需要修剪的长睫毛（称为“ dolichocilia”）。

.0008 COSTELLO综合征
HRAS，ALA146THR
在9位无关的Costello综合征患者中，有1位（218040），Zampino等人（2007年）确定了HRAS基因从头开始的436G-A过渡，导致ala146-thr（A146T）取代。该突变是父系起源。该患者有异常的特征，包括正常的新生儿生长，小头畸形，正常的耳朵和稀薄但不卷曲的头发。晶体学信息表明，A146T取代发生在与GTP / GDP的嘌呤环结合相关的疏水口袋中，并可能使GTP与GDP的结合不稳定。由于GTP具有较高的细胞质浓度，因此更可能与蛋白质结合，因此A146T突变可能导致功能增强。

.0009先天性肌无力，有肌肉锭过多
HRAS，GLU63LYS
van der Burgt等在一个7个月大的先天性肌病伴有肌肉纺锤过多的女孩中（见218040）（2007）确定了HRAS基因的杂合的187G-A转换，导致从glu63到lys（E63K）替换。该患者最初由Stassou等报道（2005年），患有肥厚性梗阻性心肌病，肌张力低下，挛缩和四肢畸形，死于呼吸衰竭7个月大。

.0010先天性肌无力，肌肉骨骼过多
HRAS，GLN22LYS
van der Burgt等在一个13个月大的先天性肌病中，伴有大量的肌肉纺锤体（参见218040）（2007）确定了HRAS基因的杂合的64C-A颠倒，导致从gln22到lys（Q22K）替换。该患者患有轻度肥厚型心肌病，广泛性肌张力低下，运动发育延迟和喂养不良。

.0011 COSTELLO综合征
HRAS，THR58ILE
Gripp等人在一个患有Costello综合征的男孩中（218040）（2008年）确定了HRAS基因外显子3中的杂合的从头173C-T过渡，导致小GTP酶的开关II区域中高度保守的残基中出现thr58-ile（T58I）取代。父母双方均未携带该突变，该突变存在于父亲等位基因上。出生时，父亲和母亲分别为45岁和34岁。患者的面部特征没有典型的Costello综合征粗糙，但他表现出其他典型特征，包括including壮成长，认知障碍，皮肤松弛，手掌深皱纹和幽门狭窄。

.0012 COSTELLO综合征
HRAS，ALA146VAL
Gripp等人在一个患有Costello综合征的女孩中（218040）（2008）在HRAS基因的外显子4鉴定了杂合的437C-T转换，导致ala146对val（A146V）替换。患者的面部特征不像在Costello综合征中通常所见那样粗糙，但是她还表现出其他典型特征，包括肥厚性心肌病，深掌皱纹和发育迟缓。在该密码子中已经报道了另一种导致Costello综合征的HRAS突变（A146T; 190020.0008）。

.0013严重的COSTELLO综合征
NEVUS SEBEAOUS（包括躯体）
HRAS，GLY12ASP
科斯特洛综合症

Lo等人在2例严重的Costello综合征（218040）婴儿中，包括新生儿低血糖和呼吸衰竭（2008年）在HRAS基因中发现了35G-A过渡，导致了从gly12到asp（G12D）的取代。一名婴儿患有阵发性多灶性房性心动过速，房间隔缺损和间隔肥大，并伴有气管支气管软化症，反复性气胸，肺炎和乳糜胸持续呼吸窘迫，并因呼吸衰竭在3个月大时死亡；验尸后的肺组织学检查结果与淋巴管扩张症和肺泡/毛细血管发育不良相符。另一名婴儿在第1天出现肥厚型心肌病和增生性肺动脉瓣，并在第35天出现房颤和心力衰竭。她由于肾钠漏出而患有持续性低钠血症，并在6周时出现肾衰竭的迹象。她成为呼吸机依赖者，死于败血症和肾衰竭3个月大。

Kuniba等（2009年）报道了日本胎儿由于G12D突变而患有严重的Costello综合征。妊娠23周时使用产前3维超声检查对他进行了诊断。当时的发现包括羊水过少，严重过度生长（使用日本胎儿生长曲线时为+5.3 SD）和畸形的颅面特征，例如大头，下巴尖，鼻梁宽和耳朵低垂。另外，手腕表现出侧向偏移和屈曲。出生后，他出现了呼吸衰竭，严重的低血糖症，心脏肥大和肾衰竭，并在出生后不久死亡。该表型类似于Lo等人报道的表型（2008年） 在2名患有G12D突变的婴儿中，提示该突变与严重的临床结果和婴儿早期死亡有关。

皮脂痣，躯体

Groesser等（2012年）在65个痣皮脂瘤中的1个（2％）中发现了体细胞G12D突变（参见162900）。

.0014 COSTELLO综合征
痣状，体质，包括
表皮痣痣状，体质，包括
HRAS，GLY12CYS
科斯特洛综合症

Lo等人 在患有严重Costello综合征的男性婴儿中（218040）（2008年）确定了HRAS基因中的34G-T颠换，导致了gly12-cys（G12C）取代。患者分娩后出现呼吸窘迫，继而因小肺和上呼吸道阻塞而需要插管和通气支持。在超声心动图上，他患有房性快速性心律失常，心肌壁明显增厚，二尖瓣组织多余，在超声检查中有回声的肾脏，骨盆壁厚。他因呼吸衰竭死于3个月大。

皮脂痣，躯体

Groesser等（2012年）在65个痣皮脂瘤中的1个（2％）中发现了体细胞G12C突变（参见162900）。

表皮痣，体细胞

Hafner等（2012）在72个角化细胞表皮痣（162900）中的1个中鉴定出了体细胞G12C突变。

.0015 COSTELLO综合征
HRAS，3-BP DUP，110AGG
在5岁的库尔德男性中，其表型让人联想到Costello综合征（218040）（2010年）检测到HRAS基因第2外显子的3 bp杂合重复，导致谷氨酸在37位（110_111 + 1dupAGG，glu37dup）重复。这个孩子患有肥厚型心肌病，整体发育迟缓，发育迟缓，面部粗糙和头发稀疏。智力低下很严重，没有语言发展。父母双方都没有携带突变。作者还确定了另一名具有相似表型的患者，该患者还携带了由不同的3个核苷酸重复引起的glu37重复（190020.0016）。

.0016 COSTELLO综合征
HRAS，3-BP DUP，108AGA
在一个6岁的意大利男孩，其表型让人联想到Costello综合征（218040），Gremer等人（2010年）检测到HRAS基因外显子2的3 bp杂合重复，导致谷氨酸在37位重复（108_110dupAGA，glu37dup）。该患者有整体发育迟缓，生长迟缓，五官粗糙，头发稀疏和室间隔增厚。语言不存在。他的父母都没有携带这种突变。在另一位患者中发现了glu37的另一重复（190020.0015）。

.0017痣状海豹，躯体
SCHIMMELPNINGNING-FEUERSTEIN-MIMS综合征，
躯体马赛克，包括表皮痣，躯体，包括痣，躯体，包括斯皮兹痣，
躯体
，包括
HRAS，GLY13ARG
皮脂痣，躯体

在65种不同的皮脂腺痣（参见162900种）中，有59种（占91％），Groesser等人（2012年）确定了HRAS基因中的体细胞37G-C颠换，导致了gly13-to-arg（G13R）取代。其中的两个肿瘤在KRAS基因中也发生了体细胞突变（分别为190070.0005和190070.0006），其中1个肿瘤具有2个HRAS突变：G13R和G12S（190020.0003）。来自具有G13R突变的18个个体的非病变组织显示了野生型HRAS等位基因。八个个体在皮脂腺内发展出继发性肿瘤，包括2个乳突囊性囊腺瘤，3个绒毛母细胞瘤和3个毛囊膜瘤，并且所有继发性肿瘤都具有与痣相同的突变，表明它们是由皮脂腺细胞产生的。携带G13R突变的突变细胞的功能分析显示MAPK和PI3K-AKT信号传导途径的组成性激活。

Levinsohn等（2014）筛选了116个档案头皮痣皮脂腺病变，并检测了85个标本中的HRAS G13R突变。

表皮痣，体细胞

Hafner等（2012年）在24个HRAS突变的角化细胞表皮痣（162900）中的21个中鉴定出了体细胞G13R突变，使其成为更大的72个痣系列中最常见的突变。

Spitz Nevus和Nevus Spilus，躯体

HRAS G13R突变在斯皮茨痣（参见137550）（沙林等人，2013）和斯皮利痣（沙林等人，2014）中鉴定。使用显微解剖技术，萨林等（2014年）证明，G13R突变存在于黑素细胞分离物中，但不存在于角质形成细胞或真皮成纤维细胞中，这表明散发的痣螺旋体是由黑素细胞谱系的合子后突变引起的。

Schimmelpenning-Feuerstein-Mims综合征，体细胞镶嵌

Groesser等人发现了 一名患有Schimmelpenning-Feuerstein-Mims综合征的患者（163200）（2012）携带体细胞镶嵌状态的G13R突变。该患者最初由Zutt等报道（2003）。她是一位52岁的女性，出生时被发现患有大型右侧皮脂腺，延伸至头部，颈部，手臂和躯干。头皮也受累，导致脱发。该患者在痣内复发性甲状腺球囊腺瘤乳头状瘤和基底细胞癌。其他特征包括广泛的生长迟缓，低磷酸盐血症性rick病和性早熟。智力正常。没有类似疾病的家族史。

Lim等（2014年）确定了一名SFM患者，其血清FGF23明显升高（605380），而低磷血症患者在患骨和皮肤中携带了体细胞活化HRAS突变G13R。

.0018 COSTELLO综合征
HRAS，21 BP DUP，NT187
Lorenz等人在一名18岁的女孩中出生，该女孩由近亲的土耳其父母所生，患有相对轻度的Costello综合征（218040）（2013）在HRAS基因的外显子3中鉴定了一个从头的21bp重复杂合（c.187_207dup），导致氨基酸63至69的重复（E63_D69dup）。这些残基中的五个是HRAS开关II结构域的组成部分，该结构介导HRAS与各种调节剂和效应蛋白的结合。体外细胞功能表达研究表明，E63_D69dup突变可增加HRAS与某些效应蛋白的共沉淀，但不能与PIK3CA沉淀（171834）。突变蛋白的过表达增加了下游效应子MEK1 / 2和ERK1 / 2的稳态磷酸化，但不增强AKT。与组成型活性HRAS突变相比，突变蛋白对EGF刺激有一些残留反应。研究结果表明，该复制突变体对某些效应子具有功能获得效应，但被PIK3CA信号传导的正常效应所抵消。该患者在儿童时期出现了轻度的精神运动发育迟缓，以及肥厚型心肌病，骨质疏松症，五官粗糙，身材矮小，角化过度的皮肤病变，色素异常和轻度智力障碍。洛伦兹等（2013）得出结论，该患者的表型减弱是由于E63_D69dup突变体的调节子和效应子结合受损所致。

.0019 SCHIMMELPNINGNING-FEUERSTEIN-MIMS综合征，体细胞马赛克
HRAS，GLN61ARG
Lim等（2014年）报道了一名15岁的黑人女性，其躯干和角膜皮脂痣分布在头皮和脸颊，躯干和皮脂痣遍布角化细胞表皮痣（SFM；163200），褐色的疣状丘疹和斑块覆盖了头皮，面部，躯干和四肢。以及头皮和躯干上的线性白色斑块。组织病理学检查显示明显皮脂腺增生，角化过度和乳头状瘤。Lim等人在受影响的皮肤和骨骼中（2014年）在HRAS基因中鉴定出c.182A-G过渡，导致gln61-arg（Q61R）取代。在种系中未发现该突变。皮肤样品均未显示出FGF23的表达（605380），但发育不良的骨骼却显示出非常高的FGF23表达。