1Z扩张型心肌病；肥厚型心肌病13；骨骼肌肌钙蛋白C

横纹肌的收缩受钙离子敏感的多蛋白复合肌钙蛋白和纤维蛋白原肌球蛋白的调节（见191010）。肌钙蛋白C吸收钙离子的结果是，肌肉细丝的元素发生了一系列变构变化，从而允许肌节蛋白与肌球蛋白相互作用，ATP水解以及产生张力。Roher等（1986）报道了来自人心肌的肌钙蛋白C的一级结构（氨基酸序列）。它由161个氨基酸残基组成。与兔和牛中的序列比较表明，肌钙蛋白C是已知的最保守的蛋白之一。Romero-Herrera等（1976） 建立了人骨骼肌肌钙蛋白C的一级结构。他们发现兔子和人骨骼肌肌钙蛋白C之间只有一个氨基酸差异，而人骨骼肌钙蛋白C和牛心肌肌钙蛋白C之间可能只有一个氨基酸变化。因此，他们结论认为，心肌肌钙蛋白和慢肌钙蛋白C可能是相同的。

细胞遗传学位置：3p21.1
基因座标（GRCh38）：3：52,451,099-52,454,040

▼ 基因结构
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Schreier等（1990）描述了TNNC基因的结构。它长3 kb，带有6个外显子。

▼ 测绘
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Song等人 /啮齿类动物的单色作图面板（1996年）通过PCR将人类慢肌骨骼肌/心肌肌钙蛋白C基因（代号TNNC1）定位到3号染色体。具有各种重排的3号染色体体细胞杂种用于更好地定位到3p21.3-p14.3。

伯明翰等（1995年）使用一系列体细胞杂种DNA将他们象征TNNC1的基因定位到19q13.3-q13.4。通过种间回交分析，他们将小鼠同源物定位到了靠近7号染色体着丝粒的位置。Song（1997）指出该基因由Bermingham等人绘制（1995年）不应被象征为TNNC1，因为它代表了心肌肌钙蛋白I（TNNI3；191044），该蛋白已经被其他人对应到19号染色体（1996年）映射真实的TNNC1基因到3号染色体。Townsend 等人使用“单色”杂交组（1997）将TNNC1基因定位到3号染色体; 随后对Genebridge 4辐射杂交板的分析将基因定位在3p的区域内，该区域与早期分配一致。

▼ 生化特征
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晶体结构

肌钙蛋白由3个亚基，TNC，肌钙蛋白（参见191044），和TNT（见191045），并且，与原肌球蛋白一起，位于肌节蛋白丝。武田等（2003年）提出了钙饱和形式的人心肌肌钙蛋白核心结构域（相对分子质量46,000和52,000）的晶体结构。对4分子结构的分析表明，核心结构域被进一步划分为结构上不同的子结构域，这些子结构域通过柔性接头连接，从而使整个分子具有高度柔性。在TnT和TnI之间形成的α-螺旋盘绕线圈集成在大约80埃长的刚性和不对称结构中，该IT臂桥接了假定的原肌球蛋白锚定区域。肌钙蛋白三元复合物的结构暗示钙与TnC调节位点的结合从肌节蛋白上除去了TnI的羧基末端部分，从而改变了肌节蛋白丝上肌钙蛋白和原肌球蛋白的迁移率和/或柔韧性。

▼ 分子遗传学
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肥厚性心肌病13

Hoffmann等人 在德国患有肥厚型心肌病（CMH13; 613243）的患者中进行了研究（2001）确定了TNNC1基因的一个杂合突变（L29Q; 191040.0002）。作者指出，他们无法确定这是否是致病变异。Schmidtmann等（2005）研究了L29Q取代的结构和功能后果，并证明了肌节蛋白-肌球蛋白相互作用的动力学改变以及从心脏TnI（191044）到心脏TnC 的PKA（见601639）依赖性信号转导受损，导致心脏TnI被磷酸化时，对Ca（2+）的敏感性增加。

Landstrom等（2008）分析了1,025名不相关的CMH患者的TNNC1基因，并在4名在15种已知的CMH易感性突变中呈阴性的白人患者中鉴定出4个杂合突变（参见，例如，A8V，191040.0003； C84Y，191040.0004； D145E，191040.0005）。基因。功能研究表明，随着3个突变的发生，力恢复和力恢复的Ca（2+）敏感性增加；第四个是E134D替代，对所研究的参数没有影响。

Pinto等（2009）对Landstrom等人鉴定的4种TNNC1突变进行了功能和结构分析（2008）在CMH患者中发现其中3个（A8V，C84Y和D145E）增加了灯丝的Ca（2+）敏感性，但他们注意到突变对CMH患者Ca（2+）亲和力的影响孤立的心脏TnC，心脏肌钙蛋白和细丝不足以解释重组和纤维测定中看到的大Ca（2+）敏感性变化。圆二色性测量显示TNNC1突变体A8V，C84Y和D145E的二级结构发生了变化。Pinto等（2009年） 提示这些二级结构的变化可能会导致沿肌节晶格的修饰蛋白-蛋白相互作用，从而破坏跨桥与Ca（2+）与心脏TnC的结合。

Parvatiyar等人在一个5岁的CMH男孩中，有心室纤颤的病史（2012）分析了12个与CMH相关的基因，并鉴定了TNNC1基因（A31S；191040.0006）的错义突变的杂合性。功能分析表明，A31S突变对肌丝的Ca（2+）敏感性有直接影响，这可能会改变Ca（2+）的处理方式，并有助于在先证者中发现心律失常。

扩张型心肌病1Z

Mogensen等（2004年）分析了连续235例扩张性心肌病的不相关先证者的TNNC1基因（参见CMD1Z，611879），并确定了3代严重表型家庭的5个受影响成员中TNNC1基因（G159D; 191040.0001）突变的杂合性。。功能研究表明，突变的肌钙蛋白C与野生型肌钙蛋白T和I的相互作用发生了显着变化。

Mirza等（2005）研究了所有8日公布的突变导致扩张性心肌病（CMD），包括5在TNNT2基因（lys210del，R141W，R131W，R205L，和D270N; 191045.0006 - 191045.0010，分别地）在TPM1基因，2（E54K，191010.0004 ; E40K，191010.0005）和TNNC1基因（G159D）中的1。细丝，用1：1的突变体：野生型蛋白比例重建，在ATPase和运动性测定中均显示出降低的Ca（2+）激活敏感性，并且除E54Kα-tropomyosin突变体未显示任何作用外，均显示降低最大Ca（2+）活化。TNNT2突变R141W和R205L掺入皮肤的豚鼠心脏小梁也降低了Ca（2+）的力生成敏感性。因此，各种各样的细丝CMD突变似乎影响调节功能的不同方面，但以一致的方式改变了收缩力。Mirza等（2005年） 指出，CMD突变降低了肌原纤维的功能，这种作用与引起细小丝突变的CMH相反，并表明收缩力下降可能触发最终导致临床表型的途径。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001心律失常，扩张的，1Z
TNNC1，GLY159ASP
Mogensen等人在患有严重扩张型心肌病的家庭的5名受影响成员中（611879）（2004）确定了TNNC1基因中的一个错义突变的杂合性，预计会导致在由Ca（2+）组成的蛋白质结构域中的保守残基上发生一个gly159-asp（G159D）取代。在未受影响的家庭成员或200个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。功能研究表明，突变型肌钙蛋白C与野生型肌钙蛋白T的相互作用显着受损，而与野生型肌钙蛋白I的相互作用显着增强（二者均小于0.0001），表明心肌收缩力的调节改变。

.0002心肌肌病，家族性肥大，13
TNNC1，LEU29GLN
Hoffmann等人在一名60岁的德国男子患有肥厚型心肌病（CMH13; 613243）（2001）在TNNC1基因的外显子3鉴定了86T-A​​颠倒，导致在保守残基的leu29对gln（L29Q）替换。没有家庭成员可供学习。在96个对照中未检测到该突变，但作者指出，他们无法确定这是否是致病变异。

Schmidtmann等（2005年）研究了L29Q取代的结构和功能的后果，位于螺旋A到非功能性Ca（+2）结合环的过渡处，并通过圆二色性（CD）光谱仅观察到对二级结构的微小影响。肽阵列实验表明，leu29周围的非磷酸化心脏TnI（TNNI3; 191044）臂与心脏TnC相互作用。L29Q突变体无论处于磷酸化状态还是非磷酸化状态都不会发生这种相互作用。体外测定显示，使用L29Q，放线菌素亚片段1-ATPase活性的Ca（2+）敏感性和细丝的平均滑动速度不再受cTnI的蛋白激酶A（见601639）依赖性磷酸化的影响。Schmidtmann等（2005年）得出结论，L29Q阻碍了从心脏TnI向心脏TnC的磷酸化信号转导。

.0003心肌肥大症，家族性肥大症，13
TNNC1，ALA8VAL
Landstrom等人在一名37岁的白人男子中，在33岁时被诊断出患有肥厚型心肌病（CMH13; 613243）（2008）确定TNNC1基因的外显子1 23C-T过渡的杂合性，导致在N末端域的N螺旋中ala8到val（A8V）取代。与野生型相比，使用突变型猪心脏皮肤纤维的功能研究显示出显着增加的力量发展和力量恢复。在400名高加索人或100名具有正常筛查心电图和超声心动图的非裔美国人对照中未发现该突变。

.0004心律失常，家族性肥大，13
TNNC1，CYS84TYR
Landstrom等人在一名17岁的白人男子中发现晕厥后在8岁时被诊断患有肥厚型心肌病（CMH13; 613243）（2008）确定TNNC1基因的外显子4的251G-A过渡的杂合性，导致在中央螺旋的开始处cys84-to-tyr（C84Y）取代。与野生型相比，使用突变型猪心脏皮肤纤维的功能研究显示出显着增加的力量发展。在400名高加索人或100名具有正常筛查心电图和超声心动图的非裔美国人对照中未发现该突变。

.0005心律失常，家族性肥大，13
TNNC1，ASP145GLU
Landstrom等在58岁的57岁高加索人中出现胸痛，并被诊断出肥厚型心肌病（CMH13; 613243）（2008年）鉴定出TNNC1基因第5外显子中435C-A转化的杂合性，从而导致从asp145到glu（D145E）的取代。与野生型相比，使用突变型猪心脏皮肤纤维的功能研究显示出显着增加的力量发展和力量恢复。在400名高加索人或100名具有正常筛查心电图和超声心动图的非裔美国人对照中未发现该突变。该患者的家族史与常染色体显性CMH相符，受影响的个体包括他的祖母，3个母叔叔和这些母叔叔的2个女儿，所有这些人均拒绝参加研究。

.0006心肌肥大症，家族性肥大症，13
TNNC1，ALA31SER
在一个5岁男孩，患有肥厚型心肌病并有心室纤颤病史（CMH13; 613243），Parvatiyar等（2012年）鉴定出TNNC1基因中91G-T颠换的杂合性，导致ala31-to-ser（A31S）取代。在来自各种种族和种族背景的显然健康的对照中，超过26,600个参考等位基因中未发现该突变，并且家族史对CMH或突然死亡呈阴性，表明是从头突变。心肌肌钙蛋白-C（cTnC）耗尽的猪心脏纤维显示出与野生型相比，该突变体增加的Ca（2+）敏感性，对最大收缩力的产生没有影响。在重组的细丝中，与野生型相比，该突变体增加了肌动球蛋白ATP酶的激活。但是，在松弛条件下，突变型和野生型cTnC抑制ATPase的程度相同。荧光研究表明，在分离的cTnC中，Ca（2+）亲和力增加，Parvatiyar等（2012年）表明，A31S突变对肌丝的Ca（2+）敏感性有直接影响，这可能会改变Ca（2+）的处理方式，并有助于在先证者中观察到心律不齐。