血型糖蛋白A; GYPA

GPA
血型糖蛋白，α

HGNC 批准的基因符号：GYPA

细胞遗传学位置：4q31.21 基因组坐标（GRCh38）：4:144,109,303-144,140,​​718（来自 NCBI）

▼ 说明

GYPA 是最丰富的红细胞蛋白之一，每个红细胞约有 100 万个 GYPA 拷贝。它在 AE1-锚蛋白大复合体和连接复合体上与 AE1（SLC4A1; 109270） 定位并物理相关。由于其严重的 O-糖基化，GYPA 和相关蛋白 GYPB（617923） 被认为是唾液酸粘蛋白，占红细胞唾液酸的 60%。 GYPA 对于红细胞发育或存活并不是必需的。 MN 血型（111300） 的抗原驻留在 GYPA 上，Ss 血型（111740） 的抗原驻留在 GYPB 上。 GYPA、GYPB 和血型糖蛋白 E（GYPE; 138590） 在染色体 4q31 上紧密相连，GYPA、GYPB 和 GYPE 之间的重组和基因转换导致杂合血型糖蛋白分子并产生低发生率抗原。因此，MN 和 Ss 血型统称为 MNSs 血型系统（参见 111300）（Cooling 评论，2015 年）。

▼ 克隆与表达

Cooling（2015） 在她的评论中指出，GYPA 是一种 131 个氨基酸的 I 型糖蛋白，具有 72 个氨基酸的 N 端胞外结构域、一个跨膜结构域和一个 36 个氨基酸的 C 端胞质结构域。它有 1 个 N-糖基化位点和 21 个潜在的 O-糖基化位点。

▼ 基因结构

Onda 和 Fukuda（1995） 分离了几个 P1 质粒克隆，他们用它们表征了 GYPA、GYPB 和 GYPE 基因簇的组织，该基因簇的长度约为 330 kb。对于每个基因，第一个内含子的大小从 25 kb 到 29 kb 不等，而基因间间隔约为 80 kb。作者提出，该基因簇是由两次连续重复和许多后续事件产生的，包括 GYPA 和 GYPE 外显子 2 区域之间的基因转换。

▼ 测绘

Mattei 等人通过使用 cDNA 探针进行原位杂交（1987） 将 GYPA 基因定位到染色体 4q28-q31。

拉韦尔等人（1988） 从人类胎儿 cDNA 文库中鉴定了 2 个编码血型糖蛋白 A 的 cDNA 克隆。他们利用这些克隆将血型糖蛋白 A 的结构基因定位到染色体 4q28-q32。

Divelbiss 等人通过原位杂交和 RFLP 研究了 2 号和 4 号染色体之间平衡从头易位的情况（1989） 得出结论，纤维蛋白原基因簇（134830） 位于 GYPA/GYPB 基因座附近，并且所有这些基因座都位于 4q28 带内。

Onda 和 Fukuda（1995） 报道 GYPA、GYPB 和 GYPE 基因簇跨越染色体 4q31 约 330 kb。

▼ 基因功能

布鲁斯等人（2004） 研究了缺乏糖蛋白 A 的红细胞中带 3（SLC4A1; 109270） 的特性，发现硫酸盐、碘化物和氯化物转运减少。带 3 膜域灵活性的增加与阴离子转运活性的降低有关。布鲁斯等人（2004） 表明红细胞中的带 3 可以采用 2 种不同的结构：一种在 GPA 存在时具有高阴离子转运活性，另一种在 GPA 不存在时具有较低的阴离子转运活性。

▼ 分子遗传学

Blumenfeld 和 Adamany（1978） 发现 MNSs 血型系统的 MM 多肽（参见 111300）与 NN 多肽有 2 个氨基酸不同：MM 中的丝氨酸和甘氨酸，NN 中的亮氨酸和谷氨酸。 MN 个体显示全部 4 个氨基酸。人红细胞膜的 2 种主要唾液酸糖蛋白 α 和 δ（分别为糖蛋白 A 和 B）携带 MNS 抗原特异性。它们的 N 末端前 26 个残基具有相同的氨基酸序列。 α 表达 M 或 N 血型活性； δ仅携带N血型活性。此外，α位置26处的天冬酰胺携带寡糖链，而δ位置处不存在该寡糖链。 2 种唾液酸糖蛋白的其余氨基酸序列不同，δ 表示 Ss 活性。

有关 GYPA 变异和 MNS 血型系统的更多信息，请参阅 111300。

Roychoudhury 和 Nei（1988） 将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

▼ 进化

血型糖蛋白 A 和 B 分别决定 MN 和 Ss 血型，是在红细胞表面表达并与恶性疟原虫配体相互作用的 2 个主要受体。科等人（2011） 分析了 15 个不同疟疾暴露水平的非洲人群中血型糖蛋白基因家族的核苷酸多样性。在这些基因中发现了高水平的核苷酸多样性和基因转换。科等人（2011） 鉴定了一种单倍型，导致血型糖蛋白 B 的胞外域发生 3 个氨基酸变化。这种单倍型可能在 5 个高度接触疟疾的人群中适应性进化。科等人（2011）观察到这些重复基因之间以及 GYPA 不同细胞外结构域之间遗传变异的不同模式。相比之下，Ko 等人（2011） 观察到许多人群中 GYPA 外显子 2 的等位基因频谱偏向大量中频等位基因；光谱扭曲程度与疟疾暴露相关，可能是由于基因转换和平衡选择的共同影响。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 MN 血型，ERIK 抗原
吉帕，GLY59ARG

黄等人（1993） 在 GYPA 基因的外显子 3 的最后一个核苷酸位置发现了 G 到 A 的转变，由于相邻 5-prime 剪接位点的部分失活和涉及替代的各种外显子的跳过，该转变影响了前 mRNA 剪接使用其他组成型剪接位点。 Huang 等人对所得转录本进行了表征（1993） 阐明了 ERIK 和 St（a） 抗原（参见 111300）在红细胞膜上共表达的分子基础。全长转录物编码了一种变异糖蛋白，其中精氨酸取代了第 59 位的甘氨酸（gly59 至 arg；G59R）并定义了 ERIK 表位，而外显子 3 删除的转录物则指定了携带 St（a） 抗原的较短糖蛋白。尽管导致异常剪接的大多数突变以 5-prime 和 3-prime 剪接共有序列中的单核苷酸取代的形式发生，但在剪接供体位点 -1 位置处的 G 到 A 的变化，在等位基因中，作者称为GPErik 在其他一些病例中也被发现，例如，在导致 Ehlers-Danlos 综合征，VIIA 型的 COL1A1 基因中（120150.0026）。