酪氨酸血症1型

I型遗传性酪氨酸血症是一种由于常压性富马酰乙酰乙酸酶（FAH）的缺乏而引起的常染色体隐性遗传疾病，FAH是酪氨酸降解的最后一种酶。该疾病的特征在于进行性肝病和继发性肾小管功能障碍导致低磷酸盐血症性ets病。发病期从婴儿期到青春期不等。以最急性的形式，患者在出生后数周内会出现严重的肝衰竭，而whereas病可能是慢性酪氨酸血症的主要症状。未经治疗的患者会在年轻时死于肝硬化或肝细胞癌（Bliksrud等人，2005年摘要）。

遗传性酪氨酸血症的遗传异质性

II型酪氨酸血症（TYRSN2; 276600），也称为Richner-Hanhart综合征，是由16q22号染色体上的TAT基因（613018）突变引起的。III型酪氨酸血症（TYRNS3; 276710）是由12q24染色体上HPD基因（609695）突变引起的。

I型酪氨酸血症（TYRSN1）是由FAH基因（613871）中的纯合或富马酸乙酰乙酸酯水解酶在15q25染色体上的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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在第一个表亲父母的孩子中，Lelong等（1963）观察到2个儿子患有肝硬化，范可尼肾小管综合征，血浆酪氨酸水平明显升高。在最广泛观察到的同胞中，在3个月大时发现肝脾肿大，在18个月时发现病。肝脏发生恶性变化，并在他5岁生日前不久死于肺转移。作者认为，基本缺陷与酪氨酸代谢有关的酶有关。此前，Himsworth（1950）描述了一个类似的案例。Zetterstrom（1963）研究了来自瑞典西南偏远地区的7例病例。Halvorsen等（1966年）详细介绍了挪威的6起案件。

佩里等（1965年）描述了1个同胞中的3个同胞（2个女性和一个男性），他们在以烦躁不安和进行性嗜睡为特征的疾病的第三个月内死亡，最终因出血和低血糖的倾向而死亡。注意到有异味。病理变化包括肝硬化，肾小管扩张和胰岛肥大。生化研究表明，广泛的氨基酸尿症，血清中蛋氨酸的明显升高以及蛋氨酸的尿排泄不成比例。尿中存在α-酮-γ-甲基-丁酸，可能是特殊的气味。朗格罕氏岛的肥大可能是由于蛋氨酸或其代谢产物之一的刺激。佩里等人的患者似乎患有这种疾病（1965年）由于高甲硫氨酸血症是在这种情况下继发于肝衰竭的继发性疾病，因此是酪氨酸血症（Scriver等，1967；Gaull等，1970）。

Gentz等（1965年）描述了4个家庭的7例患者，这些患者患有多发性肾小管缺陷，例如de Toni-Debre-Fanconi综合征，肝结节性肝硬化和酪氨酸代谢受损。在尿液中，对羟基苯乳酸的排泄量异常大。证明完全缺乏肝脏对羟基苯丙酮酸丙酮酸氧化酶活性。酪氨酸-α-酮戊二酸转氨酶正常。

Scriver等（1967）在加拿大的35名法国婴儿中发现了这种疾病，其中16名是同胞（即每个家庭中有2名或更多）。存在明显的酪氨酸血症和酪氨酸尿症。尿中含有对羟基苯基丙酮酸（PHPPA）以及乳酸和乙酸衍生物。用酪氨酸和PHPPA进行负荷试验表明对羟基苯丙酮酸丙酮酸氧化酶活性不足，这一点已通过肝活检样品的测定得到证实。在第一阶段，婴儿表现出肝坏死和高蛋氨酸血症。在第二阶段，发现结节性肝硬化和慢性肝功能不全，而没有高蛋氨酸血症。在第三阶段，出现肾小管损伤（Baber综合征），常常伴有低磷酸盐血症性rick病。低酪氨酸饮食阻止了疾病的发展。

Lindblad等（1987）提出心肌病，通常是亚临床的，是经常发现的。

Mitchell等（1990）指出了神经系统疾病在这种疾病中的重要性。他们发现，自1970年以来在新生儿筛查中发现的48名酪氨酸血症儿童中，有20名（42％）的神经系统疾病始于平均1，导致104例入院。这些周围神经病的突然发作的特征是严重的疼痛，包括伸肌高渗（75％），呕吐或麻痹性肠梗阻（69％），肌肉无力（29％）和自残（8％）。在8名儿童中，由于麻痹需要机械通气，在20名儿童中有14名死亡。在危机之间，大多数幸存者恢复了正常功能。他们无法为危机找到可靠的生化指标。在危机和无症状时期，δ-氨基乙酰丙酸（一种卟啉生物合成的神经毒性中间体）的尿排泄量增加。电生理研究和神经肌肉活检显示轴突变性和继发性脱髓鞘。因此，他们证明了急性，重度，周围神经病变在这种疾病中很常见，并且类似于神经性卟啉症的危机。

富马酰乙酰乙酸酶假性缺乏

Kvittingen等（1985）描述了一个可能有假缺陷基因的家庭。假定该基因的纯合子的富马酰乙酰乙酸酶活性水平仅略高于酪氨酸血症患者的水平。没有观察到临床异常。Kvittingen等（1992）研究了一个健康的41岁女性的伪缺陷基因纯合子和3个酪氨酸血症家族，其中一个或两个父母都是酪氨酸血症和伪缺陷基因的复合杂合子。当使用牛富马酰乙酰乙酸抗体时，7例典型的慢性酪氨酸血症患者中只有2例在成纤维细胞中具有明确的免疫反应性。急性型患者均未在成纤维细胞提取物中检测到免疫反应蛋白。测试了28名患有各种临床表型的遗传性酪氨酸血症的患者。假缺陷基因产物在成纤维细胞中几乎没有检测到免疫反应性。

▼ 生化特征
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La Du和Gjessing（1972）讨论了关于以下假说的证据：I型酪氨酸血症是对羟基苯丙酮酸氧化酶缺乏症。Lindblad等（1977年）提出，主要的缺陷在于富马酸乙酰乙酸酯（EC 3.7.1.2），会导致琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸的积累。胆色素原合成酶被这些物质所抑制，作者认为酪氨酸血症对肝脏和肾脏的严重损害是由酪氨酸代谢产物的积累引起的。遗传性酪氨酸血症的一个令人困惑的特征是发作类似于急性肝卟啉症，尿中排泄了5-氨基乙酰丙酸。胆色素原合酶的抑制解释了这一特征。Fumarylacetoacetase是主要缺乏的酶。对羟基苯丙酮酸丙酮酸氧化酶的缺乏是继发性的（Scriver，1982）。

Tanguay等（1990）得出结论，遗传性酪氨酸血症的急性形式没有FAH酶蛋白，而慢性形式有免疫反应性酶蛋白。他们引用了其他人支持这些发现的工作。

Prieto-Alamo和Laval（1998）指出，I型酪氨酸血症中FAH的缺陷导致琥珀酰丙酮（SA）的积累，它与氨基酸和蛋白质发生反应，通过席夫碱形成形成稳定的加合物，赖氨酸是活性最高的氨基酸。幸存于婴儿期的患有该疾病的患者极有可能发展为肝细胞癌，并且在酪氨酸血症细胞中观察到高水平的染色体断裂，表明DNA加工存在缺陷。Prieto-Alamo和Laval（1998）表明，酪氨酸血症细胞的整体DNA连接酶活性较低（约为正常细胞的20％），冈崎碎片与正常成纤维细胞的结合率降低。通过对连接酶I cDNA（LIG1;126391）来自酪氨酸血症细胞，并且在正常和酪氨酸血症成纤维细胞中连接酶I mRNA的表达水平相似，表明存在连接酶抑制剂。已显示SA在体外抑制正常细胞提取物中存在的总体DNA连接酶活性。SA以剂量依赖的方式抑制了其活性位点也是赖氨酸残基的纯化的T4 DNA-连接酶的活性。这些结果表明，SA的积累降低了酪氨酸血症细胞的整体连接酶活性，并表明代谢错误可能在调节DNA复制和修复所涉及的酶活性中起作用。

▼ 发病机理
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据推测，酪氨酸血症的严重肝脏损害是酪氨酸降解不良的结果。Hostetter等（1983年）表明，肝损害是在产前发病（如脐血中的甲胎蛋白大大升高所表明的），而高酪氨酸血症仅在产后发展。因此，旨在降低酪氨酸水平升高的治疗不太可能具有根本价值。

▼ 人口遗传学
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De Braekeleer和Larochelle（1990）估计，萨格奈-拉克-圣让地区出生时的遗传性酪氨酸血症患病率为1/1846活产，携带率为1/20。与对照组相比，酪氨酸组的平均近交系数仅略有升高，这是由于近距离血缘关系所致。酪氨酸组的平均亲属系数比对照组高2.3倍。这被解释为表明创始人效应。

▼ 诊断
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可以通过检测羊水中的琥珀酰丙酮（Gagne等，1982）或测量培养的羊膜中的富马酰乙酰乙酸（Kvittingen等，1983）来进行酪氨酸血症的产前诊断。Holme等（1985）证明了绒毛膜绒毛材料中酶学诊断的可行性。此外，他们还显示正常的红细胞具有富马酰乙酰乙酸酶活性。他们提出对红细胞的研究可以快速诊断和识别杂合子，并且通过输血替代酶可以帮助患者克服急性代谢危机，直到通过原位肝移植进行最终治疗为止（Fisch等，1978；Gartner等） 。，1984）即可执行。

Laberge等（1990）描述了一种酶联免疫吸附测定（ELISA）来测量这种疾病干血斑中缺乏的酶。由于新生儿标本中平均血液酪氨酸水平下降，可能是由于饮食变化和托儿所早期出院所致，因此传统的酪氨酸血症筛查方法是基于荧光法测定的，该方法是在第新生儿筛查程序，已需要更换。

作为早期诊断的早期药物治疗的辅助手段，Holme and Lindstedt（1992）提出了基于胆色素原合酶活性测定的新生儿筛查试验。I型酪氨酸血症患者的胆色素原合酶活性始终很低。Holme和Lindstedt（1992）不知道新生儿使用过任何药物，也不知道会干扰测试或模仿胆色素原合酶活性以导致假正常测试的状况。该测试的特异性不是绝对的，因为会检测到纯合的胆色素原合酶缺乏症（125270）。在这种疾病中，早期诊断可能会使患者受益。

Tanguay等（1990年）确定了FAH基因内4个限制性酶切位点的RFLP，并提出了通过连锁分析进行载体检测的开发。

▼ 临床管理
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Dehner等（1989）根据接受肝移植的儿童的发现回顾了肝脏的病理发现。他们得出结论，为了预防肝细胞癌，必须在2岁之前更换肝脏。在Van Spronsen等人看来（1989），原位肝移植是该疾病中代谢和肿瘤问题的唯一明确疗法。

Russo和O'Regan（1990）回顾了肝脏和肾脏的病理结果。在蒙特利尔的Hopital Sainte-Justine，对16名患者进行了肝移植评估。发现肾脏受累“异常超出预期”。肝移植了7例患者，其中2例也接受了肾脏移植。在检查了全肝的8例患者中，有2例检测到肝癌。9例未接受移植的患者中有5例死亡。在这7例移植患者中，有1例死于肝肾联合移植。存活的6例患者肝功能正常，生长正常，按常规饮食未见神经系统疾病复发。

索卡尔等（1992）建议在早期进行原位肝移植。在出现和诊断的5个月内，对4名1岁以下的儿童进行了该手术。在移植前期，开始加强医疗支持并限制饮食中的酪氨酸，以改善患者的病情并促进体重增加。

作为肝移植的替代方法，Lindstedt等人（1992）用有效的4-羟苯基丙酮酸双加氧酶抑制剂治疗了I型酪氨酸血症患者（HPD; EC 1.13.11.27）以防止形成马来酸乙酰乙酸酯和富马酸乙酰乙酸酯及其饱和衍生物。在1例急性和4例亚急性/慢性病例中使用的药物是2-（2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基）-1,3-环己二酮（NTBC）。改善的迹象包括几种代谢物的减少，纠正红血球中胆色素原合成酶的几乎完全抑制，甲胎蛋白减少，肝脏和肾小管功能改善以及通过计算机断层摄影术消退肝功能异常。没有遇到副作用。抑制4-羟苯基丙酮酸双加氧酶可以预防肝硬化的发展，并消除或降低患肝癌的风险。此外，卟啉合成的正常化应消除卟啉危机的风险。

莱恩等（1995）研究了原位肝移植后的肾功能，发现患者肾小球滤过率正常，但在术后18至36个月出现肾小管功能障碍的迹象。

Holme和Lindstedt（1998）指出，自1991年NTBC治疗I型酪氨酸血症的第一项试验以来，已有220例患者接受了该药物的治疗，使用的方案包括定期随访以及临床和实验室研究的报告。只有10％的患者对NTBC治疗没有临床反应。这些患者中有一半成功进行了肝移植，这进一步将婴儿期的死亡率降低到5％。数据表明，在较早开始治疗的患者中，肝细胞癌早期发展的风险降低。在2岁之前开始NTBC治疗的101例2至8岁的患者中，没有患者在2岁以后发生癌症。

▼ 分子遗传学
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Grompe等（1994年）发现来自魁北克Saguenay-Lac-Saint-Jean地区的100％I型酪氨酸血症患者和来自世界其他地区的TYRSN1患者28％的FAH基因内含子12带有剪接供体位点突变（613871.0003）。来自Saguenay-Lac-Saint-Jean地区的25名患者中，有20名是纯合子。根据对新生儿血斑的筛查，在魁北克该地区，携带者的频率约为每25人中有1人，而魁北克地区每66人中约有1人。Demers等人使用FAH基因的cDNA探针（1994）在来自加拿大加拿大人口的118条正常染色体中鉴定出10个具有5个RFLP的单倍型。在29名遗传性酪氨酸血症儿童中，单倍型6被发现与疾病密切相关，其频率为90％，而35名对照个体中大约为18％。来自Saguenay-Lac-Saint-Jean地区的24例患者的这一频率增加到96％。在该人群中，大多数患者被发现为特定单倍型纯合子。来自9个国家/地区的24位酪氨酸血症患者的分析显示，单倍型6的发生率约为52％，这表明全球范围内的关联性相对较高。

Kvittingen等（1994）结果表明，来自不同种族的18位I型酪氨酸血症患者中有15位在肝脏组织中具有免疫反应性FAH蛋白的镶嵌图样。另一名患者肝组织中的FAH酶活性水平不同。在4名表现出FAH蛋白镶嵌性的患者中，通过限制性酶切分析和直接DNA测序分析了肝组织免疫阴性和免疫阳性区域中引起酪氨酸血症的突变。在所有4名患者中，免疫阴性的肝组织均含有在患者的成纤维细胞中证实的FAH突变。在再生肝组织的免疫阳性结节中，突变的等位基因之一显然已经回复到正常基因型。对于3种不同的引起酪氨酸血症的突变，观察到了这种基因校正。在每种情况下，将突变的AT核苷酸对恢复为正常的GC对。显示还原的突变之一是613871.0003。另一个是glu357-to-terter突变，归因于核苷酸1069的G-to-T转换，见613871.0004。在一名复合杂合患者中，在所有研究的4个结节中，相同的突变均恢复为野生型。从理论上讲，同源染色体之间的基因转换事件或有丝分裂重组可以解释复合杂合子中正常等位基因的出现。然而，有两个突变回复的患者的突变是纯合的，没有野生型序列贡献的FAH假基因。具有突变细胞选择性生长的早期胚胎突变可以解释镶嵌现象，但是这种事件的高发生率将表明是促发因素。化学诱变可逆转引起疾病的突变，可能是由于酪氨酸血症中累积的代谢产物引起的。即使代谢物不是直接的诱变剂，这些化合物是有毒的，可诱导细胞坏死，随后加速肝细胞的再生。快速复制的细胞通常容易发生突变。在组织中的其他遗传性疾病中，应以诱导的或自然较高的细胞复制速率寻求由加速的细胞再生导致的遗传缺陷的逆转。

哈恩等（1995）回顾了7个以前报道的I型酪氨酸血症突变，并在复合杂合子中鉴定出另外2个突变。

Timmers和Grompe（1996）报告了I型遗传性酪氨酸血症患者FAH基因的6个新突变：2个剪接突变，3个错义突变和1个无意义突变。

Rootwelt等（1996年）将临床上来自不同种族的62例遗传性I型酪氨酸血症患者分为急性，慢性或中间表型，并筛选了FAH基因中14种已公布的因果突变。PCR扩增的基因组DNA的限制性分析确定了74％的突变等位基因。IVS12 + 5G-A突变（613871.0003）在加拿大法裔I型酪氨酸血症患者中占主导地位，是来自欧洲，巴基斯坦，土耳其和美国的32个等位基因中最常见的突变。IVS6-1G-T突变（613871.0010）在14个等位基因中遇到，在中欧和西欧很常见。有一个明显的“斯堪的纳维亚” 1009G-A组合剪接和错义突变（12个等位基因），一个“巴基斯坦” 192G-T剪接突变（11个等位基因），一个“土耳其语” D233V突变（6个等位基因）和“芬兰”或北欧W262X（613871.0009）突变（7个等位基因）。Rootwelt等（1996）评论说，有些突变似乎倾向于急性突变，而另一些突变倾向于更慢性的I型酪氨酸血症，尽管无法建立明确的基因型/表型相关性。

根据St-Louis和Tanguay（1997）的评论，在I型酪氨酸血症中已报道了FAH基因的26个突变。全部由单碱基替换组成，导致16个氨基酸替换，1个导致剪接缺陷的沉默突变，5个无义密码子和4个推定的剪接缺陷。突变分布在整个FAH基因上，在氨基酸残基230和250之间有特定的簇。

Arranz等（2002年）在一组29名患者中确定了FAH基因型，其中大多数来自地中海地区，患有I型遗传性酪氨酸血症。他们确定了7个新突变和2个先前描述的突变。在92.8％的患者中发现至少一个剪接位点突变，IVS6-1G-T（613871.0010）占等位基因总数的58.9％。具有剪接突变的患者组显示出异质表型，范围从急性型，严重肝功能不全到慢性型，肾表现和缓慢的进行性肝改变。尽管在欧洲西北部的人群中IVS12 + 5G-A突变的患病率很高（613871.0003），但Arranz 等人仍然认为（2002年）在29位患者中仅发现2位具有这种突变的患者。一名患者是一个无意义的双杂合子，发生了移码突变，表现出典型的肌张力低下和反复感染的临床表现。

Bliksrud等（2005年）描述了I型酪氨酸血症患者的回复性镶嵌术。

富马酰乙酰乙酸酶假性缺乏

Rootwelt等（1994年）提出了存在“伪缺陷” FAH等位基因的证据。在单个纯合的FAH假缺陷的纯合子中，以及在3个遗传性I型酪氨酸血症家族中也带有假缺陷的等位基因，成纤维细胞提取物的Western印迹显示假性缺陷的等位基因几乎没有免疫反应性FAH蛋白，而Northern印迹分析显示正常量的FAH mRNA 。发现所有假缺陷等位基因均携带1021C-T过渡，预测arg341到trp的替代（R341W; 613871.0006）。定点诱变和在兔网织红细胞裂解液系统中的表达表明，arg341到trp的突变降低了FAH活性，减少了全长蛋白的量。正常和突变序列可以通过PCR产物的BsiEI限制性消化来区分。在516名挪威籍健康志愿者中，在2.2％的等位基因中发现了R341W突变。测试此特定突变可能会解决具有I型酪氨酸血症和假性缺陷的复合杂合子基因型家庭的产前诊断和携带者检测的问题。

▼ 动物模型
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FAH基因破坏的纯合小鼠具有由肝功能异常引起的新生儿致死表型。Grompe等（1995）证明用NTBC处理患病动物可消除新生儿致死性，纠正肝功能，并使肝脏mRNA表达模式的改变部分正常化。患病动物的寿命延长导致其表型类似于人I型酪氨酸血症，包括肝细胞癌。这些动物将作为研究I型遗传性酪氨酸血症以及肝癌的病理生理学和治疗的有用模型。

Overturf等人在通过靶向破坏Fah基因而导致FAH缺乏的小鼠中发现（1996）发现，只有1000移植的野生型肝细胞能够重新填充突变肝，证明了其强大的竞争性增长优势。还积极选择了通过逆转录病毒基因转移原位校正的突变型肝细胞。在通过多次逆转录病毒注射治疗的突变动物中，超过90％的肝细胞变为FAH阳性，肝功能恢复正常。这些研究是由许多观察结果引起的，其中包括发现，由于体细胞回复事件，遗传性酪氨酸血症患者的肝脏经常含有具有FAH酶活性的离散结节（Kvittingen等，1993）。威尔逊（1996）评论了这些结果对于一般性遗传疾病的肝脏基因治疗的意义。他说，基于小鼠模型中令人鼓舞的数据，在遗传性酪氨酸血症患者中评估这种方法似乎是合理的。对于其他肝脏代谢性疾病，可以考虑采用类似的方法，在这些方法中，基因校正的肝细胞将比退化的突变细胞具有选择优势。威尔逊（Wilson，1996）提出，该方法的有用扩展可能是在载体中引入赋予肝细胞选择性优势的基因，例如对肝毒性药物的抗性。这个概念正在使用多药抗性（MDR）基因在骨髓中得到发展（171050）。

Overturf等（1997）向Fah缺陷小鼠注射表达人类FAH基因的第一代腺病毒载体，并对其进行长达9个月的追踪。未经处理的FAH突变体对照小鼠在暴发性肝衰竭后6周内死亡，而感染FAH腺病毒的动物存活直至死亡2至9个月。13只经病毒治疗的动物中有9只患上了肝细胞癌。免疫组织化学分析显示，所有动物中都有FAH缺陷和FAH阳性细胞的镶嵌，与对照组相比，肝功能测试得到了改善。甚至在病毒感染后9个月收获的小鼠中，FAH阳性细胞也超过50％。这些结果证明了在FAH缺乏的肝脏中表达FAH的细胞具有很强的选择性优势，但也说明了在这种疾病中由FAH缺乏的肝细胞引起的癌变的危险。

首先由Gluecksohn-Waelsch（1979）描述的“白化病致死”小鼠在第7号染色体上有大的缺失，包括白化病基因座和Fah基因。通过靶向破坏Fah基因产生了另一只Fah缺陷小鼠（Grompe等，1995）。远藤等（1997）生成了小鼠，同时破坏了Fah基因和Hpd基因，后者在代谢途径的较早阶段编码4-羟苯基丙酮酸双加氧酶。这种双重突变的酪氨酸动力学小鼠模型显示了高纯酸（HGA）（HPD和FAH酶之间的中间代谢物）给药后肝细胞凋亡和肝功能衰竭的急性发作（Kubo等人，1998））。在给予HGA后，双突变小鼠肝衰竭之前，细胞色素c从线粒体中释放出来。在无细胞系统中，添加富马酸乙酰乙酸酯会诱导细胞色素c从线粒体释放。久保等（1998年）还发现半胱天冬酶抑制剂在预防HGA引起的双突变小鼠肝功能衰竭中非常有效。因此，富马酸乙酰乙酸酯显然诱导细胞色素c的释放，继而触发I型遗传性酪氨酸血症患者肝细胞中半胱天冬酶级联的激活。

包括Fah在内的某些7号染色体缺失的纯合小鼠由于肝功能障碍而在围产期死亡，并表现出以结构异常和肝肾基因表达变化为特征的复杂综合征。阿庞特等（2001年）结果表明，由N-乙基-N-亚硝基脲诱导的2个孤立的出生后致死突变是Fah的等位基因。一个是外显子6的错义突变，另一个是导致外显子7缺失的剪接突变，随后产生的mRNA移码，并严重降低了Fah mRNA的水平。两个突变体尿液中诊断性代谢物琥珀酰丙酮的水平升高表明，这些突变导致Fah酶活性降低。该突变体被提议作为人类肝肾酪氨酸血症急性和慢性形式的小鼠模型。

▼ 历史
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Malpuech等（1981年）描述了部分单胞胎4p-儿童的酪氨酸血症。父母不是近亲的，染色体正常。