SPARC 相关模块化钙结合 1； SMOC1

分泌的模块化钙结合蛋白 1

HGNC 批准的基因符号：SMOC1

细胞遗传学位置：14q24.2 基因组坐标（GRCh38）：14:69,879,416-70,032,366（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Vannahme等人通过EST数据库检索，以骨连接蛋白（SPARC；182120）序列作为查询和筛选人胎脑cDNA文库（2002）鉴定了全长 SMOC1 cDNA，编码 434 个氨基酸的推导蛋白，计算分子量为 48.2 kD。成熟的 408 个氨基酸蛋白在 N 末端包含一个 26 个残基的信号肽，随后是一个卵泡抑素样结构域、2 个被新结构域中断的甲状腺球蛋白样结构域和一个细胞外钙结合结构域。人类细胞中的重组表达表明 SMOC1 是一种具有钙依赖性构象的糖蛋白。圆二色光谱显示 SMOC1 具有约 40% 的 β-折叠结构。对成年小鼠组织的 Northern 印迹分析显示，一个 3.7 kb 的转录物在卵巢中强表达，而在脑、胸腺、心脏、骨骼肌、肝脏和肺中表达较低。 RT-PCR 分析也在睾丸中检测到信号。免疫荧光研究表明，SMOC1 定位于培养细胞以及小鼠皮肤、肾脏和卵巢的基底膜。免疫金组织化学显示 SMOC1 在小鼠卵巢透明带中特异表达。

冈田等人（2011）分析了Smoc1在小鼠胚胎中的表达，发现在胚胎第9.5天的前脑、中脑、后脑、咽弓、体节和前肢芽中都有表达。在 E10.5 时，在视柄中观察到 Smoc1 表达，在 E11.5 时，表达局限于视杯的闭合部位。在E10.5和E11.5之间发育中的肢体中，在背侧和腹侧区域均观察到Smoc1的表达，其中背侧区域的表达模式更广泛，但在肢体的最前部、后部和远端部分未检测到表达芽。在 E12.5 观察到与软骨形成凝结一致的表达，然后在 E13.5 表达仅限于未来的滑膜关节区域。冈田等人（2011）指出，这种动态表达表明 Smoc1 在眼睛和肢体发育中发挥着关键作用。

Abouzeid 等人使用原位杂交评估斑马鱼中 smoc1 的表达（2011）观察到早期在大脑和前部视网膜中表达，随后在腹侧视网膜、脉络裂两侧和咽弓中表达。

▼ 基因结构

万纳姆等人（2002）确定 SMOC1 基因包含 12 个外显子，跨度为 150 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Vannahme 等人（2002）将 SMOC1 基因定位到染色体 14q24.1。

▼ 分子遗传学

Okada 等人在 3 个患有小眼畸形和肢体异常（MLA; 206920）的家庭中，对应到染色体 14q24.1-q24.2（2011）分别鉴定了 SMOC1 基因中 1 个无义突变和 2 个不同剪接位点突变的纯合性（参见例如 608488.0001-608488.0003）。这 3 种突变均被预测会导致 SMOC1 功能丧失，在每个家族中随疾病而分离，并且在种族匹配的对照中未发现。

▼ 动物模型

冈田等人（2011）研究了 Smoc1 缺失小鼠，观察了人类小眼球和肢体异常表型的重现，包括视神经发育不全或发育不全、腓骨和弓状胫骨发育不全以及四肢并指。还观察到神经节细胞层变薄且不规则，视网膜前腹部萎缩。由于细胞凋亡受到抑制而导致的软组织并指，与指间充质中参与 BMP 信号传导的基因表达紊乱有关。冈田等人（2011）得出结论，SMOC1 对于人类和小鼠的眼睛和肢体发育至关重要。

在斑马鱼 smoc1 的敲低实验中，Abouzeid 等人（2011）观察到小眼球伴有相关缺陷，特别是在受精后 2 天（dpf）的腹侧视网膜，并且与野生型相比，脉络膜裂仍然广泛开放。 5 dpf 时不再检测到缺损，但小眼畸形仍然严重，腹侧和鼻侧视网膜发育不全。 5 dpf 时还观察到前脑缺陷，咽弓也发育不全。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 小眼症和肢体异常
SMOC1、GLN240TER

Hamanoue 等人之前对一对患有小眼症和肢体异常的日本兄妹进行了研究（MLA；206920）（2009），冈田等人（2011）鉴定了 SMOC1 基因外显子 8 中 718C-T 转换的纯合性，导致 gln240 到 ter（E240X）的取代。在未受影响的父母中发现了杂合性突变，但在 289 名日本对照组（包括 100 名冲绳人）中没有发现这种突变。携带突变的母本和父本等位基因的单倍型完全不同，表明相同的突变可能在不同的事件中出现。

.0002 小眼症和肢体异常
SMOC1、IVS7、G-A.、+1

Hamanoue 等人之前研究过一名患有小眼症和肢体异常的 2 岁黎巴嫩男孩（MLA; 206920）（2009），冈田等人（2011）鉴定了 SMOC1 基因内含子 7 中 664+1G-A 转变的纯合性，预计会消除剪接供体位点。在 55 名黎巴嫩人和 289 名日本人对照中未发现这种突变。

.0003 小眼症和肢体异常
SMOC1、IVS3、G-A、+1

Okada 等人在一名患有小眼畸形和肢体异常（MLA；206920）的女性患者中，出生于土耳其近亲父母（2011）鉴定了 SMOC1 基因内含子 3 中 378+1G-A 转变的纯合性，预计会消除剪接供体位点。在 99 名土耳其对照者或 289 名日本对照者中未发现该突变。

在来自埃及近亲家庭的 2 名 MLA 姐妹中，Abouzeid 等人（2011）鉴定了 SMOC1 基因内含子 3 中 378+1G-A 突变的纯合性。在未受影响的父母中检测到杂合性突变，但在埃及、北非和欧洲血统个体的 556 条对照染色体中未发现该突变。