干扰素相关发育调节因子1； IFRD1

十四酰佛波醇乙酸酯诱导的序列 7； TIS7
TPA 诱导序列 7
PC4

HGNC 批准的基因符号：IFRD1

细胞遗传学位置：7q31.1 基因组坐标（GRCh38）：7:112,423,174-112,477,203（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过差异筛选在神经生长因子（NGF; 162030） 诱导的大鼠 PC12 细胞神经分化过程中上调的 cDNA，Tirone 和 Shooter（1989） 克隆了 Pc4。推导的蛋白质包含3个高度疏水性区域。对成年大鼠组织的 Northern 印迹分析检测到骨骼肌、心脏和脾脏中的表达，但在肾脏、肝脏和大脑中未检测到表达。在第13.5天的大鼠胚胎组织中，在脑、胎盘和羊膜中检测到表达。

大鼠 Pc4 基因最初作为 PC12 细胞中的神经生长因子诱导序列被分离出来，是肌肉分化所必需的，并且可能在信号转导中发挥作用。 Buanne 等人通过使用大鼠 Pc4 cDNA 搜索 EST 数据库（1998） 分离出编码 IFDR1 的 EST，IFDR1 是大鼠 Pc4 的人类同源物。推导的 453 个氨基酸的人 IFRD1 蛋白与大鼠和小鼠 Ifrd1（Pc4） 具有 90% 的同一性，与人 SKMc15（IFRD2; 602725） 的同一性为 47.6%。 IFRD1 的 C 末端与整个人干扰素-γ（IFNG; 147570） 蛋白有 47.5% 的相似性。 IFRD1 的计算分子量为 50,685 Da。 Northern 印迹分析在多个人体组织中检测到 2.2 kb IFRD1 转录物，但表达水平不同。在小鼠发育中期，Ifrd1 主要在特定的分化结构和身体器官中表达。

▼ 基因功能

Vietor 等人通过基于 RT-PCR 的差异显示（2002） 鉴定 Tis7 是在 Jun（165160） 诱导的小鼠乳腺上皮细胞系极性丧失后上调的基因。在未极化的细胞中，Tis7 蛋白水平升高并且 Tis7 易位到细胞核中。 cDNA 微阵列分析表明 Tis7 的过度表达抑制了几个基因。通过酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析，Vietor 等人（2002） 确定 Tis7 与 SIN3 复合体的几种蛋白质相互作用，包括 Sin3b（607777）、Hdac1（601241）、Ncor（600849） 和 Sap30（603378）。共沉淀复合物具有酶活性并抑制报告基因的转录。

▼ 基因结构

布尔卡纳克等人（2009）指出IFRD1基因包含12个外显子。

▼ 测绘

基于 STS，Buanne 等人（1998） 初步将 IFRD1 基因定位到 7q22-q31。

▼ 分子遗传学

为了确定囊性纤维化肺部疾病严重程度的遗传修饰因素（219700），Gu 等人（2009） 对一组囊性纤维化患者进行了全基因组单核苷酸多态性（SNP） 扫描，在孤立队列中复制了最佳候选者。这种方法将 IFRD1 确定为囊性纤维化肺病严重程度的调节剂。 IFRD1 是一种组蛋白脱乙酰酶依赖性转录共调节因子，在中性粒细胞终末分化过程中表达。 Ifrd1 缺失小鼠的中性粒细胞（而非巨噬细胞）表现出效应器功能减弱，这与 NF-kappa-B p65（RELA; 164014） 反式激活减少有关。在体内，IFRD1缺陷会导致气道细菌清除延迟，但也会减少炎症和疾病——这种表型主要依赖于造血细胞表达或缺乏IFRD1表达。在人类中，IFRD1 多态性与中性粒细胞效应功能的变化显着相关。 IFRD SNP rs7817 显示与肺功能的横截面或纵向测量值显着相关，Bonferroni 校正后 P 值小于 0.05。值得注意的是，基于家族的关联和定量传递不平衡测试均表明，与纯合子 CC 或 TT 相比，杂合子基因型 CT 与较低的肺功能相关。

布尔卡纳克等人（2009） 鉴定了 IFRD1 基因中的错义突变，即核苷酸 743 处的 A 到 G 转变，导致密码子 172（I172V） 处的 ile 到 val 替换，与 SMNA（607458） 表型绝对分离一个拥有六代爱尔兰血统的美国家庭。异亮氨酸 172 在不同物种中高度保守，但该位置的缬氨酸存在于大象、鸡、热带爪蟾和斑马鱼中。布尔卡纳克等人（2009） 表明这种变化可能会影响蛋白质结构。然而，他们的结论是，需要对具有相似表型的其他患者进行 IFRD1 突变分析，以证明因果关系并进一步评估 IRFD1 在神经系统疾病中的重要性。

▼ 动物模型

瓦迪维卢等人（2004） 发现 Tis7 基因敲除小鼠具有生育能力，并且没有表现出明显的组织学异常。然而，Tis7 破坏延迟了骨骼肌再生，并改变了肌肉挤压损伤后骨骼肌的等长收缩特性，并且下调了几种肌肉特异性基因的表达。 Tis7 -/- 小鼠培养的原代肌源卫星细胞显示分化潜力和融合指数降低。瓦迪维卢等人（2004） 得出结论，TIS7 在成人肌肉再生过程中发挥调节作用。