蛋白质酪氨酸激酶 TXK； TXK
静息淋巴细胞激酶； RLK
HGNC 批准的基因符号：TXK
细胞遗传学位置：4p12 基因组坐标（GRCh38）：4:48,066,393-48,134,250（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
为了鉴定在造血细胞谱系中表达的 Btk/Tec 类型的酪氨酸激酶，Haire 等人（1994） 从人外周血 cDNA 文库中分离出一种新的、推定的细胞质酪氨酸激酶基因。 cDNA 的完整核苷酸序列表明，它与 T 细胞酪氨酸激酶 EMT（186973） 和 B 细胞酪氨酸激酶 BTK（300300） 最密切相关，后者在人类 X 连锁无丙种球蛋白血症中发生突变（300755） 和小鼠 X 连锁免疫缺陷病（XID）。该基因家族的其他成员包括 BMX 和 TEC（600583）。 TXK 与 BTK 一样，是 SRC 型（非受体）酪氨酸激酶 TEC 亚家族的成员。与 TEC 亚家族的其他成员一样，且与其他 SRC 激酶不同，TXK 缺乏 N 端肉豆蔻酰化信号和 C 端调节酪氨酸。 TXK 表达主要在 T 细胞和一些骨髓细胞系中检测到，但在许多其他细胞类型中未检测到。
▼ 基因功能
CTLA4（123890） 与 CD80（112203） 或 CD86（601020） 结合，并充当 T 细胞增殖的负调节因子。它能够结合脂质激酶 PI 3 激酶的 SH2 结构域（参见 PIK3CG；601232）。施耐德等人（1998） 发现，当在 COS 细胞中表达时，RLK（而非非活性 RLK 或活性 ZAP70（176947））很容易在 YVKM 基序处磷酸化 CTLA4。
TXK 表达仅限于具有产生 γ-干扰素（IFNG; 147570） 潜力的 T 淋巴细胞的 Th1/Th0 亚群。通过免疫印迹分析，Takeba 等人（2002） 表明 TXK 在距离转录起始位点 -53 至 -39 bp 的区域中与 IFNG 启动子结合，该位点与先前表征的 IFNG 启动子结合位置不同。荧光素酶报告基因分析表明，磷酸化的 TXK 可数倍增强 IFNG 转录活性。比较序列分析表明，这种 DNA 结合基序不仅在哺乳动物物种中保守，而且在人类 Th1 细胞相关蛋白基因中也保守，例如 CCR5（601373） 和 TNF（191160）。竹叶等人（2002） 提出 TXK 作为 Th1 细胞特异性转录因子。
黄等人（2005） 报道 TBET（604895） 通过酪氨酸激酶介导的自身与 GATA3（131320） 之间的相互作用来抑制 Th2 谱系定型，从而干扰 GATA3 与其靶 DNA 的结合。黄等人（2005） 得出的结论是，他们的结果为转录因子的酪氨酸磷酸化提供了一种新功能，可以指定共同祖细胞的替代命运。黄等人（2005） 表明 TBET 磷酸化仅限于 TEC 激酶 ITK（186973） 和 RLK。共表达研究表明，ITK 执行此操作的效率最高。在从 ITK、RLK 或双 ITK/RLK 缺陷小鼠中分离的原代 CD4 T 细胞中，在 ITK 不存在的情况下观察到 TBET 酪氨酸磷酸化的最大减少。此外，TBET 在酪氨酸残基 525 处的突变，而不是对照酪氨酸残基 437 处的突变，导致 ITK 的磷酸化大大降低，表明在 T 细胞受体刺激后，ITK 在残基 Y525 处磷酸化 TBET。
▼ 测绘
通过使用基因组克隆的荧光原位杂交，Haire 等人（1994） 将 TXK 基因分配给 4p12，与 TEC 报道的位置相同。 Haire 和 Litman（1995） 证明 Txk 基因定位于小鼠 5 号染色体。
▼ 动物模型
通过同源重组，Schaeffer 等人（1999） 破坏了小鼠的 Rlk 基因。杂合子完全正常。纯合无效 Rlk 小鼠显示 Itk mRNA 量增加。作者假设相关 Tec 激酶的上调可能部分补偿 Rlk 的缺乏。谢弗等人（1999） 因此通过杂交产生了 Rlk -/- Itk -/- 小鼠。 Itk 缺陷小鼠的成熟 T 细胞数量减少，尤其是 CD4+ 细胞，导致 CD4 与 CD8 比率降低。然而，Rlk -/- Itk -/- 突变体的 T 细胞数量正常。相对于 Itk -/- 小鼠，CD4+ 和 CD8+ 细胞数量均有所增加。 CD4+ 与 CD8+ 细胞的持续异常比例表明双突变体中淋巴发育和体内平衡的调节发生了变化。双突变体在 T 细胞受体反应方面存在明显缺陷，包括体外增殖、细胞因子产生和细胞凋亡，以及体内对弓形虫的适应性免疫反应。 Rlk -/- Itk -/- 细胞中紧邻 T 细胞受体下游的分子事件完好无损，但包括三磷酸肌醇产生、钙动员和丝裂原激活蛋白激酶激活在内的中间事件受到损害，从而确立了 Tec 激酶作为关键调节因子的作用磷脂酶 C-γ 激活所需的 T 细胞受体信号传导。
布鲁萨德等人（2006） 发现缺乏 Itk 或 Itk 和 Rlk 的小鼠的 Cd8 阳性 T 细胞表达记忆标记（例如 Cd44（107269） 和 Cd122（146710））并快速产生 Ifng。 Itk 缺陷大大增加了 Ib 类 MHC 选择的细胞数量。布鲁萨德等人（2006） 得出结论，TEC 激酶的缺失会阻碍传统 CD8 阳性 T 细胞的发育，并导致大量非常规先天型 CD8 阳性 T 细胞的产生。阿瑟利等人（2006） 提出了类似的发现。
