溶质载体家族 30（锌转运蛋白），成员 4； SLC30A4

锌转运蛋白4； ZNT4

HGNC 批准的基因符号：SLC30A4

细胞遗传学位置：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:45,479,606-45,522,755（来自 NCBI）

▼ 说明

锌是人体内第二丰富的微量金属。它是一种必需元素，既发挥结构作用，例如在 DNA 结合蛋白中形成锌指，又在金属酶中发挥催化作用，例如胰腺羧肽酶（例如 114852）、碱性磷酸酶（例如 171760）、各种脱氢酶和超氧化物歧化酶（例如 147450）。 SLC30A4 或 ZNT4 属于锌转运蛋白 ZNT 家族。 ZNT 参与将锌转运出细胞质，并具有相似的结构，由 6 个跨膜结构域和富含组氨酸的细胞质环组成（Huang 和 Gitschier，1997）。

▼ 克隆与表达

在克隆小鼠突变体“pallid”基因的过程中，（见 604310），它对应到小鼠 2 号染色体，Huang 和 Gitschier（1997）偶然克隆了负责“致命牛奶”的基因（lm）（参见动物模型），它被发现编码一个新的 ZNT 家族成员 Znt4。该基因编码与 Znt2（SLC30A2; 609617）和 Znt3（SLC30A3; 602878）同源的 430 个氨基酸的蛋白质。 Znt4 在乳腺上皮细胞和大脑中大量表达。 Huang 和 Gitschier（1997）也分离出了 Znt4 的人类同源物。 429 个氨基酸的人 ZNT4 多肽与小鼠蛋白具有 92% 的预测同一性。

通过 EST 数据库分析，Seve 等人（2004）发现睾丸中 SLC30A4 中度表达的证据，而杏仁核、肌肉、卵巢、甲状旁腺和胃中表达水平较低。

▼ 基因功能

Huang 和 Gitschier（1997）发现小鼠 Znt4 赋予对锌敏感酵母菌株的基因抗性。基于其与小鼠致死乳汁表型的关系（参见动物模型），Huang 和 Gitschier（1997）指出 Znt4 可能负责锌在乳汁中的沉积。由于 8 个月及以上的成年 lm/lm 小鼠表现出锌缺乏，他们认为 Znt4 也可能参与肠道对锌的吸收。 Znt4 在大脑中的高表达表明，与 Znt2 一样，它可能在锌积累到突触小泡中发挥作用。

黄等人（2002）发现正常大鼠肾细胞中Znt4的细胞内定位受到细胞外锌以浓度依赖性方式调节，锌导致Znt4从核周区域向细胞质结构和细胞外围扩散。

缺锌婴儿的母亲母乳中锌浓度降低（608118）表明可能存在与 lm 突变小鼠中发现的缺陷类似的缺陷（Piletz 和 Ganschow, 1978）。夏尔马等人（1988）表明，母亲容易产生缺锌母乳的情况是遗传性的。为了研究人类 ZNT4 基因的突变或表达变化是否是造成这种情况的原因，Michalczyk 等人（2003）研究了 2 位无血缘关系的母亲，她们的母乳中锌含量较低，但她们的婴儿却出现了锌缺乏症。对对照细胞和来自两位母亲的细胞进行的 ZNT4 基因的 cDNA 序列分析、RT-PCR 和蛋白质印迹分析显示没有差异。与淋巴母细胞和成纤维细胞相比，ZNT4 基因在漱口水口腔细胞中高表达。 ZNT4 蛋白不与细胞内游离锌池共定位，这表明 ZNT4 不参与将锌转运到用于分泌到乳汁中的囊泡中。这一观察结果，结合 lm 小鼠和人类疾病之间的表型差异，表明 lm 小鼠不是人类缺锌状况的相应模型。

▼ 基因结构

库里等人（2001）确定SLC30A4基因含有7个外显子。中野等人（2002）还表征了人类 ZNT4 基因的外显子/内含子组织。塞夫等人（2004）指出人类SLC30A4基因含有8个外显子。

Huang 和 Gitschier（1997）确定小鼠 Znt4 基因跨度约为 13 kb，由 7 个外显子组成。

▼ 测绘

库里等人（2001）通过荧光原位杂交将SLC30A4基因定位于染色体15q15-q21。通过与定位到 15q21.1（距离端粒约 47 cM）的 BAC 克隆进行比较，确认了定位。

▼ 动物模型

Huang 和 Gitschier（1997）研究了唯一已知的小鼠锌代谢突变体，即致命乳汁（lm），这是一种常染色体隐性遗传病，之所以如此命名，是因为在 lm/lm 母鼠上哺乳的任何基因型的幼崽都会在断奶前死亡。幼崽在死亡前会出现营养性锌缺乏的典型症状，包括皮炎、脱发和生长发育迟缓。通过给母鼠或幼鼠注射锌，或者在正常母鼠身上寄养幼鼠，可以减轻症状并提高存活率。 Huang 和 Gitschier（1997）发现，8 个月以上的 lm/lm 小鼠，即使在正常母鼠中饲养，也会出现皮炎、皮肤损伤和脱毛，这表明成年突变动物存在全身性缺锌； lm/lm 动物还患有先天性缺乏椭圆囊耳石（内耳中的碳酸钙晶体）的情况，母体补充锌或寄养母亲的生长并不能缓解这种情况。这些耳石的缺失可能是致死性乳动物某些行为异常的基础，例如难以翻正、甩尾和游泳时不稳定。致命的乳汁突变位于小鼠 2 号染色体上，距刺豚鼠（600201）约 10 cM。 Huang 和 Gitschier（1997）对致死性产奶小鼠的 Znt4 基因的基因组区域进行了测序，并发现了一个单一变化，即第 934 位核苷酸处的 C 到 T 转变，导致 arg297（R297X）处出现过早的翻译终止密码子。该突变发生在 CpG 二核苷酸处。 Huang 和 Gitschier（1997）指出，耳石的发育需要碳酸酐酶（例如 114800），这是一种产生碳酸根离子的含锌酶。母亲给予锌可以减轻 lm/lm 后代的囊状耳石缺陷，但不能减轻椭圆囊缺陷。由于椭圆囊在代谢上孤立于耳蜗和球囊，这种校正的缺失表明 Znt4 在将锌输送到椭圆囊中发挥着主要作用。