心脏和大脑畸形综合症； HBMS

伴有心脏和大脑畸形的神经发育障碍； NEDHBM

有证据表明心脑畸形综合征（HBMS） 是由染色体 19q13 上的 SMG9 基因（613176） 纯合突变引起。

▼ 说明

心脑畸形综合征（HBMS）是一种严重的常染色体隐性多发性先天性异常综合征，其特征是精神运动发育严重延迟、面部特征畸形、小眼球、心脏畸形（主要是间隔缺损）和脑畸形，包括 Dandy-Walker 畸形（Shaheen 总结）等人，2016）。

SMG9 基因的纯合突变还可导致神经发育障碍，包括意向性震颤、锥体征、运动障碍和眼部异常（NEDITPDO；619995），这是一种不太严重的神经发育障碍。

▼ 临床特征

沙欣等人（2016）报道了2个无血缘关系的阿拉伯血统近亲家庭，其中5名患者患有严重的多发性先天异常综合征。在第一个家庭中，先证者是一名女婴，在 7 周大时死亡。产前超声检查显示羊水过多、小脑张开和室间隔缺损。出生时，她表现出颅面部异常，包括前额和枕骨突出、前囟宽、耳朵位置低、畸形、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、小眼球和高腭弓。她的双手也握有弯曲指。脑成像显示 Dandy-Walker 畸形、小脑蚓部发育不全和胼胝体发育不全。心脏异常包括主动脉弓中断、瓣膜发育不全和室间隔缺损。她出现癫痫发作和败血症，导致死亡。家族史显示，母亲有3次堕胎史，还有2名患有多种先天异常的年长同胞在子宫内或出生后一年内死亡。在第二个家庭中，有 2 名 2 岁和 3 岁的儿童，总体生长不良、畸形特征、小头畸形（高达 -6 SD）、精神运动发育严重延迟（伴有肌张力低下和反射亢进）、视力差和心室间隔缺损。两名患者的脑部成像均显示脑萎缩； 1 名患者患有 Dandy-Walker 畸形并减少髓鞘形成，而另一名患者则胼胝体薄。 1 名患者的畸形特征详细，表现为前额狭窄、异位缝突出、寡妇峰、距离过远、耳朵后旋、宽鼻梁、下唇饱满且外翻、唇裂和小眼睛。实验室研究并无异常。

勒科基埃尔等人（2019） 描述了一名患有心脏和大脑畸形综合征的 5 岁女孩，并回顾了之前报道的 3 名患者的特征。所有 4 人都有面部畸形、室间隔缺损和大脑异常。可获得数据的 3 名患者中有 3 名存在严重发育迟缓、小头畸形和生长受限。 2 名患者存在产前异常，包括羊水过多、脐动脉异常以及各种畸形的产前鉴定。复发性畸形特征包括突出的前额或缝线（3/3）、宽鼻梁（2/3）、耳朵异常（3/3）以及唇裂和/或腭裂（2/4）。 2 名患者出现锥体体征，1 名患者出现癫痫。所有患者的脑成像显示异常，包括 Dandy-Walker 异常（2/4）、胼胝体薄或发育不全（3/4）、蚓部发育不全（1/4） ）、髓鞘形成减少（1/4）和心室系统外观畸形（1/4）。随访的3例患者均出现不同程度的全身性脑萎缩。眼部检查结果包括 1 名患者出现小眼球、1 名患者视力不佳、1 名患者双侧白内障。所有患者均患有先天性心脏缺陷；除室间隔缺损外，还可见主动脉弓中断、二尖瓣主动脉瓣和主动脉扩张、三尖瓣和主动脉瓣发育不全。两名患者患有严重脓毒症，一名患者死于这种并发症。喂养困难是 2 名患者的主要问题。

▼ 遗传

Shaheen 等人报告的 HBMS 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Shaheen 等人在来自 2 个无关的近亲阿拉伯家庭的 3 名 HBMS 患者中（2016） 在 SMG9 基因中发现了 2 个不同的纯合截短突变（613176.0001 和 613176.0002）。这些突变是通过结合纯合性作图、连锁分析和外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。对 1 名患者细胞的研究表明，SMG9 蛋白复杂缺失，并且无法检测到截短的亚型，这表明已经发生了无义介导的 mRNA 衰变。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，患者细胞的转录谱存在失调，尽管无义介导的 mRNA 衰减并未广泛受损。

Lecoquierre 等人在一名近亲结婚的 5 岁女孩中发现了 HBMS（2019） 鉴定了 SMG9 基因中的纯合无义突变（Q393X; 613176.0004）。该突变通过外显子组测序发现并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。

▼ 动物模型

沙欣等人（2016） 发现 Smg9 基因截短突变的纯合性对小鼠胚胎是致命的。对纯合无效小鼠胚胎的检查显示出一系列异常，包括水肿、出血、脑外畸形、轴前多指畸形、中脑和后脑尺寸减小、小眼球、心肌薄和心脏间隔缺损。这些表型在突变胚胎中是可变的。有证据表明外显率不完全，但大多数胚胎表现出明显的表型异常。这些发现支持 Smg9 在大脑、心脏和眼睛发育中的作用。