Simpson-Golabi-Behmel综合征1型；Wilms瘤；聚糖3
包括GPC3在内的Glypican家族成员是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，它通过共价糖基磷脂酰肌醇（GPI）键与质膜的胞质表面结合。膜连接的聚糖聚糖的主要功能是调节WNT，刺猬，成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白的信号传导（Filmus 等，2008）。
细胞遗传学位置：Xq26.2
基因组坐标（GRCh38）：X：133,535,744-133,985,615
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| Xq26.2 | Simpson-Golabi-Behmel syndrome, type 1 | 312870 | XLR | 3 |
| Wilms tumor, somatic | 194070 | 3 |
▼ 克隆和表达
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为了确定Simpson-Golabi-Behmel综合征（SGBS；请参见312870）（也称为Simpson畸形综合征（SDYS））的分子基础，Pilia 等人（1996）采用X /常染色体易位的位置克隆方法。他们使用了1974年存放在NIGMS储存库中的GM0097细胞系。该细胞系起源于一名被诊断患有Beckwith-Wiedemann综合征的女性（BWS; 130650），并显示了具有从头X; 1易位的核型。核型表明她受X连锁SGBS而非BWS影响，而BWS受11p突变决定。他们在Xq26上组装的现有重叠群中绘制了断点，并发现了一个名为GPC3的基因，该基因被这种移位打断了。该基因在另一名过度生长和X; 16易位的女性患者中被打断，并在3个不同的SGBS家庭中表现出缺失。2130 bp cDNA编码一个从序列开始151 bp开始的580个氨基酸的推导蛋白。GPC3与GPC1基因（600395）具有许多共同特征。
Filmus等人，1988年分离出大鼠Gpc3，将其作为在肠中发育调控的转录物，而Filmus等人，1995年表明，Gpc3（他们称为Oci-5）是GPI连接的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。
▼ 基因结构
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皮利亚等（1996）确定GPC3基因包含8个外显子并且包含大约500 kb。
▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Shen等（1997）将GPC3基因定位于人Xq26和大鼠Xq36。
▼ 基因功能
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Sood等人使用DNA微阵列将正常人胎盘中的基因表达模式与其他组织中的基因表达模式进行比较（2006年）发现，与其他组织相比，在胎盘绒毛区域中，与生长和组织重塑有关的几个基因表达水平相对较高。这些包括GPC3，CDKN1C（600856）和IGF2（147470）。分别患有胎儿-胎盘过度生长综合征的辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征和贝克威斯-韦德曼综合征（130650）的患者中GPC3和CDKN1C基因发生突变。相反，IGF2的丧失与小鼠胎儿生长受限有关。促进和抑制生长的基因相对较高的表达提示Sood等（2006）严格控制胎盘发育的途径。
Capurro等（2008）发现GPC3在表达SHH（600725）的小鼠胚胎成纤维细胞和表达IHH（600726）的人胚胎肾细胞的培养基中抑制了可溶性刺猬活性。GPC3与SHH相互作用，但不与修补的SHH受体（PTCH1; 601309）相互作用，并且它与修补的SHH结合竞争。此外，GPC3诱导SHH内吞和降解。GPC3与SHH的相互作用不需要硫酸乙酰肝素链，但需要通过GPI锚膜附着膜。
Maurel等（2013）观察到在肝细胞癌中，microRNA-1291（MIR1291; 615487）和GPC3的表达均被上调。他们发现MIR1291不直接结合GPC3 mRNA，而是通过结合并指导IRE1A（ERN1; 604033）的降解来增强其稳定性，IRE1A是一种在内质网中发挥功能的内切核糖核酸酶，会展开未反应的蛋白质。在缺少MIR1291的情况下，IRE1A结合了GPC3的3个主要UTR中的一个规范位点，并切割了mRNA，从而通过未折叠的蛋白质反应导致其降解。与大多数通常在目标mRNA的3-primer UTR中结合互补序列的miRNA不同，MIR1291与IRE1A的5-primer UTR中的互补位点结合以指导其降解。
Yu等人使用胶质母细胞瘤的天然小鼠模型（2020）发现了PIK3CA（171834）的几种驱动程序变体。他们进一步表明，在这些肿瘤中有选择性地表达了Glypican家族的分泌成员，而GPC3驱动了神经胶质瘤的形成和过度兴奋。
▼ 细胞遗传学
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在Pilia等人的初步研究中（1996）研究了GPC3基因的8个外显子中的6个，在6例SGBS患者中有3例被发现缺失。这表明大规模删除可能是造成Simpson-Golabi-Behmel综合征的相当大比例的原因。鉴于GPC3基因覆盖的基因组DNA区域很大（约500 kb），而在其他一些涉及大基因的疾病中，例如肌营养不良蛋白基因（300377）中的抗肌萎缩蛋白基因（300377）中发现的缺失比例很高，这可能并不出乎意料。杜兴氏肌营养不良症（310200）。Lindsay等（1997）进行了研究以确定18个SGBS家庭中GPC3基因缺失的比例和类型（约占报告病例的一半）。仅在5个家庭中检测到缺失（先前已报告其中1个）。使用引物对进行PCR分析，该引物对从GPC3基因的8个外显子的每一个扩增片段，并且除外显子3外，在该基因的所有外显子中均发现了缺失。结果表明，SGBS中的大规模缺失可能不如前者普遍。本来以为。一名外显子4和5缺失的患者缺乏特征性的面部畸形特征。这增加了GPC3基因缺陷参与更广泛的过度生长疾病的可能性。
▼ 分子遗传学
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Simpson-Golabi-Behmel综合征1型
Veugelers等（2000年）确定了1名SGBS患者的GPC3外显子7缺失（300037.0002）。6例SGBS患者显示GPC3中的点突变：1个移码，3个无意义和1个剪接突变（300037.0004）预测了glypican -3蛋白的功能丧失。一个错义突变，W296R（300037.0003），改变了当时鉴定出的所有聚糖中发现的保守氨基酸。能够重现此突变的GPC3蛋白加工较差，未能增加硫酸乙酰肝素的细胞表面表达，表明该错义突变也是功能丧失的突变。
Sakazume等（2007年）确定了7名日本SGBS1男孩的GPC3基因突变。其中一个男孩有一个受影响的弟弟。预测所有突变都会导致功能完全丧失。只有1例患者有大缺失，并且有5个无意义和1个移码突变。没有明显的基因型/表型相关性。
威尔姆斯肿瘤，躯体
怀特等（2002）确定了GPC3基因在肾母细胞瘤（2个非保守单碱基变化194070只）组织（300037.0006 - 300037.0007），这意味着GPC3的在肾母细胞瘤的发展中可能的作用。他们指出，在许多患有Simpson-Golabi-Behmel综合征的患者中发现了Wilms肿瘤（Hughes-Benzie等，1996；Xuan等，1999）。
▼ 动物模型
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Capurro等（2008）指出，Gpc3无效的小鼠胚胎在胚胎第12.5天时显示出明显的过度生长。他们发现，从10.5到13.5天之间的胚胎显示出刺猬信号增强，这通过升高的Patched和Gli1（165220）mRNA水平来衡量。
▼ 等位基因变异体（11个示例）：
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.0001 SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征，1型
GPC3，13-BP DEL，NT391
轩等（1999）证明了在具有Simpson-Golabi-Behmel综合征1型的荷兰加拿大家庭中GPC3基因的外显子2的391至403位核苷酸的13个碱基的缺失（SGBS1；312870）。据预测，这种独特的突变会产生移码，其核苷酸445至447处带有一个过早的终止密码子，从而导致一个79个氨基酸的蛋白被截断。
.0002 1型SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征
GPC3，EX7DEL
Veugelers等人在患有1型Simpson-Golabi-Behmel综合征（SGBS1; 312870）的患者中（2000）报道了GPC3基因外显子7的缺失。异常的GPC3转录物的阅读框发生了变化，导致第8外显子的终止密码子过早。由于预测的蛋白质缺少硫酸乙酰肝素附着和GPI锚定的共有位点，因此作者得出结论，该蛋白质将是无功能的。
.0003 1型SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征
GPC3，TRP296ARG
Veugelers等（2000）报道2个Simpson-Golabi-Behmel综合征1型（SGBS1; 312870）的雄性表亲在GPC3基因的核苷酸1076处具有从T到A的转化，这导致精氨酸被色氨酸取代296（W296R）。这是一个残基，在其他5种哺乳动物Glypicans中是保守的，也存在于秀丽隐杆线虫和果蝇中。
.0004 1型SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征
GPC3，IVS5DS，GT，+ 1
Veugelers等人在SGBS1（312870）成纤维细胞系中（2000年）在GPC3基因中发现了G到T的转化，预计该突变会用AGT密码子取代剪接供体位点替换外显子5，从而在蛋白质序列中添加一个异常的精氨酸残基，然后是一个过早的终止密码子。由于GPC3在成纤维细胞中不表达，因此无法确定突变的后果。
.0005 1型SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征
GPC3，ARG199TER
Veugelers等人在患有1型Simpson-Golabi-Behmel综合征（SGBS1; 312870）的患者中（2000年）在GPC3基因的第785位核苷酸处发现了从C到T的过渡，导致精氨酸199的提前终止密码子被取代。
.0006 WILMS TUMOR，SOMATIC
GPC3，558C-T
怀特等（2002）从41例男性威尔姆斯肿瘤（194070 ）中筛选了肿瘤和正常组织，以确定GPC3基因中序列变异体的存在。仅在肿瘤组织中存在两个非保守的单碱基改变，这暗示了GPC3在Wilms肿瘤发展中的可能作用。一种变体是外显子3中的558C-T跃迁，将碱性组氨酸（his）变为不带电荷的极性酪氨酸（tyr）。另一个是外显子8中的1902G-A过渡，将非极性丙氨酸（ala）更改为极性苏氨酸（thr）（300037.0007）。
.0007 WILMS TUMOR，SOMATIC
GPC3，1902G-A
怀特等（2002）从41例男性威尔姆斯肿瘤（194070 ）中筛选了肿瘤和正常组织，以确定GPC3基因中序列变异体的存在。仅在肿瘤组织中存在两个非保守的单碱基改变，这暗示了GPC3在Wilms肿瘤发展中的可能作用。一种变体是外显子3（300037.0005）中的558C-T转变，将碱性组氨酸（his）变为不带电荷的极性酪氨酸（tyr）。另一个是外显子8中的1902G-A过渡，将非极性丙氨酸（ala）更改为极性苏氨酸（thr）。
.0008 1型SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征
GPC3，EX6DEL
Rodriguez-Criado等（2005）描述了一个家庭，其中通过携带者雌性连接的3个不同同胞中的4个雄性具有SGBS1（312870）和GPC3基因中外显子6的缺失。除了SGBS的典型特征外，其中一些还具有新颖的发现，即2个兄弟中的蝶鞍和6个腰椎异常。
.0009 1型SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征
GPC3，IVS2DS，GA，+ 1
Rodriguez-Criado等在2名来自SGBS1家族的患者中（312870）（2005）发现在GPC3基因的一个剪接位点突变（IVS2 + 1G-A）。先证者面部粗糙，前额宽阔，舌头中部深沟，耳前右耳凹，耳垂折痕，棘突，巨舌症和狭pa。
.0010 SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合症，类型1
GPC3，ARG387TER
在有SGBS1的2个兄弟中（312870），Romanelli等人（2007）确定了在GPC3基因的外显子4的半合子1605C-T转换，导致arg387对ter（R387X）替换。一个男孩患有严重的表型，生殖器模棱两可，肾积水，心脏缺陷和早逝。第二个男孩有这种疾病的典型特征，但是幸存了下来。在未受影响的母亲中未鉴定出该突变，表明生发了花叶病。
.0011 1型SIMPSON-GOLABI-BEHMEL综合征
GPC3，GLY556ARG
Penisson-Besnier等人在一名44岁的SGBS1患者中（312870）（2008年）确定了GPC3基因第8外显子的1666G-A过渡，导致了gly556到arg（G556R）的取代。他发展了与颈动脉冗余相关的颈动脉解剖。石与电影（2009）产生了G556R突变并将其转染到人293T细胞中。G556R突变发生在对GPC3裂解至关重要的区域中，这对于GPC3通过GPI连接锚定到质膜是必需的。蛋白质印迹分析和免疫染色表明，突变的G556R蛋白没有被糖基化，存在于细胞裂解液和条件培养基中。这些发现表明，突变的G556R蛋白无法与GPI锚连接，因此一旦到达细胞表面，便会释放到条件培养基中。进一步的功能研究表明，G556R突变导致功能丧失。
