蛋白质 Z 缺乏症

有证据表明 Z 蛋白缺陷是由染色体 13q34 上的 PROZ 基因（176895） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Protein Z 通过与 Protein Z 依赖性蛋白酶抑制剂（ZPI；605271） 形成复合物，作为凝血下调的辅助因子。证据还表明，蛋白 Z 可能促进凝血酶与磷脂表面的组装，从而增强凝血。人类血浆中的Z蛋白水平存在很大差异，并且研究报告了人类Z蛋白缺乏的临床后果的相互矛盾的结果。大多数研究报告了蛋白质 Z 水平降低与血栓形成（包括中风、静脉血栓形成和产科并发症）之间的关联，尽管早期报告表明蛋白质 Z 缺乏与出血倾向之间存在关联（Kemkes-Matthes 和 Matthes，1995）。总体而言，Z 蛋白在人类止血疾病发病机制中的作用存在争议且仍不清楚（Broze，2001 年和 Vasse，2008 年综述）。

蛋白质 Z 缺乏已被证明会加剧因 V 因子 Leiden 导致的血栓形成倾向患者的血栓形成表型（参见 188055）。

▼ 临床特征

出血倾向报告

Kemkes-Matthes和Matthes（1995）检查了36名不明原因出血倾向、未接受口服抗凝治疗且肝脏合成功能正常的患者。与健康对照组相比，有出血倾向的患者的平均蛋白Z水平显着降低（52%）。他们发现其中 21 名患者的 Z 蛋白水平低于对照组的最低 Z 蛋白水平。 Kemkes-Matthes 和 Matthes（1995） 得出结论，蛋白 Z 缺乏是一种新型出血倾向，无法通过常规凝血测试检测到，并且可能是“毛细血管脆性综合征”的原因。后一种疾病的特征是朗佩尔·利德试验阳性和常规凝血试验正常。在这项研究中，Z 蛋白被认为与损伤部位的磷脂表面结合并帮助凝血酶定位。然而，后来发现Z蛋白的主要作用是在凝血酶原复合物形成之前抑制凝血级联反应（Vasse，2008）。

与 Kemkes-Matthes 和 Matthes（1995） 的研究相反，Gamba 等人（1998） 发现健康对照者和 15 名具有不明原因的轻度至中度出血倾向的成年患者之间血浆 Z 蛋白水平没有差异。这些作者得出结论，蛋白 Z 缺乏在患者的出血倾向中并未发挥致病作用，并指出蛋白 Z 对止血的临床影响仍不清楚。

拉维等人（1998） 发现健康男性和女性的 Z 蛋白水平存在很大差异，但女性的水平往往较低。 48 名疑似出血性疾病患者的蛋白质 Z 水平均低于正常范围，但有出血史的男性患者组的蛋白质 Z 水平显着低于健康男性。数据表明，低于正常值的 Z 蛋白水平与出血倾向无关。然而，该研究并没有排除低蛋白 Z 水平可能是与出血倾向增加相关的弱辅助因子的可能性，并且没有表明蛋白 Z 减少或缺失是否可能导致出血素质。

血栓形成增加的报告

瓦斯等人（2001） 分析了 56 名深静脉血栓形成（DVT） 患者、169 名缺血性中风患者和 88 名对照者的血浆蛋白 Z 水平。深静脉血栓形成组和对照组之间的平均蛋白 Z 浓度没有显着差异，两组中都有 5% 的个体存在蛋白 Z 缺乏。然而，在缺血性中风患者中，蛋白 Z 水平低于正常范围，其中 33 名患者（20%） 存在蛋白 Z 缺乏。

Gris 等人对 450 名不明原因流产的女性和 200 名对照组进行了一项研究（2002） 发现血浆蛋白 Z 水平降低与胎儿早期死亡之间存在关联（比值比（OR） 为 6.7，p 小于 0.003）。格里斯等人（2002） 假设蛋白质 Z 缺乏可能会在母体和胎儿循环连接后不久导致严重胎盘功能不全的风险增加。

桑塔克罗切等人（2006） 发现 197 名深静脉血栓患者和健康对照者的 Z 蛋白水平相似。然而，患者中蛋白质 Z 水平低于 5.0 或 2.5% 范围的发生率（分别为 10.2% 和 8.7%）高于对照组（分别为 4.1 和 2.0%），比值比分别为 2.7 和 4.6 ，对于蛋白质 Z 水平低的个体发生 DVT 的风险。作者得出的结论是，极低水平的 Z 蛋白可能与 DVT 风险增加有关。

在一项涉及 28 项病例对照研究（包括 4,218 名血栓性疾病患者和 4,778 名对照者）的荟萃分析中，Sofi 等人（2010） 发现低蛋白 Z 水平与血栓形成风险增加相关（OR 为 2.90，p 小于 0.00001）。通过亚组分析，发现低蛋白 Z 水平与动脉血管疾病（OR 为 2.67，p = 0.0002）、妊娠并发症（OR 为 4.17，p 小于 0.00001）和静脉血栓栓塞性疾病（OR 为 2.18，p = 0.00001）之间存在显着相关性。 = 0.01）。这些结果与蛋白质 Z 缺乏在各种血栓性疾病中的作用一致，包括动脉血栓形成、妊娠并发症和静脉血栓栓塞。

▼ 分子遗传学

赖斯等人（2001） 在 564 名 DVT 患者和 492 名对照者中发现 PROZ 基因多态性与深静脉血栓形成风险之间没有关联。

苏里等人（2004） 报道了一名因 V 因子 Leiden 导致血栓形成倾向的患者（参见 188055），该患者曾发生 3 次 DVT 事件和 1 次自然流产，并且血浆蛋白 Z 水平也较低，约为正常值的 15%。除了 F5 杂合突变（612309.0001） 外，她的 PROZ 基因（E30Q; 176895.0001） 也有杂合突变，导致合成细胞中 Z 蛋白的释放减少。该患者的 PROZ 基因内含子 6 的 79G-A 多态性也是杂合的，这也与蛋白质 Z 水平降低有关。研究结果表明，PROZ 缺乏会增强具有 V 因子 Leiden 的患者的血栓表型。

在 42 名对照个体中，Lichy 等人（2004） 发现内含子 F 79G-A 多态性（rs17882561） 的 A 等位基因与较低的血浆蛋白 Z 水平显着相关（p = 0.0032）。在 200 名 50 岁之前发生脑缺血的患者中，该 SNP 的 A 等位基因的频率显着低于对照组（15.7% 与 24.4%，OR 为 0.58），表明 A 等位基因是一种保护性遗传标记。研究表明，高水平的 Z 蛋白可能代表一种血栓前状态。利奇等人（2004） 指出他们的研究结果与 Z 蛋白作为凝血酶活性增强剂的作用一致，但指出他们的研究结果与其他研究（例如 Vasse 等人）的结果相矛盾（2001）。

▼ 动物模型

尹等人（2000） 发现 Proz-null 小鼠具有正常表型，出血或血栓形成没有增加。然而，Proz 缺乏显着增加了 V 因子 Leiden（参见 612309）小鼠的血栓前表型的严重程度。这些结果表明，PROZ 在某些情况下在凝血调节中发挥重要的生理作用。