考登综合症 1; CWS1

CS； CD
多发性错构瘤综合征； MHAM
PTEN 错构瘤肿瘤综合征； PHTS
PTEN 错构瘤肿瘤综合征伴颗粒细胞瘤
班纳扬-莱利-鲁瓦尔卡巴综合征； BBRS
班纳延带综合征； BZS
莱利-史密斯综合症
鲁瓦尔卡巴-迈尔-史密斯综合征； RMSS
大头畸形、假性乳头畸形和多发性血管瘤
大头畸形、多发性脂肪瘤和血管瘤

此条目中涉及的其他实体：
包括 LHERMITTE-DUCLOS 病； LDD，已包含
小脑发育不良神经节细胞瘤，包括
小脑实质疾病 VI，包括； CPD6，已包含
小脑颗粒细胞肥大和巨脑畸形，包括
变形杆菌样综合症，包括

有证据表明 Cowden 综合征 1（CWS1）是由染色体 10q23 上 PTEN 基因（601728）的杂合种系突变引起的。

▼ 说明

Cowden 综合征 1 是一种错构瘤疾病，其特征为大头畸形、面部毛毛鞘瘤、肢端角化病、乳头状丘疹，以及患乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌的风险增加。 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（BRRS）以前被认为是独特的，与 Cowden 综合征具有共同的临床特征，例如胃肠道错构瘤性息肉、皮肤粘膜病变和发生肿瘤的风险增加，但具有发育迟缓的附加特征，男性阴茎头大头畸形、脂肪瘤、血管瘤和阴茎龟头色素斑。由于在具有相同 PTEN 突变的同一家族个体中发现了 BRRS 和 Cowden 综合征的特征，因此 Cowden 综合征-1 和 BRRS 被认为是具有不同表达和年龄相关外显率的相同疾病（Marsh 等人总结，2017 年）。，1999 年，Lachlan 等人，2007 年，以及 Blumenthal 和 Dennis，2008 年）。

大约 80% 的 Cowden 综合征患者和 60% 的 BRSS 患者有 PTEN 突变（Blumenthal 和 Dennis，2008）。

一些考登综合征患者可能存在免疫系统缺陷，导致感染易感性增加（Browning 等人，2015 年总结）。

▼ 命名法

马什等人（1999）建议将 PTEN 基因突变引起的一系列疾病称为 PTEN 错构瘤综合征（PHTS）。

拉克兰等人（2007）得出结论，Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征和 Cowden 综合征代表具有可变表达和年龄相关外显率的单一病症，这在肿瘤抑制疾病中很常见，并表明拆分 PTEN 相关疾病没有帮助分为单独的临床综合征。

考登综合征的遗传异质性

另请参见 CWS4（615107），由染色体 10q23 上的 KLLN 基因（612105）启动子超甲基化引起，该基因与 PTEN 基因共享相同的转录位点； CWS5（615108），由染色体3q26上的PIK3CA基因（171834）突变引起； CWS6（615109），由染色体 14q32 上的 AKT1 基因（164730）突变引起； CWS7（616858），由染色体 20p11 上的 SEC23B 基因（610512）突变引起。

据报道，Cowden 综合征的两种先前指定形式 CWS2 和 CWS3 分别由 SDHB（185470）和 SDHD（602690）基因突变引起，但基于 ExAC 和 SDHD 基因中报告的变异频率，已受到质疑。 gnomAD 数据库；请参阅分子遗传学部分中待确认的关联。

▼ 临床特征

Riley 和 Smith（1960）描述了一位母亲和 7 名儿童中的 2 名患有大头畸形、假性视乳头水肿和多发性血管瘤。另外两名同胞患有巨头畸形和假性视乳头水肿。智力和视力未受影响。

Bannayan（1971）首次描述了约翰·霍普金斯医院尸检中观察到的一个儿童的大头畸形、脂肪增多症和血管瘤病三联征。佐纳纳等人（1975, 1976）描述了一个父亲和两个儿子的三联征，表明常染色体显性遗传。一名儿子右手食指过度生长，并因具有血管瘤、脂肪瘤和淋巴管瘤成分的错构瘤累及小肠系膜。

迈尔斯等人（1981）和迈尔斯等人（1984）记录了另外 4 个家庭中 11 人的 Bannayan-Zonana 综合征。临床特征包括高腭、舟状头畸形、前腹壁、大腿、会阴、肩胛骨区等脂肪瘤，前腹壁、腕、膝、足血管瘤，颅内血管瘤出血，以及腿部动静脉畸形截肢。有些孩子患有漏斗胸。大多数脂肪瘤随着年龄的增长会自发消退。在一些患者中，癫痫发作是由于颅内出血引起的。尽管患有大头畸形，但计算机轴向断层扫描显示脑室没有扩大，也没有假性视乳头水肿。受影响的人出生时体重和身长有所增加，但在 6 或 7 岁时生长趋于平稳。存在运动发育迟缓、不协调、言语发育迟缓和轻度智力障碍。流口水是儿童的一个问题。这种疾病似乎是常染色体显性遗传，但作者指出，大约 80% 的受影响者是男性。在一个例子中，这种疾病是由一名头部大小正常的男性遗传的。

鲁瓦尔卡巴等人（1980）描述了 2 名不相关的患者，患有大头畸形、肠息肉病和阴茎色素斑，并提示他们患有索托斯综合征（117550）。然而，Smith（1982）随后提出这些患者患有与索托斯综合征不同的疾病。

Higginbottom 和 Schultz（1982）描述了美国黑人家族中 3 代人的班纳扬综合征。他们得出的结论是，受影响的人患颅内肿瘤的风险可能会增加：他们家中的一名女性在 28 岁时切除了脑膜上皮脑膜瘤。

迪利伯蒂等人（1983）描述了一名患有大头畸形、错构瘤性肠息肉和阴茎上有牛奶咖啡斑的 7.5 岁男孩，并将这种疾病称为“Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征”。患者母亲患有巨头畸形，面部外观与儿子相似，并患有错构瘤性肠息肉。迪利伯蒂等人（1983）还发现了显着的 Schwalbe 线，这是一种常见的正常现象，但也是“前房分裂综合征”的一致特征。突出的角膜神经和脂质沉积性肌病是该疾病的特征。

迪利伯蒂等人（1984）根据 4 名患有该疾病的患者，报道了脂质沉积性肌病与 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征之间的关联。患者在儿童时期有精神运动发育迟缓和/或肌张力低下。 3 名患者的肌电图显示肌病过程的证据。所有 4 例患者的肌肉活检均显示脂质沉积性肌病，中性脂滴数量增加，主要存在于 1 型纤维中。 2 型纤维始终小于预期。

在 Bannayan（1971）和 Okumura 等人的零星病例中（1986），分别在 3.5 岁和 5.75 岁时因严重内脏脂肪增多而死亡。

德维尔等人（1988）报道了一名 4.5 岁男孩患有大头畸形、假视乳头水肿、阴茎增大、脂肪血管瘤病和龟头斑点色素沉着。患者的父亲和一个兄弟患有巨头畸形；父亲的阴茎增大了。德维尔等人（1988）指出，研究结果与 Riley 和 Smith（1960）、Bannayan（1971）和 Ruvalcaba 等人报告的特征一致（1980），并得出结论，它们都指的是同一种综合症。德维尔等人（1988）提议将主要特征统一为 1 种遗传性综合征，并将其命名为“大头畸形-错构瘤-视乳头水肿”。

Gorlin（1988）还认为 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征与 Bannayan-Zonana 综合征相同。他提到了一名 8 岁男性的病例，该男性患有 50 个或更多肠道错构瘤，导致血清蛋白流失。 BZS 的诊断已经做出，但 Gorlin 发现患者的阴茎也有斑点，与 RMSS 一致。

Pyeritz（1988）在一名患有大头畸形、多发性脂肪瘤和血管异常的 38 岁男性中观察到“不稳定型心绞痛”，扩张的主动脉根部和升主动脉。

Halal 和 Silver（1989）描述了一名 8.5 岁男孩，患有缓慢进行性大头畸形、精神运动迟缓、多发性皮下血管脂肪瘤、距离过远、外斜视、长时间流口水至 5 岁、皮肤角质层、肩部毛细血管扩张、房间隔缺损于 2017 年修复。 4，拇指和大脚趾宽，肌肉萎缩。血管脂肪瘤是蓝色的皮下结节，散布在他的全身。父母是远房表兄弟。父亲被认为有这种疾病的轻微表现，即轻度距离过大、拇指和大脚趾宽、前臂内侧有轻度皮肤角质层、前臂前部有一组毛细血管扩张和血管扩张。腿。 Halal 和 Silver（1989）得出结论，先证者和他的父亲可能患有 Bannayan-Zonana 综合征，并伴有先前未描述的其他异常，与先天性皮肤毛细血管扩张综合征（CMTC; 219250）重叠。或者，父子俩的疾病可能代表了一种新的大头畸形和错构瘤综合征，其表现与 BZS 和 CMTC 重叠。

莫雷蒂-费雷拉等人（1989）评论了 Bannayan-Zonana 综合征严重程度的变异性，这可能代表不同的等位基因突变或遗传异质性。

DiLiberti（1992）检查了 14 名患有大头畸形和肌张力低下/无力的儿童的肌肉活检结果，并将其与临床发现相关联。在这 14 人中，有 13 人有脂质沉积性肌病的证据，无论是全身性的还是局灶性的。所有 13 人的检查结果均符合良性家族性大头畸形、Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征或 Bannayan-Zonana 综合征。

戈尔林等人（1992）报道了一个亲属，其中 12 名成员患有 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。 Bannayan-Zonana 综合征、Riley-Smith 综合征和 Ruvalcaba-Myhre 综合征的临床特征有重叠。其中七名患者患有桥本甲状腺炎。

鲍威尔等人（1993）报道了 27 名 14 个月至 9 岁的儿童，他们有巨脑畸形、张力减退、近端肌肉无力、语言和运动迟缓，以及针状肌肉活检标本中细胞内脂质增加（肌脂肪变性）。这些患者具有 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征的许多特征，并且在 17 个家庭中，作者证实了之前提出的常染色体显性遗传模式。所有 11 名患者和所有 4 名接受测试的受影响亲属的肌肉肉毒碱含量均较低。所有 27 名先证者均接受口服左旋肉碱治疗； 17. Powell 等人指出了临床反应（1993）推测，少脂症可能见于其他具有巨脑畸形和肌肉症状的疾病。弗莱堡等人（1994）认为，长链 L-3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶（LCHAD；143450）缺乏导致的长链脂肪酸氧化缺陷可能是 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征脂质肌病的原因。他们的患者患有巨大头畸形，伴有突出的额叶隆起和低位耳朵、距离过远和血管瘤。

博科内等人（2006）报道了一名撒丁岛男孩，经基因分析证实患有 BRRS。除了大头畸形、下斜睑裂、关节过度活动和阴茎色素斑等典型特征外，男孩还患有自闭症和小肠粘膜和大肠粘膜反应性结节性淋巴增生。博科内等人（2006）建议对 BRRS 患者进行淋巴瘤和其他恶性肿瘤的筛查。

在考登综合征中，会出现多发性错构瘤病变，尤其是皮肤、粘膜、乳房和甲状腺的错构瘤病变。主要表现是面部和四肢的疣状皮肤病变、牙龈和颊粘膜的鹅卵石样丘疹以及多发性面部外毛根瘤（Brownstein et al., 1977）。结肠和其他肠道的错构瘤性息肉也会发生。在Weary等人报告之前仅报告了1例（1972）。韦里等人（1972）提出了多发性错构瘤综合征这一名称，并在 Rachel Cowden 家族中发现了常染色体显性遗传模式，Lloyd 和 Dennis（1963）将这种疾病命名为 Rachel Cowden。 Gentry 等人对受影响的兄弟姐妹进行了观察（1974）。金特里等人（1974）观察了4代受影响者，父子遗传。布朗斯坦等人（1979）报道了 19 名 Cowden 综合征患者的皮肤病理学。 53 个面部病变活检中有 29 个是外毛根瘤。所有口腔粘膜病变均为纤维瘤。手和脚的活组织检查显示良性角化病。

鲁沙克等人（1981）描述了一位 18 岁时的患者，在经历了几年的反复腹泻后，因多发性结肠息肉病接受了结肠切除术和回肠造口术。躯干上的几个脂肪瘤也被切除了。该患者的独特之处在于 T 淋巴细胞功能缺陷，伴有复发性蜂窝织炎和脓肿形成，并最终发展为急性髓性白血病。

埃尔斯顿等人（1986）描述了一位 70 岁的妇女，她在 63 岁时因面部毛根鞘瘤而被诊断为考登综合征。腺样体面容、高拱腭、舌增厚、有皱纹、漏斗胸和脊柱侧凸。描述。在骶骨区域发现了毛毛虫瘤。该患者在 16 年内出现了 3 种不同的恶性肿瘤，这强调了对恶性肿瘤进行密切监测的必要性。

斯塔林克等人（1986）分析了7个家庭的21例Cowden综合征，其中4个家庭有多发病例。他们再次证实了常染色体显性遗传，两性的外显率都很高，女性乳腺癌的发病率也很高。颅骨肿大是最常见的皮外发现。约60%的患者患有胃肠道息肉，76%的患者患有皮肤纤维瘤。

Walton 等人认为，CS 中的乳腺癌是预防性乳房切除术的指征（1986）。

威利亚德等人（1992）描述了一位 32 岁时患乳腺癌的女性的病例。她的母亲42岁时因乳腺癌去世，2位姨妈也患有绝经前乳腺癌。她的腋窝、乳房下皱襞、腹股沟和颈后部有多个柔软、肉质、3 至 5 毫米的乳头状病变，与腋索一致。她的舌头和系带也有结节性和乳头状病变。

施拉格等人（1998）分析了 19 名患有 Cowden 病的女性乳腺疾病的临床和病理特征。这 19 名女性表现出一系列良性组织病理学结果，包括导管增生、导管内乳头状瘤病、腺病、小叶萎缩、纤维腺瘤和纤维囊性变。 17 名患者（89%）发现了提示乳房错构瘤的特征。 14 名女性（74%）发现恶性肿瘤，其中大部分为导管癌：其中 12 名女性为导管原位癌，12 名女性为浸润性导管癌。CD 中常见的良性乳腺病变是密集纤维化的玻璃样变结节。

汉森等人（1993）描述了一个 4 代大家庭中的考登综合征。在连续几代人中，预期表现得更加严重和更早出现体征和症状。所有受影响的个体均存在大头畸形，在第四代的 6 名受影响儿童中，有 3 名出现明显进展，并与精神运动发育的轻度至中度延迟相关。共有1例男性间遗传。 Hanssen 等人在一项针对 87 名报告患者的调查中（1993）发现受影响的女性明显过多；男女比例为26比61。

Carlson 等人在患有 Cowden 综合征的 3 代家庭中的 4 名受影响成员中（1986）发现体液中表皮生长因子（EGF; 131530）的测量结果正常。

海巴赫等人（1992）报道了与 Cowden 综合征相关的肾细胞腺癌和原发性皮肤神经内分泌癌。他们在肾脏、肝脏和甲状腺以及原发性神经内分泌癌组织中寻找 EGFR 基因（131550）的异常情况，但没有发现任何异常。原发性皮肤神经内分泌癌（PNECS）也称为小梁癌或默克尔细胞癌。 Tang 和 Toker（1978）首次描述，它起源于默克尔细胞，一种多能基底表皮细胞。

莱昂斯等人（1993）在一名已知患有考登病的 41 岁女性身上观察到脑膜瘤。除了许多皮肤病变外，她还有甲状腺滤泡性腺瘤和乳腺癌病史，以及影响前两代的结肠癌家族史。

Hanssen 和 Fryns（1995）指出，进行性大头畸形、阴囊舌和轻至中度智力低下是幼儿 Cowden 综合征的重要症状。鼻唇沟、手掌和足底角化过度坑中的外毛根瘤通常在儿童后期变得明显。它们常伴有皮下脂肪瘤和皮肤血管瘤的出现。

奥莫特等人（1999）报道了一名患者在全身麻醉诱导期间因舌扁桃体、会厌及周围结构上存在扩展的多发性乳头状瘤而发生气道阻塞，术后诊断为 Cowden 病。患者是一名 55 岁女性，因右乳腺癌接受乳房切除术。 27 岁时，她因甲状腺右叶良性腺瘤性病变而接受了部分甲状腺切除术。

法肯塔尔等人（2001）报道了 2 名患有 Cowden 综合征且 PTEN 基因种系突变的男性患了乳腺癌。一名患者在 41 岁时患上乳腺癌，另一名患者则在 43 岁时患上乳腺癌。

通过对现有影像学研究的回顾，Tan 等人（2007）发现 26 名 BRRS 或 Cowden 综合征患者中有 14 名（54%）存在血管异常。这些异常在临床上表现为皮肤变色、肿胀或疼痛。 14 名患者中有 8 名（57%）有多个病变，13 名横断面影像患者中有 11 名（85%）有肌内血管病变。放射学研究显示，14 例中有 12 例（86%）存在快流血管异常，伴有引流静脉局灶节段性扩张。通过 MRI 检查，12 名患者中有 11 名（92%）存在过多异位脂肪。 9 名进行脑部 MRI 对比的患者中，有 8 名（89%）发现颅内发育性静脉异常。部分病例的组织学显示血管、脂肪和纤维组织生长紊乱，增殖水平较低。

拉克兰等人（2007）无法在来自 26 个家族的 42 名具有 PTEN 突变和 Cowden 综合征或 BRRS 临床特征的患者中找到基因型/表型相关性。 PTEN 相关表型的最早特征是巨头畸形和错构瘤，具有粘膜皮肤特征，有时同一患者随着时间的推移会出现恶性肿瘤。

布施等人（2013）分别研究了 23 名 PTEN 突变个体和 2 名 PTEN 阴性 Cowden 综合征或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征个体。平均智商处于平均范围，智力功能的范围非常广泛，从极低到非常优越。然而，在很大一部分患者中，运动功能、执行功能和记忆回忆的得分低于预期，表明这些参与者的额叶回路受到破坏。布施等人（2013）得出的结论是，与之前表明与智力障碍有关的报告相反，平均智商处于平均水平，具有广泛的功能。他们认为，额叶回路中断的具体证据可能会对治疗依从性和癌症监测产生影响。

莱尔米特-杜克洛病

帕德伯格等人（1991）认为，以前称为小脑实质疾病 VI（Lhermitte-Duclos 病）的疾病只是多发性错构瘤综合征的一部分。特征是精神迟钝，有时还有颅内压增高的迹象；后者是小脑扁桃体突出的结果。 Lhermitte 和 Duclos（1920）首先描述了这种情况。安布勒等人（1969）描述了母子间的这种疾病，并指出总共报告了 35 例病例。帕德伯格等人（1991）观察了 2 名不相关的患者，他们因小脑发育不良性神经节细胞瘤（Lhermitte-Duclos 病）而出现大头畸形、癫痫发作和轻度小脑体征。两人都患有常染色体显性考登病，表现为面部、口腔和肢端丘疹。在这2个家庭中，9名同胞表现出与Cowden病诊断相符的皮肤粘膜病变、甲状腺疾病、乳腺肿瘤和卵巢肿瘤。其中一些人还表现出不同程度的神经系统症状，如大头畸形、智力低下、癫痫发作、震颤和轮换运动障碍。帕德伯格等人（1991）认为 Lhermitte-Duclos 病和 Cowden 病的组合代表了一种新的斑状细胞瘤病。

阿尔布雷希特等人（1992）描述了 2 名同时患有 Cowden 综合征和 Lhermitte-Duclos 病的患者，并得出结论，它们是同一实体，即错构瘤肿瘤综合征。皮肤病变被描述为多发性毛根鞘瘤，一种良性皮肤附属器肿瘤。还发生口腔乳头状瘤病和皮肤角化病。照片中显示了覆盖耳廓和口腔周围的毛毛虫瘤，以及舌头乳头状瘤病和脚底角化病。

恩格等人（1994）描述了一个患有 Cowden 病和 Lhermitte-Duclos 病的 3 代家庭。 Lhermitte-Duclos 病被认为是肥大神经节细胞的错构瘤过度生长，其取代了小脑的颗粒细胞层和浦肯野细胞。在 Eng 等人报道的家族中先证者的祖父中（1994），Lhermitte-Duclos 病的诊断是通过小脑活检做出的。恩格等人（1994）发现产妇及其受影响母亲的外周淋巴细胞没有染色体异常，并且通过单链构象多态性分析没有发现p53基因突变的证据。

威尔斯等人（1994）发现了 7 例 Lhermitte-Duclos 综合征发生在患有 Cowden 综合征的成人身上的报道，并报道了一名 16 岁女孩的这种关联，该女孩患有颅骨肿大、脉络膜错构瘤、右结膜乳头状瘤以及双侧多结节性腺瘤性甲状腺肿病史囊性湿疹。尽管考登综合征传统上是通过皮肤粘膜标准来定义的，但它通常还涉及内脏器官的错构瘤和肿瘤，最常见的是甲状腺、乳房和女性泌尿生殖道。由于皮肤粘膜特征可能在出生后数十年才出现，Wells 等人报道的患者（1994）强调了对 Lhermitte-Duclos 综合征儿科患者进行长期随访的必要性，因为 Cowden 综合征存在发生恶性肿瘤的风险。 Lhermitte-Duclos 综合征的典型病理特征是小脑整体肥大、脑回粗大和典型的“皮质倒置”。图案。

文琼等人（1994）描述了一位受影响的女性，她在 16 岁时首次就诊，出现共济失调和颅内压升高的症状。心室分流术缓解了症状。 18岁时，她左乳的一个结节被切除。24岁时，颅内压升高的症状再次出现，CT扫描发现三角间隔肿瘤，部分切除病灶显示为良性星形细胞瘤。其他并发症包括下丘脑高催乳素血症和微浸润性水泡癌引起的甲状腺肿。皮肤科检查显示鼻子、锁骨下区域和右肘处有多个外毛鞘瘤。文琼等人（1994）发现了 72 例 Lhermitte-Duclos 病报告病例； 26 例患有提示考登病的病症，7 例是考登病的明确病例。

考登综合征伴免疫缺陷

布朗宁等人（2015）报道了 2 名无关的男孩患有基因证实的考登综合征，该综合征与原发性免疫缺陷相关，导致反复感染。然而，2 名患者的免疫缺陷有所不同：1 名患者患有低丙种球蛋白血症并伴有功能性抗体缺陷，而另一名患者则患有持续性 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少症，但抗体产生正常。来自低丙种球蛋白血症患者的 T 细胞在刺激后显示 PTEN 蛋白表达水平降低，Akt（164730）和 S6（参见 608938）磷酸化增加。

德里森等人（2016）研究了 9 名 PTEN 基因杂合突变患者的外周 B 细胞发育。其中只有 3 名患者出现与低丙种球蛋白血症相关的反复感染，符合常见变异型免疫缺陷（CVID）的诊断标准：一对母女被诊断为 Cowden 综合征，一名无关的男孩患有大头畸形和低丙种球蛋白血症（Cogulu 等人的病例 2， 2007）。其余 6 名患者没有临床上明显的抗体缺乏。与对照组相比，具有 PTEN 突变的个体的类别转换记忆 B 细胞绝对计数减少，在低丙种球蛋白血症患者中观察到更严重的减少。这些发现表明存在 T 细胞依赖性 B 细胞缺陷。那些具有 PTEN 突变的人表现出类别转换重组和体细胞超突变频率的减少。德里森等人（2016）假设 PTEN 缺陷导致 PI3K（参见 171834）/Akt 信号传导增加，从而解除体液免疫反应的调节，类似于 IMD14 患者（615513）的情况，这些患者的 PIK3CD 基因（602839）具有激活突变。

▼ 生化特征

霍伯特等人（2012）评估了 PTEN、SDHB 和 SDHD 突变患者的血浆琥珀酸水平。在 15 名符合 Cowden 综合征标准的 PTEN 突变阳性个体、1 名 SDHB 突变阳性个体和 5 名 SDHD 突变阳性个体中，这 21 名个体中的 13 名（62%）观察到血浆琥珀酸升高，而 32 名个体中的 5 名（62%）观察到血浆琥珀酸升高。 16%）对照（p 小于 0.001）。 15 名具有致病性种系 PTEN 突变的个体中，有 10 名（67%）血浆琥珀酸升高，但符合相同标准的突变阴性个体中不到 20%，以及具有 SDHB（1/1, 100%）和 SDHD 突变的个体（2/5，40%）。一小部分患者的尿液琥珀酸盐升高。霍伯特等人（2012）得出的结论是，他们的数据表明 PTEN、SDHB 和 SDHD 的突变降低了琥珀酸脱氢酶的催化活性，导致琥珀酸积累，并确定了这 2 个患者群体（PTEN 和 SDHx 突变阳性个体）中常见的生化改变：为这些群体的共同表型发现提供了一个合理的联系。

▼ 诊断

Pilarski 和 Eng（2004）回顾了国际 Cowden 联盟诊断 Cowden 综合征的操作标准（2000 年版）以及该疾病和相关疾病的 PTEN 突变谱。

皮拉斯基等人（2011）报道了 172 名 PTEN 突变患者的临床特征，其中包括 90 名女性和 82 名男性。这些患者是从转诊进行 PTEN 分析的 802 名患者组成的更大队列中筛选出来的。然而，在 230 名符合 Cowden 综合征诊断标准的患者中，只有 79 名（34%）被发现携带 PTEN 突变。在符合 BRRS 标准的患者中，42 名患者中有 23 名（55%）携带突变，9 名重叠综合征患者中有 7 名（78%）携带突变。逻辑回归分析表明，在女性中，存在巨头畸形、子宫内膜癌、毛根鞘瘤、乳头状丘疹、乳腺癌、良性甲状腺疾病和良性胃肠道病变预示着突变。对于男性来说，最具辨别力的特征是巨头畸形、脂肪瘤、乳头状丘疹、阴茎雀斑、良性胃肠道病变和良性甲状腺疾病。然而，携带突变的女性良性乳腺疾病和子宫肌瘤的发病率并不高于一般人群，而且男女良性皮肤病变的发生率均低于与 PTEN 突变相关的常见报道。

谭等人（2011）基于对 3,042 名满足宽松 Cowden 综合征临床标准的先证者的前瞻性研究，开发了用于选择 PTEN 突变检测患者的临床评分系统。对于成年人来说，半定量评分可以对 PTEN 状态的预测概率进行良好校准的估计。对于儿科个体，当存在以下情况之一时，巨头畸形（存在于 100% 的患者中）是 PTEN 检测的必要标准：自闭症或发育迟缓（存在于 82% 的患者中）；皮肤病学特征，包括脂肪瘤、外毛毛瘤、口腔乳头状瘤和阴茎雀斑（占 60%）；血管特征，例如动静脉畸形或血管瘤（占 29%）；或胃肠道息肉（占 14%）。谭等人（2011）指出，此外，儿童发病的甲状腺癌和生殖细胞肿瘤（睾丸癌和无性细胞瘤）被认为与 Cowden 综合征相关，应引起考虑 PTEN 检测。

▼ 群体遗传学

内伦等人（1999）估计荷兰人口中考登病的患病率为二十万至二十五万分之一。

▼ 测绘

为了定位考登病的基因，Nelen 等人（1996）使用 DNA 标记进行了常染色体基因组扫描。他们总共检查了 12 个家族，在 θ = 0.02 处获得了最大 lod 得分 8.92，标记 D10S573 位于 10q22-q23。作者指出，Cowden 病的神经学和肿瘤特征与 Cowden 基因是抑癌基因的可能性一致。女性 Cowden 患者中乳腺癌的高发病率（约 30%）使其成为乳腺癌易感基因的有力候选者。还应考虑与非髓样甲状腺癌有关。

▼ 细胞遗传学

齐格曼等人（1997）通过对 2 名患有肠幼年性息肉病和涉及 10q 核型异常的患者的研究，将 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征的基因定位于染色体 10q23。 1号患者是一名男孩，除了多发性肠幼年息肉外，还表现出认知和发育迟缓、大头畸形、皮下错构瘤和肌张力低下。他最终因难治性贫血和生长迟缓而接受了全腹部结肠切除术。 2 号患者是一名女孩，其特征符合 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征，包括肌张力低下、认知和发育迟缓以及多发性肠幼年息肉。该患者还具有 BRRS 不典型的其他特征，包括房间隔缺损、室间隔缺损、肺动脉瓣发育不良、左上腔静脉流入扩张的冠状窦以及双侧马蹄内翻足。患者 1 的 10 号和 9 号染色体之间存在不平衡易位；患者 2 存在 10q23.1-q24.2 间质缺失。在每种情况下，DNA 标记都可以将缺陷定位到 10q23。还研究了另外三名被诊断为 BRRS 但无核型异常的无关患者； 3 名患者中有 2 名出现阴茎色素变化。

阿奇等人（1997）描述了一名 18 个月大的患者，最初被认为患有 BRRS。她的染色体 10q23.2-q24.1 存在间质性缺失，该区域是考登病和 PTEN 基因的定位区域。由于 BRRS 和 Cowden 病之间有相当大的表型重叠，并且由于他们的患者证明 10 号染色体上的 PTEN 基因被删除，Arch 等人（1997）认为这些是等位基因疾病。 18个月大的患者患有大头畸形，面部畸形，前额突出，距离过远，右腹部和右手拇指有脂肪瘤，背部和肩部有2个小血管瘤，脊柱底部有2个皮赘。在腹股沟区域。精神运动发育迟缓。眼科检查显示双侧假性视乳头水肿。父母均没有任何考登病或 BRR 综合征的特征。便血提示进行上下消化道内镜检查，结果显示遍布十二指肠和大肠的多发无蒂息肉。组织学显示这些是错构瘤。

土屋等人（1998）描述了一名 6 岁非裔美国男孩，患有智力低下、畸形特征和幼年性息肉病。通过荧光原位杂交鉴定并表征了细胞遗传学上可见的 10q23 间质缺失。鉴定出五个 YAC，它们跨越缺失区域内的 11 至 15 cM 区域。患者的缺失包含考登综合征和 PTEN 基因的推定位点。患者2岁时首次出现直肠出血。发现息肉从十二指肠延伸到直肠。畸形特征包括头围53.6厘米的大头畸形、额叶隆起、距离过远、鼻梁扁平、嘴角色素沉着过度、牙龈增厚、双侧耳前凹陷和中面部扁平。他的阴茎很大，背轴上有色素沉着过度的斑点。还发现了多个其他色素沉着过度的斑疹以及大面积的色素沉着不足。所有手指和脚趾的远端指骨都明显呈球根状，并且可见杵状指。

艾哈迈德等人（1999）报道了一名具有与 BRR 一致特征的男孩，他患有新的从头平衡易位 46,XY, t（10;13）（q23.2;q33），以及恶性颅内 hCG 分泌肿瘤，导致性早熟青春期。此类肿瘤的病理学可能有所不同，但尚未与 Cowden 病或 BRRS 表型或 PTEN 突变相关。尽管之前的报告提供了证据表明种系基因内突变和 PTEN 的总体缺失可导致 BRRS，但作者推测，合并 PTEN 的种系平衡易位也可能导致 BRRS 表型。

▼ 分子遗传学

已知含有考登综合征基因座的染色体区域含有肿瘤抑制基因 PTEN，该基因被发现在散发性脑癌、乳腺癌和前列腺癌中发生突变。廖等人（1997）在 5 个患有 Cowden 综合征的家庭中，有 4 个发现了 PTEN 基因的种系突变。预计错义（601728.0001）和无义突变会破坏蛋白质的蛋白质酪氨酸/双特异性磷酸酶结构域。研究的 5 个家族中所有受影响的个体均表现出毛棒鞘瘤，无论其突变是错义突变还是无义突变。无义突变与 2 个家族的大头畸形相关。在其中 1 个家族中，157 位（601728.0003）处的过早终止密码子也与 Lhermitte-Duclos 病（LDD）相关，表现为共济失调和发育不良的小脑神经节细胞瘤病。在另一个家族中，233 位的终止密码子（601728.0002）与小脑表现无关。廖等人（1997）推测较大的 N 末端截断可能是导致更严重的 LDD 表型的原因。他们的数据表明，PTEN 是种系中的肿瘤抑制基因，在发育过程中组织器官内不同细胞类型的关系方面发挥着作用。由于 PTEN 种系突变易患乳腺癌和甲状腺癌综合征（考登综合征），并且在散发性乳腺癌中发现体细胞突变，因此 PTEN 显然是易患非 CS 乳腺癌的候选者。

内伦等人（1997）通过将该基因精确定位到包含 PTEN 基因的 D10S1761 和 D10S541 之间的间隔，并通过对 8 个不相关的家族性和 11 个散发性 Cowden 患者进行突变分析，证实 PTEN 基因确实是 Cowden 病的基因。疾病。他们在 PTEN 基因的不同区域检测到 8 个不同的突变（例如 601728.0005）。一种突变被检测到两次（601728.0007）。预测所有检测到的基因变化都会对假定的蛋白质产生有害影响。他们没有发现基因型和表型之间存在相关性的迹象。在10名患者中，未检测到突变。这些患者显示出与同一区域 10q22-q23 的连锁；这些患者的表型没有证据表明存在遗传异质性。内伦等人（1999）在另外 13 名 Cowden 病患者中发现了 PTEN 突变。突变分散在整个基因中，集中在外显子 5。

阿奇等人（1997）描述了一名 18 个月大的男孩，患有大头畸形、假视乳头水肿、2 个小脂肪瘤、错构瘤以及十二指肠和结肠息肉，其 10q23.2-q24.1 间质缺失。初步诊断为班纳扬-莱利-鲁瓦尔卡巴综合征。考登病在幼儿中的描述相对较少。 Arch 等人领导了 Cowden 病和 BBRS 临床特征的重叠，证明了包含 Cowden 病基因座的 10 号染色体区域存在间质性缺失，并具体证明了 PTEN 基因从患者删除的 10 号染色体中缺失。等人（1997）表明这两种疾病是等位基因的。

马什等人（1997）在 Bannayan-Zonana 综合征患者中发现了 PTEN 基因的种系突变。马什等人的突变之一（1997）发现，R233X（601728.0002）先前已在 Cowden 病患者中报道过。相同的突变发生在 2 个不相关的家族的 2 个不同的 10q22-q23 单倍型上，这反对共同祖先或创始人效应。

马什等人（1998）对 64 个不相关的考登综合征样家族的 PTEN 基因进行了突变分析。这些家庭被定义为具有考登综合征的某些特征，但不符合国际考登联盟的诊断标准。至少，这些考登综合征样家庭中至少有 1 名成员患有非髓样甲状腺癌，并且至少有 1 名其他相关成员在任何年龄都被诊断出患有乳腺癌。他们还可能包括患有乳腺癌和非髓样甲状腺癌的受试者。或者，家族可能由乳腺癌或非髓性甲状腺癌以及考登综合征的其他特征（例如外毛鞘瘤）组成，但不符合诊断标准。突变分析仅在一名患有滤泡性甲状腺癌的男性中发现了 1 个突变，即 leu70 突变为 pro（601728.0012）。马什等人（1998）得出结论，种系 PTEN 突变在 Cowden 综合征样家族中发挥相对较小的作用。

朗吉等人（1998）在来自 4 个不相关的 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征家族的 6 名患者中发现了 PTEN 基因的 4 个突变。在 1 个家庭中，1 个人的特征更提示考登病，而整个家庭表型是 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。塞拉比等人（1999）报告了另一个具有单一 PTEN 突变的家族（601728.0021），其中 2 名女性成员具有 Cowden 综合征表型发现，2 名男性成员具有 BZS 表型发现。

奥尔施旺等人（1998）在 3 名据报道患有幼年性息肉病（174900）的无关患者中发现了 PTEN 基因（601728.0009-601728.0011）突变。其中一名 14 岁男孩接受结肠镜检查，结果发现幼年性息肉病；第二位患者是一名74岁男性，患有贫血和低蛋白血症，胃镜检查和结肠镜检查显示整个消化道息肉；第三位患者在有3年间歇性直肠出血病史后，7岁时进行胃镜和结肠镜检查时，发现整个胃、十二指肠和结肠都有幼年息肉。然而，Eng 和 Peacocke（1998）以及 Eng 和 Ji（1998）质疑 PTEN 突变在幼年性息肉病综合征中的作用，并进一步提出 Olschwang 等人发现的 3 名患者（1998）患有 Cowden 病或 Bannayan-Zonana 综合征；这名 74 岁男子的表现被他们认为是考登病的表现，而这 2 个孩子可能尚未表现出考登病的特征，考登病在 15 岁以下的外显率远低于 10%（Nelen 等人， 1996）。同样，林奇等人（1997）提到幼年性息肉病个体的种系 PTEN 突变，但从文中，Waite 和 Eng（2002）可以明显看出，所有个体都患有 Cowden 综合征。黑濑等人（1999）报道了 1 名患有幼年性息肉病综合征的个体，其具有种系 PTEN 突变。然而，在复查时，发现了考登综合征的典型皮肤特征。 Waite 和 Eng（2002）得出结论，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们对临床诊断不正确的怀疑。

马什等人（1999）对 43 名 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征个体的组成型 DNA 样本进行了 PTEN 突变筛查，其中包括 16 名散发病例和 27 名家族病例，其中 11 名家族同时患有 Cowden 病和 BRRS。 43 例 BRRS 病例中，有 26 例（60%）发现了突变。 BRRS 组内的基因型-表型分析表明了许多相关性，包括任何给定 CS、BRRS 或 BRRS/CS 重叠家族中 PTEN 突变与癌症或乳腺纤维腺瘤的关联（p = 0.014），特别是截短突变与特定家族中癌症和乳腺纤维腺瘤的存在相关（p = 0.024）。此外，BRRS 患者中脂肪瘤的存在与 PTEN 突变的存在相关（p = 0.028）。与 Carethers 等人的报告相反（1998），其中在 BRRS 散发病例中没有发现 PTEN 突变或缺失，Marsh 等人（1999）发现在散发性和家族性 BRRS 中鉴定种系 PTEN 突变的可能性相同（p = 0.113）。 BRRS 与先前研究的 37 个 CS 家族组之间的比较表明，与单独的 BRRS 相比，在仅具有 CS 或同时具有 CS 和 BRRS 的家族中发现种系 PTEN 突变的可能性更高（p = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CS、BRRS 和 BRRS/CS 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CS 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，在癌症监测方面，两者应受到同等重视。

Agrawal 和 Eng（2006）鉴定了 8 种新的天然存在的 PTEN 剪接变体，它们导致不同的下游信号传导效应。萨奎斯等人（2006）在 85 名（65 名女性和 20 名男性）患有 CS/BRRS（有或没有 PTEN 突变）的患者中研究了这些和之前描述的自然发生的剪接变异，并与 27 名对照进行了比较。似乎存在剪接变体基因型-表型相关性，其中剪接变体表达谱在CS、CS样和BRRS之间是不同的。

帕尔等人（2012）测量了 15 名被诊断患有 Cowden 病、携带 PTEN 基因突变的患者以及 15 名年龄、性别和体重指数（BMI）匹配的对照者的胰岛素敏感性、β 细胞功能以及人体测量指数。 PTEN 突变患者的胰岛素抵抗指标低于对照组（p = 0.001），这一点已通过高胰岛素正常血糖钳夹研究得到证实。与对照组相比，在患者中观察到 AKT 磷酸化增加，这表明患者的 AKT 磷酸化增加。胰岛素敏感性增加可能是通过 PI3K/AKT 途径的胰岛素信号增强来解释的（参见 164730）。此外，与基于人群的对照相比，PTEN 突变携带者肥胖（p 小于 0.001）；体重增加是由于肥胖增加而脂肪分布没有相应变化。帕尔等人（2012）得出结论，由于胰岛素敏感性增强，PTEN 单倍体不足似乎会导致肥胖和癌症风险增加，但 2 型糖尿病风险降低（125853）。

Mester 和 Eng（2012）研究了 187 个致病性 PTEN 突变阳性家族，并确认其中 20 个（10.7%）是先证者中的新生突变。根据 36 名先证者（19.3%）的家族史怀疑新发状态。遗传突变没有表现出对母系或父系血统的偏好。 Mester 和 Eng（2012）得出结论，新发 PTEN 突变的频率最低为 10.7%，最高为 47.6%，并得出结论，家族史中缺乏 PTEN 错构瘤肿瘤综合征特征不应排除以下患者的这一诊断考虑：相关的个人历史。

奥尔洛夫等人（2013）报道称，虽然来自三级流行病中心的 Cowden 综合征患者中有 85% 发现 PTEN 突变，但过去 12 年社区的前瞻性增长显示 PTEN 突变频率为 25%。

“类似变形杆菌”综合症

周等人（2000）报道了一名患有先天性偏侧肥大、表皮样痣、大头畸形、脂肪瘤、动静脉畸形和智力正常的男孩。他被诊断为“类变形杆菌”。综合征，因为表型与变形杆菌综合征（176920）相似。外周血 DNA 的序列分析揭示了单碱基颠倒的杂合性，导致 PTEN 基因产物（601728.0021）中的 arg335-to-ter 取代，而对痣、脂肪瘤和动静脉肿块的 DNA 分析也揭示了体细胞 R130X（601728.0007）突变。前一种突变已在 Cowden 综合征患者中报告，而后一种突变已在 Bannayan-Zonana 综合征患者中报告。周等人（2000）假设第二个命中 R130X 发生在胚胎发育早期，甚至可能代表种系嵌合。因此，PTEN 可能参与“Proteus 样”突变。综合征及其对未来癌症发展的影响。

史密斯等人（2002）描述了一名 16 个月大的男性，其 PTEN 基因 507delC（601728.0032）的 cDNA 中出现了 1 bp 的从头缺失，具有变形杆菌综合征的典型特征，包括左侧表皮痣Blaschko 的胸部和腹部广泛存在毛细血管静脉畸形，多发性脂肪母细胞瘤，右腿不成比例过度生长，病程呈进行性。

科恩等人（2003）对 Zhou 等人报告的病例中变形杆菌综合征的诊断提出异议（2000）和史密斯等人（2002）。科恩等人（2003）指出Zhou等人报道的患者（2000）有一个“类似 Proteus”的模型。综合征，一个无用且令人困惑的术语，并且不符合经典诊断标准，而另外 5 名患有经典 Proteus 综合征的患者没有 PTEN 突变。 Zhou 等人的另一项研究（2001）未能提供足够的临床数据来诊断变形杆菌综合征。科恩等人（2003）还指出，Smith 等人报告的患者（2002）没有 Proteus 综合征的典型临床特征，但具有与 PTEN 错构瘤-肿瘤综合征更一致的特征。基于对文献的回顾和个人推荐，科恩等人（2003）得出的结论是，许多医生误诊了变形杆菌综合征，并且没有 PTEN 突变的患者患有变形杆菌综合征。

洛菲尔德等人（2006）报道了一名 3 岁男孩患有种系 PTEN 错义突变，该突变遗传自患有考登综合征的母亲。男孩表现出广泛的表皮痣、巨头畸形、血管畸形、1条腿不对称肥大、局限性巨指、腹部脂肪瘤。他们发现男孩表皮痣中的错义突变杂合性缺失，表明野生型 PTEN 等位基因缺失。

考克斯等人（2007）报道了 2 个不相关的家庭，其中多名成员经遗传分析证实患有典型的考登综合征。 1个家系的女性先证者具有节段性过度生长、脂肪瘤、血管畸形和表皮痣的非典型表型，分子分析显示在皮肤纤维瘤、表皮痣和脂肪瘤等多个非典型病变中野生型等位基因缺失。另一个家族的女性先证者也有非典型表现，但缺乏表皮痣，对其受影响皮肤的单次活检的分子分析没有显示野生型 PTEN 等位基因的丢失。研究结果表明，与野生型等位基因嵌合失活相关的杂合种系 PTEN 突变可能是多种非典型畸形的基础，提示其他疾病，包括变形杆菌综合征（176920）。这些非典型病变可以通过双等位基因失活和 PTEN 功能完全丧失来解释，从而导致疾病的节段性恶化。为了在临床上区分 Proteus 综合征和 Cowden 病的节段性恶化，Caux 等人（2007）提出“SOLAMEN 综合征”作为节段性过度生长、脂肪增多症、动静脉畸形和表皮痣的缩写。

关联待确认

倪等人（2008）发现，在 375 名 PTEN 突变呈阴性的 Cowden 样综合征个体中，有 74 名（20%）锰超氧化物歧化酶（MnSOD; 147460）表达增加，这是线粒体功能障碍的表现。在这 74 名个体中，3 人具有 SDHB 基因种系突变或变异（185470.0014、185470.0015），7 人具有 SDHD 基因种系突变或变异（602690.0011、602690.0019、602690.0028）。在没有 PTEN 改变的情况下，这些 SDH 突变/变异综合征表现出 AKT 和/或 MAPK 磷酸化增加，这是 PTEN 功能障碍的下游表现。倪等人（2008）得出结论，种系 SDH 突变/变异发生在 PTEN 突变阴性 Cowden 综合征和 Cowden 样综合征个体的子集中，并且与乳腺癌、甲状腺癌和肾癌的发病率增加相关，超出了种系 PTEN 突变所导致的频率。然而，基于 Ni 等人发现的变体的高频率（2008）在 ExAC 和 gnomAD 数据库中，这些变体已在 OMIM 中重新分类为意义未知的变体。

Bayley（2011）评论说 Ni 等人的研究结果（2008）需要孤立确认，并建议在提出适当的遗传咨询建议之前，必须对 SDH 变异进行功能研究。

有关 Cowden 综合征与 USF3 基因变异可能存在关联的讨论，请参阅 617568。

▼ 基因型/表型相关性

马什等人（1999）对 43 名 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征个体的组成型 DNA 样本进行了 PTEN 突变筛查，其中包括 16 名散发病例和 27 名家族病例，其中 11 名家族同时患有 Cowden 病和 BRRS。 43 例 BRRS 病例中，有 26 例（60%）发现了突变。 BRRS 组内的基因型-表型分析表明了许多相关性，包括任何给定 CS、BRRS 或 BRRS/CS 重叠家族中 PTEN 突变与癌症或乳腺纤维腺瘤的关联（p = 0.014），特别是截短突变与特定家族中癌症和乳腺纤维腺瘤的存在相关（p = 0.024）。此外，BRRS 患者中脂肪瘤的存在与 PTEN 突变的存在相关（p = 0.028）。与 Carethers 等人的报告相反（1998），其中在 BRRS 散发病例中没有发现 PTEN 突变或缺失，Marsh 等人（1999）发现在散发性和家族性 BRRS 中鉴定种系 PTEN 突变的可能性相同（p = 0.113）。 BRRS 与先前研究的 37 个 CS 家族组之间的比较表明，与单独的 BRR 相比，在仅具有 CS 或同时具有 CS 和 BRRS 的家族中发现种系 PTEN 突变的可能性更高（p = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CS、BRRS 和 BRRS/CS 重叠家族中，突变谱相似。因此，PTEN 突变阳性 CS 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，在癌症监测方面，两者应受到同等重视。

▼ 动物模型

巴克曼等人（2001）和 Kwon 等人（2001）解释了特定神经元群中 Pten 选择性失活的小鼠 Lhermitte-Duclos 病（LDD）中神经元胞体尺寸较大的情况。 Pten 的缺失导致进行性大头畸形和癫痫发作。缺乏 Pten 的神经元表达高水平的磷酸化 Akt（164730），并且体细胞大小逐渐增加，但没有异常增殖的证据。小脑异常与 Lhermitte-Duclos 病的组织病理学非常相似。

▼ 历史

Cohen（1990）建议将其命名为“Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征”。将 3 个先前公认的综合征（Bannayan，1971；Riley 和 Smith，1960；Ruvalcaba 等人（1980））统一为一个实体。 DiLiberti（1990）对这些综合征相同的证据提出质疑。然而，DiLiberti（1992）后来提出，Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征和 Bannayan-Zonana 综合征代表了单个基因位点突变导致的表型变异。

DiLiberti（1998）提出了一个新的命名法，反映了目前已知由 PTEN 基因突变引起的多种综合征的统一。他建议将其称为 PTEN MATCHS 综合症； MATCHS 源自巨头畸形、常染色体显性遗传、甲状腺疾病、癌症、错构瘤和皮肤异常。

Israel 等人在具有 Bannayan-Zonana 表型的儿童中（1991）在循环淋巴细胞中发现 19;Y 易位：46X,t（Y;19）（q11;q13）。他们提出了一种可能性，即 19q 染色体的小缺失或位置效应是造成这种综合征的原因。

卡瑞瑟斯等人（1998）未能在 3 例男性 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征散发病例中发现 PTEN 种系突变。一名患者出现巨头畸形、肌张力低下、认知和发育迟缓、皮肤脂肪瘤以及位于升结肠的 2 厘米肠化生息肉。第二名患者表现为巨头畸形、多发性幼年性肠息肉、生殖器色素沉着、皮肤和内脏脂肪瘤、皮肤血管瘤和反射减退。第三名患者出现巨头畸形、多发性直肠幼年息肉、阴茎色素斑、皮肤脂肪瘤以及认知和发育迟缓。