脑桥小脑发育不全，2E 型； PCH2E

有证据表明 2E 型脑桥小脑发育不全（PCH2E） 是由染色体 17p13 上的 VPS53 基因（615850） 的复合杂合突变引起。

▼ 说明

2E 型桥小脑发育不全是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征为严重智力低下、进行性小头畸形、痉挛和早发性癫痫（Feinstein 等人总结，2014 年）。

有关 2 型脑桥小脑发育不全的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 PCH2A（277470）。

▼ 临床特征

范斯坦等人（2014） 报道了来自 4 个摩洛哥犹太裔非近亲家庭的 10 名个体患有严重的神经发育障碍。 Ben-Zeev 等人此前曾报道过其中两个家庭（2003）。患者在出生后的最初几个月出现轻度肌张力低下和烦躁，但精神运动迟缓直到 3 至 5 个月大时才变得明显。患者出生时头围正常，但头围逐渐减退，导致 18 个月大时出现小头畸形。所有患者均出现进行性痉挛性四肢瘫痪，伴有角弓姿势和严重的多灶性挛缩。全身性癫痫发作和肌阵挛性癫痫发作在 2 至 2.5 岁左右开始。其他特征包括睡眠障碍、身材矮小、骨质疏松症和脊柱侧弯。脑部影像学显示早在 11 个月大时就出现进行性弥漫性小脑萎缩，随后出现脑萎缩和胼胝体变薄。所有人都患有严重的智力障碍，除了视觉追踪和微笑之外，几乎没有获得任何发育里程碑。

哈迪-科恩等人（2018） 报道了另一个摩洛哥犹太血统的非近亲家庭，其中 2 名兄弟姐妹患有 PCH2E。患者是一名 14 岁的姐姐和 11 岁的弟弟，患有严重的整体发育迟缓，无法孤立坐、很少自发运动、痉挛、关节挛缩、早发性肌阵挛和强直性癫痫发作和失语。姐姐的脑电图检查显示她患有高度节律失常，并且在清醒和睡眠期间都有缓慢的背景和多灶性癫痫活动。他们因整体生长不良和小头畸形（约-4 SD）而无法茁壮成长。妹妹患有视神经萎缩和凝视诱发性眼球震颤；兄弟没有视觉聚焦或跟踪，视觉诱发电位异常。畸形特征包括双颞骨狭窄、小颌畸形、鼻子短而宽、耳垂突出、内眦赘皮、斜视以及面部和四肢水肿。脑成像显示进行性且严重的小脑和大脑萎缩。哈迪-科恩等人（2018） 指出了与 PEHO（260565） 的表型相似性。

▼ 遗传

Feinstein 等人报道的 PCH2E 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Feinstein 等人在来自 4 个摩洛哥犹太人后裔的非近亲血统家庭的 10 名患有脑桥小脑发育不全的患者中进行了研究（2014） 鉴定了 VPS53 基因中的复合杂合突变（615850.0001 和 615850.0002）。这些突变是通过结合全基因组连锁分析和全外显子组测序发现的。患者成纤维细胞显示 CD63（155740） 阳性肿胀囊泡，表明高尔基体相关逆行蛋白（GARP） 复合体遭到破坏，但患者没有溶酶体贮积症的证据。在当地对照犹太摩洛哥人群中，每种突变的携带者频率均为三十七分之一，这与创始人效应一致。

Hady-Cohen 等人在 2 名患有 PCH2E 的摩洛哥犹太裔同胞中进行了研究（2018） 鉴定出与 Feinstein 等人鉴定的相同复合杂合 VPS53 突变（2014）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。