高 IgE 反复感染综合征 3，常染色体隐性遗传； HIES3

有证据表明常染色体隐性遗传性高 IgE 复发性感染综合征 3（HIES3） 是由染色体 20q11 上的 ZNF341 基因（618269） 纯合突变引起。

▼ 说明

高 IgE 复发性感染综合征 3 是一种常染色体隐性免疫性疾病，其特征是儿童期发病的特应性皮炎、皮肤感染（尤其是金黄色葡萄球菌）、复发性鼻窦肺部感染以及血清 IgE 和 IgG 升高。患者容易受到细菌和真菌感染，包括慢性皮肤粘膜念珠菌病。免疫学检查显示 CD4+ T 细胞向辅助 T 细胞 17 细胞的分化受损，记忆 B 细胞减少，并且 NK 细胞经常减少（Beziat 等人的总结，2018）。

有关高 IgE 复发性感染综合征遗传异质性的讨论，请参阅 HIES1（147060）。

▼ 临床特征

弗雷-雅各布斯等人（2018） 报告了来自同一村庄的 3 个不相关的近亲阿拉伯-以色列家庭的 8 名患者具有相似的免疫表型。报告发布时，大多数患者为年轻人（17 至 24 岁），但 2 名患者年龄为 10 岁和 13 ，1 名患者年龄为 6 个月。患者在婴儿期或幼儿期出现特应性皮炎和湿疹、细菌性皮肤感染和脓肿（通常是金黄色葡萄球菌）以及反复上呼吸道和下呼吸道感染。有些人患有骨髓炎和念珠菌感染，包括鹅口疮。实验室研究显示血清 IgE 增加；一些患者有轻度嗜酸性粒细胞增多。一些患者的牙列异常，乳牙保留，面部轻度异常，例如鼻宽增加和上颚高拱，以及骨骼/结缔组织异常。患者没有病毒感染、疣、过敏、自身免疫特征或淋巴细胞增殖的证据。还报道了来自土耳其近亲家庭（D 家庭）的三姐妹具有相似的表型。实验室研究显示血清 IgE 和 IgG 升高；一些患者有轻度嗜酸性粒细胞增多。免疫学检查显示 CD19 B 淋巴细胞正常，但初始 B 细胞百分比增加，记忆 B 细胞减少。 CD4+ 和 CD8+ T 细胞正常，但患者的辅助性 T 17 CD4+ T 细胞百分比降低，并且 CCR6 表达降低（601835）。患者外周单核细胞未能分化为产生 IL17 的 CD4+ T 细胞。大多数患者还出现发育迟缓和智力发育受损。

贝齐亚特等人（2018） 报告了来自 6 个无关近亲家庭的 8 名 HIES3 患者。这些家庭有摩洛哥、加勒比非洲人、伊朗、土耳其和黎巴嫩血统。截至报告发布时，患者年龄在 14 岁至 47 岁之间； 1 名患者在 28 岁时死于败血症。患者在婴儿期或幼儿期出现皮炎、瘙痒、皮肤抓痕和湿疹。大多数患者患有金黄色葡萄球菌皮肤感染和慢性皮肤粘膜念珠菌病，包括鹅口疮。其他更多变的特征包括反复呼吸道感染、食物和其他过敏、口疮性口炎和脱发。一些患者面部特征粗糙，包括宽鼻子、小下颌、高弓腭和牙齿异常，和/或关节过度伸展和骨折。免疫学检查显示 IgE 和 IgG 增加、嗜酸性粒细胞增多（某些患者）、NK 细胞减少、初始 CD4+ T 细胞增加、中央记忆 CD4+ 和 CD8+ T 细胞比例降低、CD4+ T 辅助 17 细胞和循环记忆 B 细胞减少。

▼ 遗传

Frey-Jakobs 等人报道的 HIES3 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Frey-Jakobs 等人在来自 4 个无关近亲家庭的 11 名患有 HIES3 的患者中（2018） 鉴定了 ZNF341 基因中的纯合功能丧失性无义突变（R302X, 618269.0001 和 R386X, 618269.0002）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究和患者细胞研究表明，突变导致全长 ZNF341 蛋白缺失，STAT3（102582） 蛋白水平降低，STAT3 Y705 磷酸化降低，并因核易位而损害 ZNF341 信号传导和 STAT3 激活与染色质的结合失败或不良。因此，临床和细胞表型模仿了 HIES1（147060），这是由 STAT3 基因突变引起的。

Beziat 等人同时且孤立地（2018） 在来自 6 个无关近亲家庭的 8 名患有 HIES3 的患者中发现了 ZNF341 基因的纯合功能丧失突变（618269.0001; 618269.0003-618269.0005）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，患者细胞表现出略高的突变 mRNA 水平，表明突变不会导致无义介导的 mRNA 衰减。然而，患者细胞显示缺乏全长 ZNF341 蛋白。与野生型相比，突变蛋白与 STAT3 启动子的结合表现出不同程度的受损，并且诱导 STAT3 表达的能力降低或缺失。患者细胞表现出 STAT3 蛋白水平降低以及 STAT3 磷酸化和激活水平较低。