神经发育障碍伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调; NEDIDHA
有证据表明，伴有智力发育受损、张力减退和共济失调的神经发育障碍（NEDIDHA） 是由染色体 3p21 上的 DOCK3 基因（603123） 纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 临床特征
赫尔比格等人（2017） 报道了 2 名兄弟姐妹，他们的父母都是德系犹太人和也门犹太裔，但他们的父母没有血缘关系，他们也患有类似的神经发育障碍。这些患者年龄分别为 11 岁和 12 ，在出生后的最初几个月就出现了全面发育迟缓。他们的行走延迟了 2.5 至 5 年、步态共济失调、肌张力减退、反射减弱、言语能力差或缺失。轻度和多变的畸形特征包括尖下巴、下斜睑裂、高拱腭、长脸和长手指。两人均未出现癫痫发作，其中 1 名患者的脑部影像学结果正常。
岩田大坪等人（2018） 报道了一名 28 个月大的近亲父母出生的男孩，患有全面性发育迟缓、肌张力低下、言语/语言发育迟缓，只有几个单词。他 22 个月大时就能走路，但步态共济失调。他还患有轻度身材矮小、屏气和畸形特征，例如内眦赘皮、鼻孔上翘、鼻孔前倾、脸颊突出和小关节松弛。 26 个月和 32 个月时的贝利 II 智力量表智力测试得分分别为 98 分和 108 分。脑成像基本正常，但胼胝体略有变形。该孩子是被领养的，没有家族史。
威尔特劳特等人（2019） 报道了 3 名无关的 NEDIDHA 患者。在新生儿期，患者 1 患有多种先天性异常，提示与 VACTERL 相关（192350），包括气管食管瘘伴食管闭锁、椎骨和肋骨异常，以及单个右肾伴肾积水和右侧输尿管积水。出生后第 1 天的脑部 MRI 显示脑沟较浅、脑回变形、白质发育不全和透明隔腔。出生第二周的脑电图提示有轻度全身性脑功能障碍。他在出生第一年就被诊断出发育迟缓，直到三岁时才能够走路。 3 岁时重复进行的脑部 MRI 显示右侧脑室周围放射冠和壳核存在 T2 高信号。脊柱 MRI 显示从 C3 到 L1-L2 附近有一个空洞。 5岁时，他表现出精细运动迟缓和言语迟缓，以及近视和散光。他的注意力分散和多动症状也有所增加，并且在言语和非言语推理、执行功能、记忆力、接受性和表达性语言、精细运动技能和学术技能方面存在缺陷。 2号患者是一名7岁男孩，患有全身性发育迟缓。他在 30 个月大时孤立坐立，并在 48 个月大时孤立行走。 5.5 岁时检查，他有全身肌张力减退和畸形特征，包括短头畸形、斜头畸形和突出的人中。 6岁时，他表现出自残行为，并被诊断出患有自闭症谱系障碍。 7岁时，他能够说4个单词，并表现出宽阔的步态。脑部 MRI 显示双侧枕叶白质减少，Virchow-Robin 间隙轻微扩大，胼胝体压部轻微发育不全。患者3是一名3岁女孩，在子宫内诊断出脊柱裂，并在24周时通过显微手术矫正。妊娠。她在 18 个月大时就能走路，并在 15 个月大时说出了她的第一句话，但随后就失去了所有言语。她有社交困难和目光接触不良，并被诊断患有自闭症谱系障碍。她还有周期性呕吐史。 2岁时检查发现，她患有大头症、额头突出、眼睛深且宽、上颚高拱。 21 个月时的脑部 MRI 显示侧脑室和第三脑室中度增大，子宫内的 Chiari 畸形已消退。
▼ 遗传
Helbig 等人报告的 NEDIDHA 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
2 个兄弟姐妹，由非亲属关系的阿什肯纳兹和也门犹太人血统所生，包括 NEDIDHA、Helbig 等人（2017） 鉴定了 DOCK3 基因中的杂合无义突变（Q128X; 603123.0001） 和染色体 3p21.2 上的杂合 458-kb 缺失，包括部分 DOCK3 基因。通过微阵列分析和全外显子组测序相结合发现的缺失和突变，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计变异会导致 DOCK3 功能完全丧失。
一名 24 个月大的男孩，由近亲父母所生，患有 NEDIDHA、Iwata-Otsubo 等人（2018） 在染色体 3p21.2 上发现了一个纯合的 170 kb 缺失，包括 DOCK3 基因（603123.0002） 的外显子 6-12。通过SNP微阵列分析发现了基因内缺失，但由于患者是被收养的，因此无法进行家族隔离研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致移码和提前终止，并且转录本可能会受到无义介导的 mRNA 衰减，这与功能的完全丧失一致。
Wiltrout 等人在 3 名无关的 NEDIDHA 患者中进行了研究（2019） 鉴定了 DOCK3 基因（603123.0003-603123.0007） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在其中 2 个家族中与该疾病分离；在 1 个家庭中，未测试父母之一的 DNA。
▼ 动物模型
陈等人（2009） 发现与对照组相比，Dock3 缺失小鼠出现四肢无力、步态异常、共济失调和游泳能力受损。研究结果与感觉运动功能丧失一致。突变小鼠的脊髓切片显示出异常的神经丝积累，自噬空泡数量增加以及与轴突营养不良一致的退行性轴突变化。还有证据表明轴突转移受损和轴突细胞骨架破坏，这与肌节蛋白动力学缺陷有关。
