伴有或不伴有幼年粒单核细胞白血病的努南综合征样疾病; NSLL

CBL 综合征
CBL 突变相关综合征

伴或不伴幼年粒单核细胞白血病的努南综合征样疾病是由 CBL 基因（165360）杂合突变引起的。

有关努南综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NS1（163950）。

▼ 说明

努南综合征样疾病是一种类似于努南综合征（NS1; 163950）的发育障碍，其特征是面部畸形、多种心脏病、生长迟缓、不同程度的认知缺陷以及外胚层和肌肉骨骼异常。存在广泛的表型异质性和可变的表达性（Martinelli 等人的总结，2010）。具有杂合种系 CBL 突变的患者患某些恶性肿瘤的风险增加，特别是幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785），努南综合征患者也如此（Niemeyer 等人总结，2010）。

▼ 临床特征

马蒂内利等人（2010）报道了 4 名不相关的先证者，其中 1 名符合 NS 诊断标准，3 名具有类似努南综合征的表型，但未满足完整的诊断标准。临床特征差异很大，但通常包括畸形的面部特征、短颈、发育迟缓、关节过度伸展以及乳头间距较宽的胸部异常。面部特征包括三角脸、距离过远、大而低位的耳朵、下垂和扁平的鼻梁。三人患有心脏缺陷，例如左心房扩大伴心律失常、二尖瓣主动脉瓣狭窄和二尖瓣关闭不全。没有患者出现血液恶性肿瘤。

佩雷斯等人（2010）报道了 3 名无血缘关系的女性患者，分别在 26 个月、13 个月和 12 个月时患上幼年粒单核细胞白血病（JMML）。每个人还具有其他特征，表明存在潜在的发育障碍，例如努南综合症。一名女童因吸吮不良、产后生长迟缓和精神运动发育迟缓而未能茁壮成长。畸形的面部特征包括宽额头、距离过远、内眦赘皮、深沟人中、厚嘴唇、轻度后颌、厚的、向后旋转的耳轮、短颈、稀疏的头发和低后发际线。她的腹部有一处牛奶咖啡斑。她过度活跃，注意力持续时间短，语言能力差。第二个孩子是突尼斯人，出生后发育迟缓。她还患有小头畸形、三角相、高颅顶、双侧内眦赘皮、厚嘴唇、突出的人中、向后旋转的耳轮和有些稀疏的头发。脑成像显示脑室周围白质出现非特异性高信号，但精神运动发育正常。第三个孩子额头宽阔，眉毛拱起，距离过远，眼睑下垂，鼻子短，颧骨区域平坦，人中有深沟，耳朵向后旋转，耳圈厚，小叶大。其他特征包括漏斗胸、手指关节活动过度、多余的皮褶和 3 个牛奶咖啡斑。她的发育有轻微延迟，但当时正在上一年级。所有 3 人均成功接受了 JMML 脐带血同种异体移植治疗。

尼迈耶等人（2010）报道了 21 名患有 JMML 的儿童，他们的白血病细胞中存在纯合 CBL 突变。 Loh 等人之前曾报道过 21 名患者中的 16 名（2009）。 21 名儿童中有 17 名的正常组织被发现含有杂合种系突变（例如，参见 165360.0005-165360.0009），而 4 名儿童的正常组织无法用于分析。这些儿童中很大一部分表现出面部特征畸形、发育迟缓、隐睾和生长受损，与努南综合征样疾病一致。尽管纯合 CBL 突变在外周血中持续存在，但 6 名未接受移植的儿童中有 5 名的白血病自发改善。此外，其中 4 名患者出现了与血管病理学一致的临床症状，包括视神经萎缩、高血压和获得性心肌病； 1 例患有大动脉炎。尼迈耶等人（2010）假设 CBL 突变导致淋巴细胞信号传导失调和血管炎。

布洛等人（2015）报道了 3 名无关的、基因确诊为 NSLL 的患者，他们在产前就出现了症状。一名患者在21周时出现胎儿胸腔积液。妊娠，需要在妊娠第 27 周进行胸腔穿刺术。出生后第 31+5 周，患者被诊断患有乳糜胸，并在 9 个月时消退。胎儿超声检查，二胎表现为胸水、腹水（胎儿积水）、肝脾肿大，三胎表现为胎儿积水、胸腔积液；这两次怀孕都因羊水过多而变得复杂。所有患者均具有该疾病的其他典型特征，包括面部畸形、心脏畸形和发育迟缓。只有 1 名患者出现 JMML。布洛等人（2015）指出，在这些患者中观察到的淋巴系统异常与 RAS（参见例如 190020）信号通路的改变一致。

▼ 分子遗传学

马蒂内利等人（2010）在 4 个患有努南综合征样疾病的无关先证者中鉴定出 CBL 基因（165360.0001-165360.0004）中的 4 个不同的杂合突变。其中两个突变是从头突变的，另外两个突变是从受影响的父亲那里继承的。体外功能表达研究表明，这些突变均以显性失活方式导致 CBL 介导的细胞表面受体降解受损。这些结果与 RAS（190020）的细胞内信号传导失调相一致。

Perez 等人在 3 名患有努南综合征样疾病且患有幼年粒单核细胞白血病的无关患者中（2010）鉴定了 CBL 基因中的杂合种系突变（Y371H; 165360.0005）。该突变在 2 名患者中从头发生，1 名患者遗传自未受影响的父亲。所有患者的白血病细胞均显示染色体 11q23 杂合性体细胞缺失，包括 CBL 基因。研究结果表明，CBL 基因的杂合突变与 JMML 的发生相关。佩雷斯等人（2010）提出了“CBL 综合症”这个绰号。

▼ 发病机制

罗等人（2009）报道了 3 名患有 JMML 的患者，他们具有杂合种系 CBL 突变，而他们的肿瘤细胞具有纯合突变。白血病细胞对 GM-CSF 表现出 CFU-GM 过敏和高水平的 STAT5（601511）。这些发现表明，多能造血干细胞中遗传性 CBL 突变的重复赋予纯合状态的选择优势。他们在已知 PTPN11（176876）/RAS 突变的 JMML 患者中没有发现 CBL 突变，这表明 CBL 和 PTPN11/RAS 突变是相互排斥的。杂合种系突变可能导致 JMML 发展的发现表明 CBL 充当肿瘤抑制基因。