长QT综合征2；POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, SUBFAMILY H, MEMBER 2

KCNH2编码快速激活延迟的整流钾通道的孔形成亚基，该通道在心室动作电位的最终复极化中起重要作用（Gianulis和Trudeau，2011）。

细胞遗传学位置：7q36.1
基因组坐标（GRCh38）：7：150,944,955-150,978,320

▼ 克隆和表达
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Warmke和Ganetzky（1994）通过与果蝇“醚去”（eag）基因的同源性从海马cDNA文库中鉴定了一种新型人cDNA，该基因编码Ca（2+）调节的钾通道。作者将其称为cDNA HERG（人类以太相关基因）。

Huffaker等（2009年）鉴定出KCNH2的脑特异性同种型，他们称为KCNH2-3.1。新的同工型起源于已知同工型KCNH2-1A的外显子3的上游，并包含通过外显子15的全长基因的所有下游外显子。在计算机模拟中，KCNH2-3.1的最长开放解读码组表明大多数外显子3的5个主要引物未翻译，并且第一个蛋氨酸与KCNH2-1A的保守部分在读框内。因此，据预测，KCNH2-3.1会丢失KCNH2-1A的前102个氨基酸，而将其替换为6个独特的氨基酸。对人海马和额叶皮层细胞的蛋白质印迹分析证实了蛋白质大小的预期差异。KCNH2-3.1亚型优先在人脑中表达。在鼠脑中未检测到，但在恒河猴脑中含量丰富，提示它是灵长类动物特有的。在人类的各种脑组织中，相对于成人，KCNH2-3.1转录水平在出生前明显升高，但在出生后不久就下降并稳定下来。相反，KCNH2-1A的表达在整个产前发育过程中一直增加，直到达到整个产后生命所维持的最高水平。这些发现表明，KCNH2-3.1在人脑发育的早期阶段具有特殊作用。

Gianulis和Trudeau（2011）指出，全长KCNH2包含一个N端Per（请参见602260）-Arnt（126110）-Sim（请参见603128）（PAS）域，用于调节通道功能。

▼ 基因结构
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伊藤等（1998）描述了HERG的基因组组织。他们发现该基因在染色体7q35上含有15个外显子，全长约19 kb。

通过基因组序列分析，Splawski等（1998）确定HERG基因包含16个外显子（包括一个替代外显子1b），范围从100 bp到553 bp。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交组的PCR分析，Warmke和Ganetzky（1994）将KCNH2基因定位于人7号染色体（1995）通过荧光原位杂交将KCNH2基因定位在染色体7q35-q36上。

▼ 基因功能
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Sanguinetti等（1995）在非洲爪蟾卵母细胞中表达HERG基因，并研究了钾通道的生物物理特性及其对各种药理剂的敏感性。他们的数据表明，HERG蛋白形成I（Kr）通道，但某些药物敏感性可能需要另一个亚基。由于I（Kr）阻滞是药物引起的心律失常的已知机制，因此他们的发现为某些类型的遗传性和获得性长QT（LQT）综合征之间提供了机械联系。获得性长期QT综合征发生在某些药物治疗后，并伴有血清钾水平降低（低钾血症）。获得性LQT和遗传性LQT均与由于异常心脏去极化（如心电图上的QT延长所检测到的）导致的扭转尖端和多形性室性心动过速有关。LQT的特征还在于QRS轴围绕等电线的正弦扭曲。尖锐湿疣可退化为心室纤颤，可导致猝死。

Trudeau等（1995）同样证明了HERG编码一个向内整流的钾通道。内向整流器是一大类钾通道，它们优先以对钾平衡电位负的电压传导内向钾电流。在心脏中，这些通道还具有小的向外电导，可调节静息电位并有助于复极化的终末期。在正电压下，这些通道关闭，因此有助于保持静止电位的水平。HERG通道显示出与许多向外整流的钾离子通道一致的门控特性，但它们也具有失活机制，可减弱去极化过程中的外排。

HERG钾离子通道与众不同之处在于，它似乎具有去极化激活的K +通道家族（6个推定的跨膜片段）的结构设计，但其显示的整流作用类似于向内整流的K +通道家族，其分子结构不同（2个跨膜片段）。史密斯等（1996）研究了在哺乳动物细胞中表达的HERG通道，并发现这种向内整流源自快速且依赖电压的失活过程，该过程会降低正电压下的电导率。失活门控机制类似于C型失活，通常被认为是其他K +通道的“缓慢失活”机制。史密斯等（1996）注意到该门控的特性表明该通道在正常抑制心律不齐中具有特定作用。他们还评论说，HERG在抑制额外搏动中的作用可能有助于解释缺乏HERG电流的患者心脏猝死的发生率增加，原因是它们携带遗传缺陷（家族性长QT综合征2型； LQT2；613688）或他们正在使用阻断HERG通道的III类抗心律不齐药物进行治疗。Miller（1996）评论了这一发现及其与心脏病的关系。

Li等（1997）确定了在HERG的亲水性细胞质N末端的一个子单元相互作用域，称为NAB域。该结构域负责将蛋白质寡聚为功能性四聚体。

Ficker等（2003）证明了胞质伴侣HSP70（140550）和HSP90（140571）直接与内质网中存在的野生型HERG基因产物的核心糖基化形式相互作用，而不是与完全糖基化的细胞表面形式相互作用。贩运缺陷型突变体仍与内质网中的HSP70和HSP90紧密相关，而与野生型相比，成熟过程中伴侣分子释放了无功能但贩运的HERG。Ficker等（2003年）得出结论，HSP90和HSP70对野生型HERG的成熟以及对转移缺陷型LQT2突变体的保留至关重要。

Huffaker等人在培养细胞中的电生理研究（2009年）表明，与CCNH2-1A相比，KCNH2-3.1介导了向内整流的K（+）电流，具有高频非自适应点火模式，并具有明显更快的失活​​动力学。

Gianulis和Trudeau（2011）使用转染HEK293细胞的膜片钳记录，发现HERG的PAS结构域1面上的LQT2相关氨基酸取代改变了通道门控。这些取代加速了通道的失活动力学，导致稳态失活曲线向右移动，并增加了稳态通道的可用性。分离的，带有荧光标签的PAS结构域的共表达可以挽救门控缺陷，大概是通过取代突变的PAS结构域来实现的。PAS域内的其他取代不会改变通道选通或导致无法测量的电流。Gianulis和Trudeau（2011）得出结论，PAS域调节HERG通道的稳态失活和激活特性。

Roder等（2014）发现人RNF207的过度表达（616923）缩短了新生兔心室心肌细胞动作电位的持续时间。在人U2OS或HEK293细胞系或大鼠心肌母细胞H9c2细胞中，RNF207的过表达增加了共转染的HERG的膜表达。HERG膜表达升高可增加HERG尾电流密度，但对其他通道参数没有影响。突变分析表明，HERG的稳定性取决于RNF207的RING指域。RNF207在核周区域中与HERG的核心糖基化形式相互作用，但与完全糖基化形式不相互作用，表明它们在内质网或顺式高尔基体中相互作用。RNF207的C末端也与伴侣HSP70相互作用（请参见140550），RNF207与HSP70的共转染对HERG稳定性有累加作用。C端截短的RNF207的表达对HERG稳定性有显性负作用。

▼ 分子遗传学
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长QT综合征2

Curran等（1995）显示KCNH2（HERG）基因对应到与D7S505相同的YAC，D7S505是与长QT综合症2（LQT2; 613688）紧密联系的多态性标记。他们使用KCNH2内的多态性进行连锁分析，未发现任何重组事件，用于染色体7连锁LQT的连锁研究。使用单链构象多态性和DNA序列分析，Curran等（1995年）在6个LQT家族中检测到HERG突变，包括2个基因内缺失，1个剪接供体突变和3个错义突变。在1个亲戚中，该突变从头出现。

田中等人在日本的32个QT长期综合征家庭中（1997）发现5个家庭（9个患者）分离了HERG突变等位基因。所有都是错义突变，以前仅报道过1个ala561-to-val（A561V ; 152427.0001）。萨特勒等（1998年）描述了6个无关的LQT亲属的5个HERG突变。

伊藤等（1998年）合成寡核苷酸引物，以覆盖整个HERG编码区域，并在36个长QT综合征的日本家庭中寻找突变。他们使用PCR / SSCP结合直接DNA测序，鉴定了5个新突变。

周等（1998）使用电生理，生化和免疫组织化学方法研究由LQT2突变引起的HERG通道功能障碍的分子机制。他们发现一些突变，例如，tyr611突变为他的（Y611H; 152427.0027）和val822突变为（152427.0005），这些突变导致HERG通道的生物合成过程中存在蛋白质内质网（ER）中残留的缺陷。其他突变，例如ile593到arg（152427.0004）和gly628到ser（152427.0008）的加工方法与野生型HERG蛋白类似，但这些突变未产生功能性通道。相反，thr474-ile突变表达了HERG电流，但门控特性发生了变化。这些发现表明，LQT2突变中HERG通道功能的丧失是由多种机制引起的，包括异常通道处理，非功能通道的产生以及通道门控的改变。

在一项大型合作研究中，Zareba等人（1998年）确定了基因型对长QT综合征表型的影响。LQT1位点有112位突变，LQT2位点有72位突变，LQT3位点有62位突变（603830）轨迹。在LQT1基因座突变（63％）或LQT2基因座突变（46％）的情况下，发生心脏事件（晕厥，心脏骤停或猝死）的频率高于在LQT3基因座突变的受试者（18％）。在研究的三组家庭成员中，到40岁为止的累积死亡率是相似的。然而，在LQT3基因座突变的家庭（20％）中，在LQT3基因座突变的家庭（20％）中，在心脏事件中死亡的可能性明显更高。

Priori等（1999年）确定了9个家庭，每个家庭都有零星的LQTS病例，即，只有先证者在临床上被诊断为受LQTS影响。有六个先证者有晕厥的症状，在常规检查中发现2名无症状，QT延长，而有1名无症状，但在哥哥游泳时猝死后检查时显示QT延长。有5个在HERG中发生了突变（4个错义，1个无意义），还有4个在KCNQ1中有错义突变（607542）。其中四个突变是从头突变；在其余的家庭中，至少发现了1个沉默基因携带者，其外显率估计为25％。这与普遍的观点形成鲜明对比，当时的观点认为LQTS基因突变的渗透率可以达到90％或更高。这项研究强调了检测这种沉默基因携带者的重要性，因为如果暴露于阻断钾通道的药物，它们就有发展成扭转尖端的风险。此外，作者指出，仅凭临床原因不能可靠地排除携带者的身分。

Berthet等人在一个来自比利时大型家庭的长QT综合征的2个受严重影响的姐妹中（1999）鉴定了双等位基因双基因突变：KCNQ1基因的错义突变（A341E；607542.0009）和KCNH2基因的剪接位点突变（2592 + 1G-A；152427.0019）。Berthet等（1999年）指出，这是长QT综合征中双重杂合性的首次描述。

Splawski等（2000）筛选262个不相关的个体与LQT综合征在5个所述基因中的突变（KCNQ1; KCNH2; SCN5A，600163 ; KCNE1，176261 ; KCNE2，603796），并在177个个人鉴定的突变（68％）。KCNQ1和KCNH2占突变的87％（分别为42％和45％），而SCN5A，KCNE1和KCNE2占其余的13％（分别为8％，3％和2％）。

Moss等（2002）研究了涉及LQT2的HERG通道的孔和非孔区域的突变的临床特征和预后意义。在201位受试者中鉴定出该基因有44种不同的突变，其中14种位于孔区域（氨基酸残基550至650）。共有35个个体的孔区域有突变，非孔区域的有166个。与无孔突变者相比，有孔突变者与心律失常相关的心脏事件（晕厥，心脏骤停或猝死）风险显着增加。

杨等（2002年）分析了92例药物诱发的长QT综合征患者的KCNQ1，KCNH2和SCN5A基因，发现2个错义突变，其中KCNQ1（607542.0031）1个，KCNH2（152427.0014）1个，在228个对照中均未发现。可以降低体外K +电流。

已知由于缺陷HERG转运而导致的细胞表面表达失败在某些情况下会导致LQT2。膜蛋白的有缺陷转移会导致多种其他人类疾病，如Thomas等所述（1995）。膜蛋白是在急诊室合成的。错误折叠和组装不完全的蛋白质是ER蛋白质合成的常见副产品，质量控制机制可识别此类缺陷并将其保留在ER中。如果缺陷不能被与ER相关的伴侣纠正，则将蛋白质逆向转运至细胞质并靶向降解途径。一个ER保留信号是氨基酸三联体RXR，其中“ X”可以是任何氨基酸，尽管优选大的中性或带正电荷的氨基酸。Kuperschmidt等（2002）在HERG的C末端确定了RXR基序，当它被突变暴露时，导致细胞表面转移减少。他们研究了trp1001-to-ter（W1001X; 152427.0012）突变的作用，该突变导致HERG（del159）的C端159个氨基酸缺失，同时去除了C端147个氨基酸（del147）。 。HERG-del147中存在而HERG-del159中不存在的12个氨基酸包括推测的ER保留信号RGR。

Millat等人在44例LQT综合征无关患者中进行了研究（2006年）使用DHLP色谱法分析了KCNQ1，KCNH2，SCN5A，KCNE1和KCNE2基因的突变和SNP。大多数患者（84％）表现出复杂的分子模式，与多个LQTS基因中的1个或多个SNP相关的突变被确定。患者4也有在不同的LQTS基因的第二突变（双等位基因digenic遗传;参见，例如，152427.0020和152427.0022 - 152427.0023）。

在一个具有长QT综合征的荷兰家庭中，受影响的成员在杂合性中的KCNH2基因中带有A558P突变（152427.0025），Amin等人（2008年）描述了发烧引起的QT延长，并证明A558P突变是转移缺陷型的，在与野生型亚基共组装时具有显性负效应，并且其电流密度无法随着温度的升高而增加到与野生型渠道。

短QT综合征1

Gaita等先前 在2个短QT综合症1（SQT1; 609620）的家庭中进行了研究（2003），Brugada等（2004）在KCNH2基因中识别出2个不同的错义突变（分别为152427.0017和152427.0018），从而导致了从asn588到lys（N588K）的相同取代。该突变存在于所有受影响的家庭成员中，没有一个未受影响的个体。膜片钳实验表明，突变显着增加了I（Kr），导致动作电位持续时间和耐火度的异构缩写，并降低了通道对I（Kr）阻滞剂的亲和力。Hong等（2005年）研究人员在Gussak等人最初描述的第三个患有短QT综合征的家庭中发现了N588K突变（2000），并且得出结论，密码子588是这种短QT综合征的家族形式的热点。

精神分裂症的易感性

在5项孤立研究的荟萃分析中，包括1158例精神分裂症患者（181500）和1,704例对照，Huffaker等人（2009年）发现该疾病与KCNH2基因的内含子2中的SNPs密切相关，该位点与KCNH2-3.1亚型的起始位点非常接近。与没有这些SNP的对照组相比，具有高风险SNP的对照组个体的IQ评分更低，认知加工的速度降低，并且记忆相关的功能性MRI信号发生改变，表明海马活动效率低下。相对于KCNH2-1A，精神分裂症患者和SNPs高危患者的脑特异性同工型KCNH2-3.1的表达增加。KCNH2-1B（一种在脑内表达的次要亚型）的表达在对照组和精神分裂症患者之间未显示出显着差异。

▼ 基因型/表型的相关性
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Westenskow等（2004年）分析了252个具有长QT综合征的先证者的KCNQ1，KCNH2，SCN5A，KCNE1和KCNE2基因，确定了19个LQTS基因具有双等位基因突变，其中18个是复合（单基因）或双（双基因）杂合子，另外1个是纯合子。他们还确定了1名患者发生了睾丸双基因突变（参见152427.0021）。与具有1个突变或没有发现突变的先证者相比，具有2个突变的先证者具有更长的QTc间隔（p小于0.001），并且发生心脏骤停的可能性是3.5倍（p小于0.01）。具有2个突变的所有20个先证者均经历过心脏事件。Westenskow等（2004年）结论是双等位基因单基因或双基因突变（作者称其为“化合物突变”）会导致严重的表型，并且在长QT综合征中相对常见。作者指出，这些发现支持心律失常风险作为多发过程的概念，并建议基因型可用于预测风险。

▼ 动物模型
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通过在小鼠胚胎干细胞中的同源重组，Lees-Miller等（2003年）消除了ERG1 B钾通道转录物，而保留了ERG1 A转录物。以前，ERG1亚型的异源表达表明ERG1 B的失活时间比ERG1 A快10倍。在第18天胎儿+ / +心肌细胞中，I（Kr）表现出2个时间常数失活，而在年龄匹配的ERG1 B-/-小鼠缺少快速成分。在成人ERG1 B-/-心肌细胞中未检测到I（Kr）。21只+ / +和-/-小鼠中有6只的心电图间隔相似；但是，成年的-/-小鼠表现出窦性心动过速的突然自发发作。这种现象在+ / +小鼠中从未观察到。因此，ERG1 B似乎是成年心肌细胞表面膜中I（Kr）表达所必需的。Lees-Miller等（2003年） 得出的结论是，敲除ERG1 B会使小鼠易患发作性窦性心动过速。

Rihel等（2010年）报道了高通量定量筛查技术的开发和应用，该筛查技术改变了幼虫斑马鱼的行为。他们发现，观察到的表型的多维性质使分子能够根据共享行为进行分层聚类。行为分析揭示了精神分子的保守功能，并预测了表征较差的化合物的作用机理。Rihel等（2010年）发现，ERG阻断化合物可以特别增加夜间的清醒活动。

▼ 历史
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通过研究肖等人（2007）在兔中提出，miR133（610254）抑制ERG 可能是糖尿病心脏中ERG蛋白和转录物差异变化的基础，导致I（Kr）密度降低，并有助于QT延长和相关的心律失常，因此被撤消。

▼ 等位基因变异体（27个示例）：
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.0001长QT综合征2
KCNH2，ALA561VAL
Curran等人在患有长QT综合征的亲属中显示出与7号染色体的连锁（LQT2；613688）（1995）证明了异常SSCP构象者与疾病共同分离。正常和异常构象异构体的DNA序列分析表明，在1682位为C-T取代。此突变导致缬氨酸被561位密码子（A561V）上高度保守的丙氨酸残基取代。

为了研究显性负性行为的机制，Kagan等（2000年）在哺乳动物细胞中与A561V突变体共表达野生型HERG。以各种cDNA比率进行转染产生的HERG K +电流密度接近预测的二项式分布，其中突变体和野生型亚基在四聚体中以几乎完全的优势共同组装，而1个亚基足以降低功能活性。而且，突变等位基因通过减少全长蛋白质的合成和增加周转率，降低了培养的哺乳动物细胞中共表达的野生型HERG的丰度。突变蛋白发挥的作用至少部分是由于组装四聚体的错误折叠并靶向早期降解，因为促进适当折叠的条件或蛋白酶体的抑制剂会部分逆转该作用。

.0002长QT综合征2
KCNH2，ASN470ASP
在患有长QT综合征（LQT2；613688）的家庭中，Curran等人（1995年）发现异常的SSCP构象异构体是由于1408位的A到G取代，这种突变导致天冬氨酸被第二个跨膜结构域（N470D）中保守的天冬酰胺取代。

龚等（2006）显示野生型和突变体KCNH2与N470D替换与内质网伴侣蛋白钙连蛋白有关（CANX; 114217）。然而，突变蛋白显示出与钙粘蛋白的延长的缔合，并且像未成熟的野生型KCNH2一样，比成熟的野生型KCNH2对胰蛋白酶消化更敏感。龚等（2006年）得出结论，异常的蛋白质折叠会增加突变体KCNH2与钙粘蛋白的结合，并导致有缺陷的蛋白质转移。

.0003长QT综合征2
KCNH2，IVS3DS，GC，+ 1
在患有偶发性长QT综合征（LQT2; 613688）的患者中，Curran等人（1995年）发现导致HERG SSCP构象异常的原因是G-to-C取代，将GT转化为CT，成为内含子3剪接供体序列的前2个核苷酸。

.0004长QT综合征2
KCNH2，ILE593ARG
Benson等人在具有长QT综合征2（LQT2; 613688）的3代家庭的8个成员中（1996）证明了在HERG基因的1961T-G颠倒导致通道孔区域的ile593到arg氨基酸替换。

.0005长QT综合征2
KCNH2，VAL822MET
萨特勒等（1996）描述了一个大型的爱尔兰家庭，患有长QT综合征。该家族的疾病与7q35-q36染色体有关，表型为LQT2（613688）。HERG基因的SSCP分析显示，在2647位发生G-to-A改变，导致蛋氨酸822上的蛋氨酸被缬氨酸取代，并改变了HERG蛋白的环状核苷酸结合结构域。

.0006长QT综合征2
KCNH2，27-BP DEL
在患有长QT综合征（LQT2；613688）的家庭中，Curran等人（1995）发现异常的SSCP构象异构体是由于在1500位的27bp缺失而引起的。这种缺失导致跨膜第三域中9个氨基酸的读框内缺失。

.0007长QT综合征2
KCNH2，1-BP DEL
在患有长QT综合征（LQT2；613688）的家庭中，Curran等人（1995）发现异常的SSCP构象异构体是由于在位置1261处的1-bp缺失引起的。这种缺失引起移码，随后是下游的12个氨基酸的终止密码子。

Li等（1997）发现截短的HERG蛋白，包括1261位的缺失突变体，含有NAB结构域，该结构域负责HERG的寡聚反应，但缺少其余的通道，因此抑制了转染细胞中功能性四聚体HERG通道的表达。作者认为，LQT可能是心脏中功能性HERG钾通道表达降低的结果。

.0008长QT综合征2
KCNH2，GLY628SER
在患有偶发性长QT综合征（LQT2; 613688）的患者中，Curran等人（1995）发现异常HERG SSCP构象异构体的原因是在1882位G-A取代，将甘氨酸628转化为丝氨酸。已知该氨基酸残基对于钾离子选择性至关重要。

.0009长QT综合征2
KCNH2，ARG582CYS
Jongbloed等在2个患有QT长期综合征2（LQT2; 613688）的荷兰家庭的受影响成员中进行了研究（1999）确定了在KCNH2基因的一个arg582到cys突变。

.0010长QT综合征2
KCNH2，GLY572ARG
Larsen等（2000年）报道了一个具有长QT综合征（LQT2；613688）的4代家庭，其中受影响的成员因在清晨突然醒来而引起晕厥和室性心动过速。作者在受影响家庭成员的HERG K +通道的S5跨膜片段的末端发现了一个gly572-to-arg（G572R）错义突变。受影响人的心电图（ECG）显示QT间隔延长和T波切迹。尽管每天两次使用200 mg阿替洛尔进行治疗，但该先证者仍经历了尖端室速心动过速。三名未经治疗的亲戚在18、32和57岁时突然死亡，出乎意料。

.0011长QT综合征，由心动过缓引起
KCNH2，ALA490THR
吉田等（2001年）报道了一名27岁的患有心动过缓诱发的长QT综合征（LQT2；613688）的患者，该患者发生了新的HERG突变。KCNH2基因第6外显子的1468G-A取代导致HERG的S2-S3内环发生ala490-thr（A490T）突变。作者认为，这种突变可能在体内引起HERG通道功能的细微变化。

.0012长QT综合征2
KCNH2，TRP1001TER
Kuperschmidt等（2002）研究了一个长QT综合征（LQT2; 613688）的致病机制，该家族在HERG基因的核苷酸3003处有一个突变突变，​​将密码子1001从TGG（trp）转化为TGA（ter）。他们得出的结论是，HERG的C末端包含一个RXR基序，当通过突变暴露时，RXR基序会导致细胞表面转移减少。

.0013长QT综合征2
KCNH2，SER818LEU
Berthet等（1999年）确定了长818综合征（LQT2；613688）患者中位于SERG C末端假定的环状核苷酸结合域中的ser818-leu（S818L）突变。中岛等（2000）在日本的LQT2患者中发现了相同的突变，并使用非洲爪蟾卵母细胞中的异源表达系统研究了HERG通道功能障碍的机制。数据表明，单独的S818L不能形成功能通道，而S818L亚基可以至少部分与野生型亚基共装配形成异四聚体功能通道。数据还暗示HERG C末端可能包含涉及该通道激活-去激活过程的域。

.0014长QT综合征2，已获得，对
KCNH2，ARG784TRP
杨等（2002年）描述了一个在服用胺碘酮药物时出现QT延长和尖锐扭转型身躯的人（见613688）。停药后心电图异常逆转。分析编码HERG的基因的编码序列，发现在核苷酸位置2350上有一个由C到T的转变，这导致在氨基酸位置784（R784W）上有一个精氨酸到色氨酸的取代。在228个对照中未发现该突变。突变蛋白的体外表达研究证实钾电流显着降低。这些发现表明，R784W突变是患者对胺碘酮的反应的原因。

.0015长QT综合征2
KCNH2，THR65PRO
Paulussen等在患有长QT综合征（LQT2; 613688）的患者中进行了研究（2002年）鉴定并鉴定了HERG基因PAS结构域第2外显子中的新型193A-C转化，引起thr65-pro（T65P）取代，并导致蛋白质向细胞膜的转运不良。突变蛋白的缺陷折叠可以通过降低细胞温育温度和药理学来恢复。当通过在27摄氏度下生长细胞恢复转移时，尽管激活，失活和从失活中恢复的速度加快了，但突变通道的动力学类似于野生型通道。通过在37摄氏度下共表达野生型与突变亚基，未获得形成异四聚体的积极证据。因此，临床症状可能由单倍剂量不足而不是显性负作用解释。Paulussen等（2002）指出在HERG基因以前描述了6个缺乏转移的突变，并且这项研究是第一个将HERG中的PAS结构域突变与体温下的转移缺乏相关的研究，除了对通道失活的影响。

.0016长QT综合征2
KCNH2，ARG752GLN
Johnson等在最初患有妊娠QT综合征（LQT2; 613688）的婴儿中，由于最初的不规则心跳而将其妊娠38周（2003）发现在HERG基因的核苷酸2255的纯合G到A转换导致arg752到gln（R752Q）替换。杂合子母亲，母亲姨妈和祖母心电图正常，无症状，没有家族史提示LQTS。孕妇等位线切开术被排除在外。据说缺失的父亲很健康。具有R752Q突变的所有4个人也都具有G643S HERG多态性（Itoh等，1998）。

.0017短QT综合征1
KCNH2，ASN588LYS，1764C-G
Gaita等先前在2个短QT综合症1（SQT1; 609620）的家庭中进行了研究（2003），Brugada等（2004年）确定了KCNH2基因第7外显子的各自1764C-G和1764C-A（152427.0018）的转化，从而导致心脏I（Kr ）频道。该突变存在于所有受影响的家庭成员中，没有一个未受影响的个体。

最初由Gussak等人报道的QT短综合征家庭（2000），洪等（2005年）确定了KCNH2基因中的1764C-G颠换，并得出结论，N588K是这种家族形式的短QT综合征的热点。

.0018短QT综合征1
KCNH2，ASN588LYS，1764C-A
Gaita等先前在2个短QT综合症1（SQT1; 609620）的家庭中进行了研究（2003），Brugada等（2004年）在KCNH2基因的第7外显子中分别鉴定了1764C-G（152427.0017）和1764C-A的转化，从而导致心脏I（Kr ）频道。该突变存在于所有受影响的家庭成员中，没有一个未受影响的个体。

.0019长QT综合征1/2，基因
KCNH2，IVS10，GA，+ 1
Berthet等人在一个来自比利时大型家庭的长QT综合征（见613688）的2个受严重影响的姐妹中（1999）确定了双等位基因双基因突变：在KCNH2基因（2592 + 1G-A）的IVS10中供体剪接位点的+ 1G-A过渡，以及在KCNQ1基因中的A341E取代（607542.0009）。父亲及其受影响的亲戚对KCNQ1中的A341E突变是杂合的。母亲，病情较轻的妹妹和孙子因KCNH2的剪接位点突变而杂合。在2个未受影响的同胞或其他未受影响的家庭成员中均未发现突变，并且在100多个不相关的对照中未发现KCNH2剪接位点突变。Berthet等（1999年） 指出这是长QT综合征中双重杂合性的首次描述。

.0020长QT综合征2
长QT综合征1/2，包括基因
KCNH2，1-BP INS，2775G
Splawski 等人在患有长QT综合征（LQT2; 613688）的患者中（2000）确定了在KCNH2基因的外显子12的1-bp插入的杂合性（2775insG），导致pro926的移码，导致下游13个密码子的终止信号。

Millat等人在具有猝死家族史的女婴中，其子宫内发生严重的持续性心动过缓，并在出生后得到确认，其QTc为485 ms 。等（2006）鉴定出双等位基因双基因突变：KCNH2基因中的2775insG和KCNQ1基因中的缺失（562delT；607542.0038）。

.0021长QT综合征2
LONG QT综合症2/5，包括基因
KCNH2，ASN861ILE
Splawski 等人在患有长QT综合征（LQT2; 613688）的患者中（2000）确定KCNH2基因的外显子10的2582A-T转换的杂合性，导致从asn861到ile（N861I）的取代。

Westenskow等人在QTc为460 ms的女性患者中，出现心脏骤停（2004）确定了三倍体双基因突变：KCNH2基因中N861I取代的杂合性和KCNE1基因中错义突变的纯合性（D85N；176261.0005）。

.0022长QT综合征1/2，DIGENIC
KCNH2，ARG948CYS
Millat等人在患有胎儿和新生儿心动过缓且QTc为570 ms的女婴中（见613688）（2006年）确定了双等位基因双基因突变：KCNH2基因外显子12中的2841C-T过渡，导致arg948-cys（R948C）取代，以及KCNQ1基因的错义突变（R243P; 607542.0039）。

.0023长QT综合征2/3，DIGENIC
KCNH2，ARG100GLY
Millat等人在一名41岁女性中，该女性由于运动引发的尖端扭转性室速而导致心脏骤停并导致心室纤颤，并且QTc为520 ms（参见613688）（2006年）确定了双等位基因双基因突变：KCNH2基因外显子2的298C-G转化，导致arg100-gly（R100G）取代，SCN5A基因的错义突变（D1819N; 600163.0035）。

.0024长QT综合征2
长QT综合征2/9，包括基因
KCNH2，ARG913VAL
Tester等在2名无相关的长QT综合征患者（LQT2; 613688）中进行了研究（2005）发现在KCNH2基因的外显子12的2738C-T转换，导致在C末端的ala913到val（A913V）替换。

Vatta等在一名14岁的QT综合征长的女孩中（见613688）（2006年）确定了双等位基因双基因突变：KCNH2基因中的A913V突变和LQT9相关的CAV3基因中的T78M突变（601253.0018）。该患者有非运动性晕厥和“发作样”表现，伴有U波，窦性心动过缓和心电图QTc为405 ms。她有积极的家族史，但家庭成员拒绝进一步的基因分型。

.0025长QT综合征2
KCNH2，ALA558PRO
Jongbloed等人在具有长QT综合征的第三代荷兰家庭中（LQT2; 613688）（1999）确定KCNH2基因的外显子7的1672G-C转换的杂合性，导致ala558-pro（A558P）取代。索引患者是一名22岁的女性，她因闹钟而从睡眠中醒来时突然死亡。

Amin等（2008年）报道了Jongbloed等人描述的索引患者的父亲和兄弟（1999年），两个A558P突变的携带者，反复出现发烧引起的晕厥，多形性室性心动过速和室颤。心电图显示两名患者伴发烧的QTc升高。对HEK293细胞的研究表明，A558P蛋白具有转移缺陷型表型。A558P和野生型蛋白的共表达证明了突变的显性负效应，选择性地加速了通道失活速率，并降低了野生型电流的温度依赖性增加。Amin等（2008年） 提示野生型突变共装配通道中HERG电流密度的微弱增加有助于在高热温度下QTc延长和心律不齐的发展。

.0026长QT综合征2
KCNH2，ALA614VAL
田中等（1997年）确定了日本长QT综合征患者群（LQT2；613688）中KCNH2基因第9外显子的C到T转换，导致在614位密码子（A614V）处丙氨酸到缬氨酸取代。）。Tenenbaum等人在一个患有长时间QT综合征的以色列家庭中发现了相同的突变（2008）。

Itzhaki等（2011年）开发了一种患者/疾病特异性的人诱导的多能干细胞系（iPSC），该系来自LQT2患者，归因于KCNH2基因中的A614V错义突变。诱使产生的iPSC分化为心脏谱系。详细的全细胞膜片钳和细胞外多电极记录显示，与健康对照细胞相比，LQTS人iPSC来源的心肌细胞的动作电位持续时间显着延长。电压钳位研究证实，这种动作电位持续时间的延长是由于心脏钾电流I（Kr）的显着降低所致。重要的是，LQTS衍生的细胞还表现出明显的心律不齐性，其特征是早期去极化后触发了心律不齐。Itzhaki等（2011年）然后使用LQTS人类iPSC衍生的心脏组织模型评估可能加重（钾通道阻滞剂）或改善（钙通道阻滞剂，K（ATP）通道开放剂和晚期钠）的现有和新型药理学药物的效力通道阻滞剂）的疾病表型。Itzhaki等（2011年）得出结论，他们的研究表明了人类iPSC技术能够对遗传性心脏病的异常功能表型进行建模并识别潜在的新治疗剂的能力。

.0027长QT综合征2
KCNH2，TYR611HIS
在一个长QT综合征的日本家庭（LQT2; 613688），田中等人（1997）确定了在KCNH2基因的T到C转换，导致在S5和蛋白质的孔区域之间的tyr611到his（Y611H）替换。

周等（1998年）发现KCNH2中的Y611H突变导致生物合成过程缺陷，蛋白质保留在内质网中。

龚等（2005年）发现具有Y611H突变的KCNH2被去糖基化，泛素化并通过蛋白酶体降解。