蛋白酶，丝氨酸，1； PRSS1

胰蛋白酶原 1；TRY1
阳离子胰蛋白酶原

此条目中涉及的其他实体：
包含胰蛋白酶 1

HGNC 批准的基因符号：PRSS1

细胞遗传学位置：7q34 基因组坐标（GRCh38）：7:142,749,472-142,753,072（来自 NCBI）

▼ 说明

人胰液含有 3 种胰蛋白酶原异构体。根据其相对电泳迁移率，这些通常被称为阳离子胰蛋白酶原（PRSS1）、阴离子胰蛋白酶原（PRSS2; 601564）和中胰蛋白酶原（PRSS3; 613578）。通常，阳离子胰蛋白酶原约占总胰蛋白酶原的三分之二，而阴离子胰蛋白酶原约占三分之一。中胰蛋白酶原是一种次要物种，占胰蛋白酶原的不到 5% 或胰液蛋白的 0.5%（Scheele 等人，1981 年；Rinderknecht 等人（1984 年）；Teich 等人总结，2004 年）。

胰蛋白酶（EC 3.4.21.4）是丝氨酸蛋白酶胰腺家族的成员。

▼ 克隆与表达

麦克唐纳等人（1982）报道了代表 2 种大鼠胰腺胰蛋白酶原的 cDNA 的核苷酸序列。

惠美等人（1986）从胰腺 cDNA 文库中分离出 2 种主要人类胰蛋白酶原同工酶的 cDNA 克隆。推导的氨基酸序列具有89%的同源性和相同的氨基酸数（247），包括15个氨基酸的信号肽和8个氨基酸的激活肽。

罗文等人（1996）发现 3 个胰腺表达的胰蛋白酶原 cDNA 中的 2 个对应于嵌入 β T 细胞受体（TCRB；参见 186930）基因簇（对应到 7q35）中的胰蛋白酶原基因。 T4 表示胰蛋白酶原-1，T8 表示胰蛋白酶原-2（601564）。第三个胰腺 cDNA，孤立鉴定为胰蛋白酶原-3（Tani et al., 1990）和 -4（Wiegand et al., 1993），与 TCRB 基因座中第三个明显有功能的胰蛋白酶原基因（T6）不同，但与其他胰腺胰蛋白酶原。罗文等人（1996）指出，TCRB 基因座中的胰蛋白酶原基因的嵌入在小鼠和鸡中是保守的，这表明共享的功能或调节限制，正如对主要组织相容性复合体（例如 I、II 和 III 类）中的基因所假设的那样。基因）具有相似的长期组织关系。

▼ 基因结构

Rowen 等人通过将胰腺胰蛋白酶原 cDNA 与种系序列进行比对（1996）表明胰蛋白酶原基因包含 5 个外显子，跨度约为 3.6 kb。进一步分析显示，序列的 5-prime 末端有 2 个胰蛋白酶原假基因和 1 个残余胰蛋白酶原基因，全部处于反向转录方向。他们从 5-prime 到 3-prime 表示了 8 个胰蛋白酶原基因 T1 到 T8。

▼ 测绘

Honey 等人使用大鼠 cDNA 探针（1984，1984）发现含有人胰蛋白酶-1基因序列的3.8-kb DNA片段与7号染色体共分离，并通过对该片段缺失的杂种的研究，将该基因进一步分配到7q22-7qter。胰蛋白酶基因位于小鼠 6 号染色体上（Honey 等，1984）。羧肽酶 A（114850）和胰蛋白酶是在小鼠和人类中保守的同线对。

Emi 等人使用克隆 cDNA 作为探针对人类基因组 DNA 进行 Southern 印迹分析（1986）表明人类胰蛋白酶原基因构成一个超过10个的家族，其中一些可能是假基因或可能在发育的其他阶段表达。

罗文等人（1996）通过荧光原位杂交绘制了与第三种胰腺胰蛋白酶原cDNA相对应的基因。他们使用了含有 3 个胰蛋白酶原基因的粘粒克隆。观察到与 7 号染色体的强杂交和与 9 号染色体的较弱杂交。他们从 9 号染色体区域分离出 4 个粘粒克隆并对其进行了部分测序。他们发现该区域代表来自 TCRB 基因座 3-prime 末端的 DNA 片段的重复和易位，该片段包含至少 7 个 V（β）元件和一个表示为 T9 的功能性胰蛋白酶原基因（PRSS3；613578）。

罗文等人（1996）发现有 8 个胰蛋白酶原基因嵌入 β T 细胞受体基因座或基因簇（TCRB；参见 186930），对应到 7q35。在他们测序的 685 kb DNA 片段中，他们在基因座的 3-prime 末端发现了 5 个串联排列的 10 kb 位点特异性重复序列（同源单位）。这些重复序列表现出 90% 至 91% 的总体核苷酸相似性，并且每个重复序列中都嵌入了胰蛋白酶原基因。由于遗传性胰腺炎（167800）已被相当精确地定位到 7q35，并且由于在遗传性胰腺炎中已发现胰蛋白酶原基因的缺陷，因此可以将胰蛋白酶原基因的分配从 7q32-qter 细化至 7q35。

▼ 分子遗传学

惠特科姆等人（1996）指出，Rowen 等人鉴定的这 5 个胰蛋白酶原基因簇之间存在高度的 DNA 序列同源性（超过 91%）（1996）要求开发高度特异性的序列分析策略，用于遗传性胰腺炎家族的突变筛查（167800）。这是必要的，以确保每次测序仅包含对应于单个基因的 2 个等位基因，从而允许检测这种常染色体显性遗传疾病中的杂合子，而不是来自多个相关胰蛋白酶原样基因的十几个或更多等位基因，这将使检测杂合子几乎不可能。在一个患有遗传性胰腺炎的家庭中，Whitcomb 等人（1996）发现受影响的个体在阳离子胰蛋白酶原（276000.0001）的第三个外显子中存在单个 G 到 A 的过渡突变。该突变预计会导致胰蛋白酶基因中的 arg105 替换为 his（在更常见的胰蛋白酶原编号系统中残基编号为 122；该残基也被列为 117；276000.0001）。随后，在总共 5 个不同的遗传性胰腺炎家族（4 个来自美国，1 个来自意大利）中发现了相同的突变，其中包括 20 名受影响个体和 6 名必然携带者。在所有未受影响的绝对成员（嫁入该家庭的个人）中都没有发现这种突变。随后的单倍型分析显示，所有 4 个美国家族在包含 7 个 STR 标记的 4-cM 区域都表现出相同的高风险单倍型，证实了这些亲属拥有共同祖先的可能性，尽管在 8 代中仍未发现任何联系。来自意大利的第五个家庭表现出独特的单倍型，表明相同的突变至少发生过两次。密码子 122 处的 G-to-A 突变为 AflIII 创建了一个新的酶识别位点，为筛选突变提供了一种简便的方法。与胰腺炎家族中绝对未受影响的成员一样，通过扩增的外显子 DNA 缺乏 AflIII 消化来检测，140 个对照中没有一个具有 G-to-A 突变。

费雷克等人（1999）研究了14个遗传性胰腺炎家族，发现8个家族的PRSS1基因发生突变。 Whitcomb 等人描述了其中 4 个家族的突变（R122H；276000.0001）（1996）。在其他 4 个家族中描述了 3 个突变（276000.0002、276000.0003、276000.0005）。

沙欣-托特等人（1999）研究了遗传性胰腺炎中 2 个最常见的 PRSS1 突变 R122H 和 N29I 的作用（276000.0002）。他们表示，R122H 突变被认为是通过消除胰蛋白酶中一个重要的自溶切割位点而引起胰腺炎，从而使蛋白酶能够抵抗自溶失活。沙欣-托特等人（1999）证明，R122H 突变还显着抑制无 Ca（2+）条件下的自催化胰蛋白酶原分解，并稳定大鼠胰蛋白酶的酶原形式。结合证明 N29I 突变稳定大鼠胰蛋白酶原以抵抗自激活和随后的自催化降解的研究结果，这些观察结果表明遗传性胰腺炎存在统一的分子病理机制，其中酶原稳定发挥着核心作用。

Sahin-Toth 和 Toth（2000）证明，R122H 和 N29I 突变在体外显着增强人阳离子胰蛋白酶原的自身激活，其方式与遗传性胰腺炎临床症状的严重程度相关。此外，R122H突变抑制胰蛋白酶的自催化失活，而N29I突变则没有这种作用。因此，胰腺中胰蛋白酶原激活的增加可能是两种形式的遗传性胰腺炎的共同起始步骤，而胰蛋白酶的稳定也可能导致与 R122H 突变相关的遗传性胰腺炎。

陈等人（2001）回顾了胰腺炎中 PRSS1 研究揭示的胰蛋白酶原的分子进化和正常生理学方面。首先，胰蛋白酶原的激活肽处于强大的选择压力下，以最大限度地减少高等脊椎动物的自身激活。其次，R122初级自溶位点（276000.0001）在哺乳动物胰蛋白酶原中进一步进化。第三，人阳离子胰蛋白酶原中残基 29 处从苏氨酸到天冬酰胺的进化差异提供了额外的优势。因此，陈等人（2001）暂时指定，在人阳离子胰蛋白酶原中，强选择的激活肽作为胰腺内针对过早胰蛋白酶激活的内置防御机制的第一线和 R122 自溶位点作为第二线，以及积极选择的天冬酰胺残基29作为“放大器”；到 R122“故障安全”；机制。

基因转换（遗传物质从一个基因替换为另一个基因）在大多数情况下发生在正常基因与其假基因之间。泰奇等人（2005）报道了 2 个功能基因之间发生疾病相关基因转换。他们分析了 1,106 名慢性胰腺炎患者的 PRSS1，并在 1 名患者中发现了影响外显子 2 和随后的内含子的新转换事件。该转换用来自 PRSS2 基因的旁系同源序列替换了至少 289 个核苷酸，并导致 asn29 至 ile（N29I；276000.0002）和 asn54 至 Ser（N54S）取代（276000.0007）。对重组 N29I/N54S 双突变体阳离子胰蛋白酶原的分析表明，自催化活性增加，这完全是由于 N29I 突变所致。

泰奇等人（2006）将 365_366GC-AT R122H 变体（276000.0008）解释为基因转换事件的一个例子。在大多数此类情况下，供体基因是重复的假基因，随着时间的推移积累了突变。然而，有证据表明两个功能性旁系同源胰蛋白酶原基因之间可能发生基因转换并导致慢性胰腺炎。胰蛋白酶原基因在 7q35 上的 T 细胞受体 β 基因座（TCRB；参见 186930）内串联重复。这是基因转换事件产生多种 TCR-β 基因的热点。因此，内插的胰蛋白酶原基因家族内很可能发生转换突变。

泰奇等人（2006）回顾了有关胰蛋白酶原突变及其在胰腺疾病中的作用的最新信息。他们指出，虽然临床表现差异很大，但大多数受影响的突变携带者病情相对较轻。泰奇等人（2006）指出，除了 R122 突变之外，在邻近的残基 ala121 和 val123 中也发现了引起胰腺炎的突变。

勒马雷夏尔等人（2006）回顾了表明胰蛋白酶原可能对基因剂量效应敏感的观察结果。他们指出，R122H 突变（276000.0001）和其他引起胰腺炎的 PRSS1 错义突变通过体外功能分析显示胰蛋白酶活性增加（参见 Sahin-Toth 的评论，2006）。另一方面，在慢性胰腺炎个体中检测到 SPINK1 基因中的 N34S 变异（167790.0001）以及该基因中罕见的剪接和移码突变。 SPINK1 编码胰蛋白酶的生理抑制剂，其生理功能似乎是预防胰蛋白酶驱动的消化酶激活级联。 PRSS1 中的功能丧失突变（Chen 等，2003）和 PRSS2 基因中的降解敏感变体（G191R；601564.0001）似乎可以提供针对该疾病的保护作用。勒马雷夏尔等人（2006）推测 7q34 处 PRSS1 基因拷贝数的增加可能是一些没有已知致病突变的遗传性胰腺炎家族的原因。他们研究了 34 个患有遗传性胰腺炎的法国家庭（定义为 3 个或更多受影响的家庭成员，涉及至少 2 代人）组成的一组特征明确的队列，这些家族在 PRSS1、PRSS2、SPINK1 和 CFTR 基因中不携带任何致病点突变。对每个家庭 1 名受影响个体的分析表明，PRSS1 基因座是重复的，这一点在 5 个分析家庭中得到了证实。使用步行定量荧光多重 PCR 显示三倍体延伸约 605 kb，并包括 7 号染色体上胰蛋白酶原基因家族的所有成员。三倍体片段的大小在所有携带者中似乎相同。这些家族中受影响的个体具有相同的单倍型，将大约 1,100 kb 的端粒延伸至 PRSS1 基因座，表明三倍体代表了血统相同的突变。

在法国一个患有慢性胰腺炎的家庭的所有 6 名受影响成员中，Masson 等人（2008）鉴定了杂合 PRSS1/PRSS2 杂合基因的存在。定量荧光多重 PCR 和 RT-PCR 显示 PRSS1 外显子 3 至 5 的重复，进一步分析表明非等位同源重组事件导致产生包含 PRSS2 外显子 1 和 2 以及 PRSS1 外显子 3 至 5 的杂合基因。预计该杂合基因编码的酶原与包含 N29I（276000.0002）和 N54S（276000.0007）突变的基因转化衍生的突变型阳离子胰蛋白酶原相同。马森等人（2008）得出结论，这种杂合基因通过固有的双重功能获得效应引起疾病，同时通过增加拷贝数效应和 N29I 突变发挥作用。

Szmola 和 Sahin-Toth（2010）提供的证据表明 A121T 变体（276000.0011）在功能上无害，并且不是胰腺炎的原因。作者指出，只有 Felderbauer 等人的报告中的索引患者（2008）携带A121T变异体并患有慢性胰腺炎。该患者的兄弟和表弟都携带该变异病毒，均患有胆石症，他的侄女和她的母亲是无症状携带者。 Szmola 和 Sahin-Toth（2010）的功能表达研究表明，A121T 变体对胰蛋白酶原的自激活与野生型相似，具有相同的酶动力学。 Szmola 和 Sahin-Toth（2010）认为，该变异可能是基于与邻近致病 R122H 变化（276000.0001 和 276000.0008）的感知类比而被赋予临床相关性的。

▼ 动物模型

桂等人（2020）发现，在小鼠体内转基因表达带有 R122H 突变的全长人 PRSS1，经雨蛙蛋白刺激后会引起严重急性胰腺炎（AP）。 Cerulein 在野生型小鼠中诱导轻度 AP，小鼠在几天内完全恢复。在 R122H 转基因小鼠中，雨蛙蛋白诱导的 AP 未能解决，并导致进行性胰腺损伤和细胞应激信号激活，导致慢性胰腺炎（CP），类似于 PRSS1 突变引起的人类遗传性胰腺炎。具有 R122H 突变的人 PRSS1 使转基因小鼠对雨蛙蛋白诱导的 AP 的发展比野生型人 PRSS1 更加敏感，因为 R122H 是一种功能获得性突变，可增加胰蛋白酶活性。用胰蛋白酶抑制剂治疗 R122H 转基因小鼠可以保护胰腺免受 CP 的影响，而抗凝剂达比加群几乎可以阻止 CP 的进展。抗凝和胰蛋白酶抑制协同改善胰腺炎，因为有效治疗小鼠胰腺炎需要同时靶向胰蛋白酶和凝血途径。

▼ 历史

罗文等人（1996）指出，表面上有功能的T6基因在常见的插入-缺失多态性中被删除；如果该基因有功能，那么它的功能显然不是必需的。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 遗传性胰腺炎
PRSS1、ARG122HIS、365G-A

Whitcomb 等人检查的所有遗传性胰腺炎病例（167800）中都一致发现 arg122-to-his 突变（R122H；以前通过胰凝乳蛋白酶编号系统指定为 ARG117HIS 或 R117H）（1996）——共有 20 名受影响者和 5 个亲属的 6 名绝对携带者。 X 射线晶体结构分析、分子建模和蛋白质消化数据表明 arg117 残基是胰蛋白酶敏感位点。作者认为，该位点的裂解可能是自动防故障机制的一部分，通过该机制，在胰腺内激活的胰蛋白酶可能会失活。失去该裂解位点将导致自身消化，从而导致胰腺炎。

费雷克等人（1999）在 8 个由 PRSS1 基因突变引起的遗传性胰腺炎家族中的 4 个中检测到了这种突变。

在大多数情况下，R122H 突变是由 G 到 A（CGC 到 CAC）转变（365G-A）引起的，这很可能是由于 5-甲基胞嘧啶自发脱氨基而发生，在相反链上的 CpG 二核苷酸中产生胸腺嘧啶（陈和费雷克，2000）。陈等人（2000）鉴定了 GC 到 AT（CGC 到 CAT）的替换（276000.0008），这也导致 R122H 突变，但显然是通过不同的遗传机制（即基因转换）产生的。该理论得到了 2 个同源基因相应位置 AT 的存在以及突变 3 素数附近 Chi 样序列的有力支持。通常使用的基于特定限制位点的筛选方法无法检测到该突变。

奥德雷泽特等人（2002）通过变性梯度凝胶电泳（DGGE）分析和直接测序，对 39 名患有特发性慢性胰腺炎的法国白人患者分析了 PRSS1 基因的整个编码序列和外显子/内含子连接。 R122H错义突变发现于一名42岁男性患者中，该患者从6岁起就患有该病，且家庭成员中没有报告患有胰腺炎。

西蒙等人（2002）报道了 50 名特发性胰腺炎患者中有 5 名（10%）存在胰蛋白酶原突变；所有 5 个人均具有 R122H 突变。胰蛋白酶原突变的患者发病时（平均年龄 14 岁）明显比其余队列（38 岁）年轻，占 25 岁以下患者的 35%。 5 名患者中至少有 1 名可以确信具有新发 R122H 突变。

在慢性胰腺炎病例中，arg122 和邻近氨基酸残基的突变频率异常高。此外，R122H 突变已在世界范围内发现，并且如前所述，Simon 等人将其鉴定为德国患者的新生突变（2002）。根据 Teich 等人的说法，包括他们自己在内的 4 个小组发现了 R122C 氨基酸变化（276000.0009）（2006）。泰奇等人（2006）提出，导致慢性胰腺炎的 arg122 中或附近的高频率突变表明“该序列特别容易发生突变”。

.0002 遗传性胰腺炎
PRSS1、ASN29ILE

在 Robechek（1967）最初报道的家族成员和绝对携带者中，患有遗传性胰腺炎（167800），据信是由于 Oddi 括约肌肥大所致，Gorry 等人（1997）鉴定了 PRSS1 基因外显子 2 中 A 到 T 颠换的杂合性，导致 asn29 到 ile（N29I）取代。一个患有遗传性胰腺炎的无关家族的受影响成员，其 PRSS1 基因（276000.0001）中常见的 R122H 突变呈阴性，也被发现具有 N29I 突变，而该突变在 188 条无关对照染色体中未发现。

Ferec 等人在一项针对 14 个遗传性胰腺炎家庭的研究中，对 2 个不相关的家庭进行了研究（1999）报道了密码子 29 处的 A 到 T 颠换，导致异亮氨酸取代天冬酰胺。

Chen 和 Ferec（2000）认为，N29I 突变很可能作为基因转换事件而出现，其中功能性阴离子胰蛋白酶原基因（PRSS2; 601564）充当供体序列。在几个高度同源的胰蛋白酶原基因中，阴离子基因的残基 29 处独特存在异亮氨酸，支持了这一假设；阴离子胰蛋白酶原基因中 I29 残基侧翼的单个完整核苷酸序列，长达 113 bp； N29I 突变的 5 素数附近存在 chi 样序列，3 素数附近存在回文序列。此外，脊椎动物胰蛋白酶残基29周围的部分氨基酸序列的多重比对表明，N29和I29可能代表进化史上2个功能性人胰蛋白酶原基因的有利选择的突变。

该突变在不同的编号系统中被指定为 ASN21ILE。

.0003 遗传性胰腺炎
PRSS1，LYS23ARG

Ferec 等人在一项针对 14 个遗传性胰腺炎家庭（167800）的研究中（1999）在 PRSS1 基因的密码子 23 处发现了 A 到 G 的转变，导致 1 个家族中精氨酸取代赖氨酸。

.0004 移至 276000.0002

.0005 遗传性胰腺炎
PRSS1，3-BP DEL

Ferec 等人在一名患有遗传性胰腺炎的个体（167800）中（1999）报道了-28位（来自ATG）的3-bp缺失（TCC）。

.0006 遗传性胰腺炎
PRSS1、GLU79LYS

泰奇等人（2004）在 3 个受胰腺炎影响的欧洲家庭中发现了 PRSS1 基因的 glu79 到 lys（E79K; 235G-A）突变（167800）。指示患者是一名 57 岁的德国女性，她 6 年前曾出现复发性腹泻，被认为是心身原因所致。两年前，她抱怨大便频率永久性增加、大便脂肪过多，并且大便中反复出现未消化的营养物质。超声检查显示胰腺钙化和胰管扩张。胰酶替代疗法使她体重恢复并缓解症状。由于胆管梗阻加剧，进行了保留十二指肠的胰头切除术。一位 68 岁的兄弟也受到类似的影响，两人都是 E79K 突变杂合子。

泰奇等人（2004）描述了E79K突变的独特特征。对突变酶中重组野生型的体外分析表明，E79K 胰蛋白酶的催化活性正常，并且胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂（PSTI；167790）对其的抑制不受影响。尽管 E79K 突变产生了一个潜在的新胰蛋白酶切割位点，但 E79K-胰蛋白酶的自催化降解（自溶）也没有改变。与之前描述的致病突变相比，E79K 显着抑制阳离子胰蛋白酶原的自动激活。然而，值得注意的是，E79K 胰蛋白酶将阴离子胰蛋白酶原 PRSS2（601564）激活 2 倍，而常见的胰腺炎相关突变体 R122H（276000.0001）或 N29I（276000.0002）则没有这种作用。这些观察结果不仅提出了胰腺炎相关胰蛋白酶原突变的新作用机制，而且还强调了两种主要胰蛋白酶原异构体之间相互作用在遗传决定的慢性胰腺炎发展中的重要性。

.0007 遗传性胰腺炎
PRSS1、ASN54SER

Teich 等人在一名慢性胰腺炎患者（167800）中（2005）鉴定了一个转换事件，其中 PRSS1 基因的外显子 2 和随后的内含子中的至少 289 个核苷酸被 PRSS2 基因（601564）的旁系同源序列取代，导致 86A-T 颠换和 161A-G 转换，分别导致 asn29-to-ile（N29I; 276000.0002）和 asn54-to-ser（N54S）替换。双突变型阳离子胰蛋白酶原显示出自催化活性增强，这完全是由于 N29I 突变所致。

.0008 遗传性胰腺炎
PRSS1、ARG122HIS、365GC-AT

除了最初报道和经常发现的由于单核苷酸取代（276000.0001）引起的 R122H 突变外，Chen 等人（2000）发现了 GC 到 AT（CGC 到 CAT；365-366GC-AT）的替换，它也会引起 R122H 突变并导致慢性胰腺炎（167800）。泰奇等人（2006）将此变体解释为基因转换事件的一个例子，即遗传物质被另一个基因取代。

.0009 遗传性胰腺炎
PRSS1、ARG122CYS

四个孤立小组（参见 Teich 等人的综述，2006）在 arg122、R122C 中发现了这种突变，该突变是由遗传性胰腺炎患者 PRSS1 基因外显子 3 中的 364C-T 转变引起的（167800）。

.0010 遗传性胰腺炎
PRSS1，三次

Le Marechal 等人在一项对 34 个遗传性胰腺炎家族（167800）进行的研究中，发现 PRSS1、PRSS2、SPINK1 或 CFTR 中没有已知的错义突变（2006）鉴定了 PRSS1 基因的三倍体。一些未受影响的家庭成员对于相同的三倍体是杂合的，表明由三倍体引起的遗传性胰腺炎的外显率很高但不完全。

肖万等人（2009）描述了 PRSS1 基因中的三重拷贝数突变，发现它是复杂重排的一部分，该重排还包含三重 137 kb 片段和 21 bp 序列段。三倍体等位基因构成了2个串联排列的复合重复块的增益，每个重复块包含605-kb片段的副本、反向137-kb片段的副本和反向21-bp序列段的副本。发现所有已识别的三倍体和重复体均来自共同的创始染色体。作者提出了生成三倍拷贝数突变的两步过程。肖万等人（2009）假设许多人类种系拷贝数变异可能是在生殖细胞减数分裂前有丝分裂期间通过基于复制的机制产生的。产生的低拷贝重复序列可以在减数分裂过程中促进非等位基因同源重组（NAHR），产生扩增的DNA序列，这些序列本身可能在有丝分裂和减数分裂过程中导致进一步的重组事件。

.0011 重新分类 - 意义未知的变体
PRSS1、ALA121THR

这种变体以前称为遗传性胰腺炎，现已根据 Szmola 和 Sahin-Toth（2010）的研究结果重新分类。

Felderbauer 等人在患有遗传性胰腺炎（167800）的家庭受影响成员中（2008）在 PRSS1 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 ala121 到 thr（A121T）的取代。先证者三十多岁时发病相对较晚，家族史表明外显率降低。体外功能表达研究表明，突变蛋白导致胰蛋白酶消化增加（与野生型 PRSS1 相比超过 80%），这是钙依赖性的。研究结果与自降解增加和功能丧失机制一致，这与常见 R122H 突变（276000.0001）观察到的情况相反。

Szmola 和 Sahin-Toth（2010）提供的证据表明 A121T 变体在功能上无害，并且不是胰腺炎的原因。作者指出，只有 Felderbauer 等人的报告中的索引患者（2008）携带A121T变异体并患有慢性胰腺炎。该患者的兄弟和表弟都携带该变异病毒，均患有胆石症，他的侄女和她的母亲是无症状携带者。 Szmola 和 Sahin-Toth（2010）的功能表达研究表明，A121T 变体对胰蛋白酶原的自激活与野生型相似，具有相同的酶动力学。 Szmola 和 Sahin-Toth（2010）认为，该变异可能是基于与邻近致病 R122H 突变（276000.0001 和 276000.0008）的相似性而被赋予临床相关性的。

.0012 遗传性胰腺炎
PRSS1、ARG116CYS

泰奇等人（2006）报道称，土耳其、德国和泰国遗传性胰腺炎家族中的 4 个孤立群体已鉴定出 PRSS1 基因外显子 3 中的 346C-T 转换，导致 arg116 至 cys（R116C）取代。 167800）和 2 名无关的法国胰腺炎患者。

Teich 等人最初报道了一名患有遗传性胰腺炎的 11 岁德国女孩（2002），Kereszturi 等人（2009）表明胰蛋白酶原错误折叠是可能的疾病机制。 R116C 取代发生在对自溶裂解高度敏感的表面环中。体外功能表达研究表明，R116C 突变导致蛋白质错误折叠，但剩余量的正确折叠蛋白质显示出正常的激活、催化特性和降解。与野生型相比，HEK 293T 细胞中突变蛋白的表达显示分泌减少，表明密码子 116 处不配对的半胱氨酸残基干扰了正确的蛋白折叠，导致突变蛋白保留在细胞内。生化证据表明未折叠蛋白反应被激活，但没有证据表明半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）活性增加。在该女孩57岁受影响的外祖父和她38岁未受影响的母亲中也发现了R116C突变，表明不完全外显。