鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 2； ARCI2

胶棉婴儿，自我修复
鱼鳞状红皮病，非大疱性先天性，1，前； NCIE1，前
鱼鳞病样红皮病，先天性，非大疱性，前

有证据表明常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病 2（ARCI2） 是由染色体 17p13 上 ALOX12B 基因（603741） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI） 是一组异质性角化疾病，其主要特征是全身皮肤鳞屑异常。这些疾病仅限于皮肤，大约三分之二的患者出现严重症状。主要的皮肤表型是层状鱼鳞病（LI） 和非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（NCIE），尽管同一患者或同一家族患者之间可能会出现表型重叠（Fischer 总结，2009 年）。组织病理学结果和超微结构特征均无法明确区分 NCIE 和 LI。此外，一些基因的突变已被证明可引起层状和非大疱性鱼鳞病样红皮病表型（Akiyama 等，2003）。 2009 年在 Soreze 举行的第一届鱼鳞病共识会议上，术语“常染色体隐性先天性鱼鳞病”被首次提出（ARCI） 被指定涵盖 LI、NCIE 和丑角鱼鳞病（ARCI4B; 242500）（Oji 等人，2010）。

NCIE 的特征是明显的红皮病和细小的白色、浅表、半粘附性鳞屑。大多数患者出生时就有火棉胶膜，并患有掌跖角化症，通常伴有疼痛的裂隙、手指挛缩和牙髓体积减少。在一半的病例中，描述了指甲营养不良，包括起皱、甲下角化过度或发育不全。 NCIE 中外翻、湿唇、头皮受累以及眉毛和睫毛脱落似乎比板层状鱼鳞病更常见（Fischer 等人总结，2000 年）。在 LI 中，鳞屑大、粘连、深色且有色素，无皮肤红斑。重叠的表型可能取决于患者的年龄和身体的区域。表皮的终末分化在这两种形式下都受到干扰，导致屏障功能降低和角质层脂质成分缺陷（Lefevre 等人总结，2006）。

在以后的生活中，ARCI 的皮肤可能有覆盖整个身体表面的鳞片，包括弯曲褶皱，并且鳞片的大小和颜色变化很大。红斑可能非常轻微且几乎看不见。一些受影响的人表现出疤痕性脱发，许多人患有继发性无汗症（Eckl 等人的总结，2005）。

有关常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病遗传异质性的讨论，请参阅 ARCI1（242300）。

▼ 临床特征

乔巴德等人（2002） 研究了 6 个近亲家庭（3 个土耳其人、2 个北非人、1 个法国人），其先天性鱼鳞病定位于染色体 17p。所有受影响的个体都是作为火棉婴儿出生的，并且都具有与非大疱性鱼鳞病样红皮病一致的特征。土耳其1个家庭的一名3岁男孩出现轻度鱼鳞病样红皮病，全身有细小的白色脱屑，并伴有掌跖角化病。一名来自土耳其无关家庭的 12 岁女孩，面部、颈部、躯干和屈肌表面有细小的白色鳞屑，但臀部和手臂和腿部的伸肌表面有较大且颜色较深的多边形鳞屑。她还患有外翻、湿唇症、严重的掌跖角化症、轻度弥漫性脱发和指甲薄。

自愈火胶宝宝

浩亭等人（2008） 报道了 2 名出生时带有火棉胶膜的男婴，他们在生命的最初几周内皮肤状况显着改善，然后出现了非常轻微的非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病。第一个是一名西班牙裔男孩，他出生时患有角化过度、有裂痕、紧致的羊皮纸样膜，以及双侧外翻、唇唇和固定张开的嘴巴，以及低位发育不良的耳朵。他的手指、脚趾和指甲发育不良，由于四肢皮肤紧绷，他的动作也减少了。出生后第 3 天，使用局部润肤剂后情况显着改善，8 周龄时，除了躯干和四肢上有极少量残留红斑和少量细小的白色鳞屑外，他的皮肤完全正常； 3个月时，他的背部仅可见一小块粉红色斑块，且鳞片极小。火棉胶膜的组织学检查显示出多种类型鱼鳞病典型的非特异性表现：角质层增厚，角化过度、棘层肥厚和轻度颗粒过多。电子显微镜显示角化细胞包膜类似于丑角鱼鳞病（HI；参见 242500），表明角化细胞包膜不是 HI 的特定诊断特征。另一个男孩的外皮厚而光滑，有裂痕和相关的唇唇。两周龄时，膜脱落，留下轻微干燥但外观基本正常的皮肤。后来在婴儿期，他出现了与极轻度 NCIE 一致的细小、广泛、轻度脱屑，伴有瘙痒性红斑区域和与特应性湿疹一致的弯曲折痕处脱屑加重，并且他还表现出超线性手掌和眶下皱襞。

瓦尔奎斯特等人（2010） 研究了 11 名瑞典人和 4 名丹麦常染色体隐性先天性鱼鳞病患者的“自愈性”。型，全部出生时胶棉膜厚度不等，其中8例出现外翻。 2至4周后，膜会自发脱落，露出几乎正常的皮肤。然而，2岁至37岁的检查显示，所有患者均患有不同程度的轻度鱼鳞病，包括腋窝脱屑、肢端角化过度和角化病、头皮粗鳞屑、颈部细鳞屑，伴随着四肢干燥和因接触盐水而刺痛的红脸颊。除 1 名患者外，所有患者均表现出中度至重度无汗症。瓦尔奎斯特等人（2010）提出了“自我改善火棉胶鱼鳞病”这一术语（SICI）作为该表型的更好名称。

▼ 测绘

Jobard 等人在 56 个患有先天性鱼鳞病的近亲家庭中，其中除染色体 17p13.1 外的所有已知 ARCI 位点均已被排除（2002） 分析了 6 个微卫星，并鉴定了来自地中海盆地的 6 个与 17p13.1 连锁的家族。对这 6 个家族的进一步基因分型显示，所有患者的 D17S960 和 D17S1858 之间存在纯合区间。标记 D17S1844 的最大成对 Lod 得分（theta = 0） 为 6.63，同一位点的多点 Lod 得分为 10.04。连锁不平衡分析将 D17S1812 和 D17S1805 之间的间隔大小减小至约 600 kb，该片段包含来自 LOX 家族的 2 个基因：ALOX12B（603741） 和 ALOXE3（607206）。

▼ 分子遗传学

Jobard 等人在来自 3 个患有先天性鱼鳞病的近亲家庭的受影响个体中，染色体 17p13.1 被映射，其中 1 个为北非血统，2 个为土耳其血统（2002） 鉴定了 ALOX12B 基因（603741.0001-603741.0003） 中 1 bp 缺失和 2 个错义突变的纯合性。在另外 3 个 ARCI 定位到 17p13.1（ARCI3; 606545） 的家族中，他们鉴定出了 ALOXE3 基因（607206） 突变的纯合性。乔巴德等人（2002） 假设其中一种酶的产物可能是另一种酶的底物，因此在相同的代谢途径中发挥作用。于等人（2003） 证明 ALOXE3 使用 ALOX12B 产物作为首选底物发挥环氧醇合酶的作用。为 ALOX12B 和 ALOXE3 蛋白的功能联系提供了强有力的生化证据。这两个基因在组织中共表达，任何一个基因的突变都可能导致鱼鳞病，表明存在功能关系。

埃克尔等人（2005） 分析了 143 个印欧和阿拉伯起源的常染色体隐性先天性鱼鳞病家族的 ALOX12B 和 ALOXE3 基因，这些家族的 TGM1 基因突变呈阴性（190195），并鉴定了 ALOX12B 基因中的 11 个不同的点突变（参见， 17 个家族中 ALOXE3 基因中的 5 个（例如 603741.0004-603741.0006）和 5 个（参见例如 607206.0002 和 607206.0004-607206.0006）。所有突变都与各自家族中的疾病共分离，并且在 150 个种族匹配的对照中没有发现任何突变。埃克尔等人（2005） 得出结论，大约 10% 的 ARCI 患者携带其中一个 LOX 基因突变。

勒苏尔等人（2007） 分析了来自 11 个家庭的 20 名患者的 ALOX12B 和 ALOXE3 基因，ARCI 定位到染色体 17p13，并鉴定了 6 个家庭中 ALOX12B 基因突变的纯合性或复合杂合性，其中包括一名表现出层状表型的土耳其患者（603471.0007） 。 5个家系的患者均未发现致病突变，并对候选基因ALOX15B（603697）进行了分析，表明17p13号染色体上的其他基因可能与该疾病有关。

Harting 等人在 2 名患有 ARCI 的婴儿中进行了研究，该 ARCI 包括自愈胶棉膜，随后出现轻度非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病，且 TGM1 基因突变均呈阴性（2008） 鉴定了 ALOX12B 基因突变的复合杂合性（603741.0008-603741.0011）。

Vahlquist 等人在 15 名患有自愈火棉婴儿型 ARCI 的斯堪的纳维亚患者中进行了研究（2010） 分析了 7 个 ARCI 相关基因，并鉴定了 8 名患者的 ALOX12B 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 603741.0012 和 603741.0013），以及 3 名患者的 ALOXE3 基因突变（参见例如 607206.0008），并且1 名患者的 TGM1 基因。其余 3 名患者未发现突变。

遗传异质性

埃克尔等人（2009） 研究了代表 ARCI 整个表型谱的 250 名无关患者，其中包括来自 Eckl 等人先前研究的家庭的 15 名患者（2005），发现 TGM1 突变占病例的 38%，而 ALOX12B（603741） 和 ALOXE3（607206） 基因突变各占病例的 6.8%。

▼ 基因型/表型相关性

埃克尔等人（2005） 对来自 17 个 ARCI 家族的 ALOX12B 或 ALOXE3 基因突变的受影响个体进行了详细的临床特征分析，得出的结论是 LOX 突变导致典型但轻微的 ARCI 表型，伴有细小的白色鳞屑和中度红斑。大多数患者出生时就有火棉胶膜。掌跖角化病是一种罕见的发现，并且在出现时也只是轻微的。埃克尔等人（2005） 指出，自愈过程也可能与 LOX 突变有关，并且在某些病例中，儿童早期的鱼鳞病有所改善。

埃克尔等人（2009） 详细评估了来自 19 个家庭的 21 名 ARCI 患者，其中发现了 ALOX12B 和 ALOXE3 突变，其中包括 Eckl 等人之前研究的一些家庭（2005）。与其他类型的先天性鱼鳞病相比，出生时带有火棉胶膜的新生儿常表现出轻度至中度的表现。外翻或唇裂大多是轻微的，仅在三分之一的病例中出现。儿童和成人普遍出现鳞屑，伴有轻度至中度红斑；鳞片大多为白色至浅棕色，离散至中度附着，尺寸小。超过一半的患者（19 名患者中的 13 名）表现出明显的掌跖超线性，伴有或不伴有轻度角化病。与寻常鱼鳞病（146700） 相比，患者表现出轻度角化性苔藓样变，还包括肘部或腘窝以及四肢背部。几乎所有患者都存在因出汗能力降低（少汗症）而导致的耐热不耐受。埃克尔等人（2009） 指出，ALOX12B 突变患者的红斑明显比 ALOXE3 突变患者更明显。此外，所有 ALOX12B 患者均表现出手掌和足底轻度角化过度，掌跖折痕加重，而 12 名 ALOXE3 突变患者中，有 9 名不存在角化症，另外 3 名患者仅表现出非常离散的手掌或足底角化。