GATA 结合蛋白 1; GATA1

红细胞转录因子 1； ERYF1
球蛋白转录因子 1； GF1
转录因子GATA1

HGNC 批准的基因符号：GATA1

细胞遗传学位置：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:48,786,590-48,794,311（来自 NCBI）

▼ 说明

GATA1 基因编码锌指 DNA 结合转录因子，在造血细胞谱系的正常发育中发挥关键作用。该蛋白包含一个赋予转录活性的 N 端区域和一个介导与 DNA 和其他因子结合的 C 端结构域（Calligaris 等人总结，1995）。

▼ 克隆与表达

脊椎动物类红细胞含有组织特异性转录因子，称为 ERYF1（Evans et al., 1988）、GF1（Martin et al., 1989）、NFE1（Wall et al., 1988） 或 GATA1（Gumucio et al., 1989）。 ，1991）。至（Gumucio 等人，1991）。这些转录因子的结合位点广泛分布在珠蛋白基因家族和其他红细胞特异性基因的启动子和增强子中。人类因子与突变位点的异常结合与胎儿血红蛋白的一种遗传持久性有关（Martin 等，1989）。特雷纳等人（1990） 克隆了人类 ERYF1 基因的 cDNA。 cDNA 的中央三分之一，包含 2 个“指”；图案几乎与鸡和老鼠相同。人类蛋白质的 N 端和 C 端三分之一与小鼠的相似，但与鸡中的相应结构域显着不同。 Lin 等人通过对人类 γ-珠蛋白启动子进行系统功能分析来鉴定其激活子结构域（1992） 鉴定出 CACCC 区域和含有蛋白质 GATA1 结合位点的区域作为激活剂结构域。 GATA1 是 DNA 结合蛋白家族的创始成员，该家族通过由 2 个 C4 型锌指组成的保守多功能结构域识别 WGATAR 基序（其中 W 是 A 或 T，R 是 A 或 G）。

卡里加里斯等人（1995） 鉴定了由小鼠和人红系细胞中的替代翻译起始位点产生的 2 种不同的 GATA1 亚型。 GATA1 基因编码 1.8 kb mRNA，产生全长 47 kD 蛋白质和较短的 40 kD 蛋白质，称为 GATA1s。 GATA1s 使用密码子 84 处的翻译起始位点，因此缺乏 N 端反式激活结构域。两种异构体显示出几乎相同的 DNA 结合活性，并且可以形成同二聚体或异二聚体，但较短的 GATA1s 异构体在反式激活 GATA 依赖性报告基因方面的活性低于全长蛋白。

▼ 基因功能

GATA1 和 GATA1 的朋友（FOG; ZFPM1; 601950） 对于红细胞和巨核细胞的发育都是必需的。 FOG是一种锌指蛋白，与GATA1的氨基（N）指相互作用，并与GATA1配合促进分化。为了确定这种相互作用对于 GATA1 的作用是否至关重要，Crispino 等人（1999） 在酵母中选择了无法与 FOG 相互作用但保留正常 DNA 结合的 GATA1 突变体，以及恢复相互作用的补偿性 FOG 突变体。这些 GATA1 突变体不会促进 GATA1 缺陷的红系细胞的红系分化。第二位点 FOG 突变体挽救了分化。因此，克里斯皮诺等人（1999） 得出结论，FOG 与 GATA1 的相互作用对于 GATA1 在红系分化中的功能至关重要。

德玛丽亚等人（1999）证明未成熟的红细胞表达几种死亡受体，其配体由成熟的红细胞产生。红系祖细胞暴露于成熟的成红细胞或死亡受体配体会导致 半胱天冬酶 介导的转录因子 GATA1 降解，这与成红细胞发育受损有关。 半胱天冬酶 抗性 GATA1 突变体（而非野生型基因）的表达在死亡受体触发后完全恢复红系扩张和分化，表明成熟和未成熟红细胞之间通过 半胱天冬酶 介导的 GATA1 裂解存在调节反馈。同样，红细胞祖细胞中 半胱天冬酶 抑制蛋白或 半胱天冬酶 抗性 GATA1 的表达很大程度上阻止了促红细胞生成素（133170） 剥夺后的红细胞生成阻断。德玛丽亚等人（1999） 得出结论，半胱天冬酶介导的 GATA1 裂解可能代表红细胞生成中重要的负控制机制。

布洛贝尔等人（1998） 发现，在小鼠非造血细胞中，Cbp（600140） 刺激 Gata1 转录活性。 Cbp 和 Gata1 也从小鼠红系细胞的核提取物中进行免疫共沉淀。相互作用图谱精确定位了 Gata1 锌指区域和 Cbp E1A 结合区域的接触位点。腺病毒E1A的表达揭示了红系细胞中Cbp与Gata1的相互作用影响了内源性Gata1靶基因的分化和表达。

霍拉克等人（2002）证明了染色质免疫沉淀（chIp） 分析对于绘制 β-珠蛋白基因座中的 GATA1 结合位点的有用性，并提出了该方法在绘制 β-珠蛋白基因座和整个基因组中的转录因子结合位点图谱方面的通用性。该方法涉及蛋白质-DNA复合物的芯片和标记的、免疫纯化的DNA（芯片）的微阵列杂交。

斯坦普夫等人（2006） 发现缺乏介体复合体成分 Med1（PPARBP; 604311） 的小鼠祖细胞在红细胞爆发形成单位和集落形成单位的产生方面存在缺陷，但在形成骨髓集落方面没有缺陷。 Med1 与 Gata1 发生物理相互作用，在转录测定中，Med1 缺陷会导致 Gata1 介导的反式激活缺陷。染色质免疫沉淀分析显示 Gata1 占据的增强子位点存在介体复合物成分。斯坦普夫等人（2006） 得出结论，MED1 在红细胞发育中充当 GATA1 的关键共激活因子。

里贝尔等人（2007） 证明，在红细胞分化过程中，但在细胞凋亡过程中，伴侣蛋白 Hsp70（140550） 可以保护 GATA1 免受 半胱天冬酶 介导的蛋白水解作用。在 半胱天冬酶 激活开始时，Hsp70 与正在进行终末分化的红系前体细胞核中的 GATA1 共定位并相互作用。相反，促红细胞生成素饥饿会诱导 Hsp70 的核输出和 GATA1 的裂解。在体外测定中，Hsp70 通过其肽结合域保护 GATA1 免受 半胱天冬酶-3（CASP3；600636）介导的蛋白水解作用。里贝尔等人（2007） 使用 RNA 介导的干扰来降低在促红细胞生成素存在下培养的红细胞前体细胞的 Hsp70 含量。这导致 GATA1 裂解、血红蛋白含量减少、抗凋亡蛋白 Bcl-XL 表达下调（参见 600039）以及细胞凋亡导致的死亡。这些效应被 半胱天冬酶 抗性 GATA1 突变体的转导所消除。因此，Ribeil 等人（2007） 得出结论，在经历终末分化的红系前体细胞中，Hsp70 阻止活性 CASP3 裂解 GATA1 并诱导细胞凋亡。

HSP27（HSPB1; 602195） 是一种泛素结合蛋白，参与应激条件下某些蛋白质的蛋白酶体降解。德托内尔等人（2010） 发现 HSP27 参与蛋白酶体介导的 GATA1 降解。 HSP27 的敲低或 GATA1 的过表达抑制了原代培养的人红系细胞和 K562 红白血病细胞系的分化。蛋白酶体抑制剂可减少 HSP27 介导的 GATA1 降解，并且需要通过 p38 MAP 激酶（MAPK14；600289） 途径预先对 GATA1 进行乙酰化，并对 HSP27 进行丝氨酸磷酸化。

于等人（2010） 观察到 Senp1（612157） -/- 小鼠胎儿肝脏中的红细胞生成缺陷。这些缺陷伴随着 Gata1 活性的降低以及由于 sumoylated Gata1 的积累而导致 Gata1 靶基因表达的降低。人类细胞的机制研究表明，SENP1 直接去苏酰化 GATA1，从而调节 GATA1 DNA 结合活性、GATA1 依赖性 EPOR（133171） 表达和红细胞生成。他们得出结论，SENP1 通过去素化 GATA1 来促进 GATA1 激活和随后的红细胞生成。

刘等人（2014） 在 PSTPIP2 基因（616046） 的内含子 1 中发现了一个 GATA1 结合位点，并发现在佛波酯或血小板生成素（THPO; 600044） 诱导的人类和小鼠巨核细胞分化过程中，GATA1 与该位点的结合下调了 PSTPIP2 的表达。细胞系。 PSTPIP2 的 GATA1 依赖性下调可以激活巨核细胞生长和分化的信号级联。

富尔科等人（2016） 提出了一种高通量方法，使用成簇规则间隔短回文重复（CRISPR） 干扰（CRISPRi） 来发现调控元件并识别其靶基因。富尔科等人（2016） 评估了 2 个必需转录因子 MYC（190080） 和 GATA1 附近超过 1 兆碱基的序列，并鉴定了 9 个控制基因表达和细胞增殖的远端增强子。染色质状态和染色体构象的定量特征将调节 MYC 的 7 个增强子与其他不调节 MYC 的元件区分开来，这提出了预测增强子-启动子连接性的策略。富尔科等人（2016） 表明这种基于 CRISPRi 的方法可用于剖析转录网络并解释非编码遗传变异对人类疾病的贡献。

霍普等人（2016） 使用新型报告小鼠系和活体成像对转录因子 GATA1 和 PU.1（SPI1; 165170） 进行连续单细胞长期定量，并分析了单个造血干细胞分化为巨核细胞-红细胞和粒细胞-单核细胞的整个过程血统。观察到的表达动态与 PU.1 和 GATA1 之间的随机切换先于并启动巨核细胞-红细胞与粒细胞-单核细胞谱系决策的假设不相容。相反，研究结果表明，这些转录因子只会在做出谱系选择后执行和加强。霍普等人（2016）得出的结论是，他们的结果挑战了早期骨髓谱系选择的流行模型，该模型假设谱系选择是由交叉拮抗转录因子对的随机波动启动和决定的。

▼ 测绘

佐恩等人（1990） 使用与鼠 GF-1 指结构域的交叉杂交来分离编码人类同源物的 cDNA。通过与人类-啮齿动物 DNA 组杂交，他们将人类基因座分配给染色体 Xp21-p11。 Caiulo 等人通过结合原位杂交和人-啮齿动物杂交细胞系分析（1991）证明NFE1基因位于Xp11.23。

查普曼等人（1991） 鉴定了小鼠中的单个 X 染色体基因座 Gf-1，并通过分析 203 个回交后代的重组体，将该基因座定位到染色体的近端部分，与 Cybb 基因座一致并接近 Otc 基因座。

▼ 分子遗传学

种系 GATA1 突变导致造血障碍

Nichols 等人发现，同一母亲所生的 2 个同父异母兄弟患有 X 连锁血小板减少症并伴有红细胞生成障碍性贫血（XLTDA；300367）（2000） 鉴定出 GATA1 基因中的种系半合子突变（V205M; 305371.0001）。体外功能表达研究表明，V205M 突变消除了 GATA1 和 FOG1（ZFPM1；601950） 之间的相互作用，抑制了 GATA1 在 GATA1 缺陷的红系细胞系中挽救红系分化的能力。这些发现强调了 FOG1-GATA1 关联在巨核细胞和红细胞发育中的重要性，并表明其他 X 连锁贫血或血小板减少症可能是由 GATA1 基因缺陷引起的。选择 GATA1 基因进行研究是因为胚胎干细胞和小鼠中的定向诱变揭示了 Gata1 基因在红细胞和巨核细胞分化中的作用（参见动物模型和 Fujiwara 等人，1996 年；Shivdasani 等人，1997 年）。

Freson 等人在一个患有孤立性 X 连锁血小板减少症但没有贫血但具有一些红细胞生成障碍特征的家族中（2001） 在 GATA1 基因中发现了一个 asp218 到 gly 的突变（305371.0002），导致与 FOG1 的相互作用较弱。

于等人（2002） 鉴定出 GATA1 N 指（305371.0006） 中的 arg216 到 gln 取代是导致 X 连锁血小板减少症伴 β 地中海贫血的原因（314050）。通过分析在转染的COS细胞中表达的突变型和野生型GATA1蛋白，他们发现突变并不影响GATA1和单个GATA结合序列之间的相互作用。然而，它确实降低了 GATA1 和回文 GATA 位点之间的亲和力。携带这种突变的 GATA1 也能与 FOG1 正常相互作用，并且可以指导小鼠成红细胞系的分化，尽管效率略低于野生型蛋白。

Hollanda 等人在患有 X 连锁贫血（伴或不伴中性粒细胞减少症和/或血小板异常）的 2 代家庭中的 8 名受影响男性中进行了研究（XLANP；300835）（2006） 在 GATA1 基因（332G-C, V74L; 305371.0008） 中发现了种系剪接位点突变，导致仅合成短变体 GATA1。数据表明，仅以低水平或正常水平产生的 GATA1 不足以支持正常的红细胞生成。在患有短暂性骨髓增殖性疾病和急性巨核细胞白血病的唐氏综合症患者中发现了导致 GATA1 合成的 GATA1 基因获得性体细胞突变（参见 190685）。然而，Hollanda 等人报道的患者中没有一人（2006） 患上白血病。

路德维希等人（2014） 发现，由于 RPS19 基因（603474） 突变，GATA1 靶基因的转录特征在 Diamond-Blackfan 贫血 1（DBA1; 105650） 患者的细胞中整体特异性降低。 GATA1 的 mRNA 水平没有降低，但 GATA1 的蛋白质和活性水平降低，可能反映了 RPS19 突变引起的核糖体异常导致蛋白质翻译减少。其他 DBA 相关核糖体基因的突变也观察到类似的结果，再次反映出翻译受损。路德维希等人（2014） 对 GATA1 mRNA 的 5-prime 末端进行了表征，发现它是高度结构化的，这会影响翻译效率。进一步的体外研究表明，DBA 患者中与核糖体蛋白单倍体不足相关的红细胞生成缺陷可以通过增加 GATA1 水平来部分克服。这些发现提供了 GATA1 突变和类似 DBA 的表型之间的机制联系，这通常与核糖体亚基基因的突变有关，并且还表明 GABA1 蛋白翻译失调可能是介导 DBA 中观察到的红细胞特异性缺陷的关键因素。

Ludwig 等人在 3 名无关的男性患者中发现，由于红细胞腺苷脱氨酶升高而导致溶血性贫血（HAEADA；301083）（2022） 鉴定了影响 GATA1 基因中相同残基的半合错义突变（R307C，305371.0012 和 R307H，305371.0013）。这些突变影响了 C 端结构域内在无序区域（IDR） 中的保守残基。这些突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。与对照相比，患者来源的红系细胞表现出分化受损、增殖减少和形态改变，这可以通过表达野生型 GATA1 来部分挽救。与对照相比，转导突变的细胞显示红细胞 ADA（608958） 水平增加，ADA mRNA 水平增加。 RNA-seq分析表明参与造血和终末红细胞成熟的基因存在差异表达。用 Gata1 转导的小鼠来源的 Gata1-null 细胞显示出 Ter119 的诱导，Ter119 是红系分化的标志物；用 R307C/H 突变体转导的细胞减少了 Ter119 的表达。 R307C/H 突变部分破坏了预测的核定位信号，与野生型相比，突变蛋白在细胞核中减少了 40%，在细胞质中的保留增加。其他 RNA-seq 分析结果与突变体对规范 GATA1 靶基因的转录活性改变一致。对突变细胞的进一步研究表明，与突变相关的染色质可及性和 DNA 结合受损，这与观察到的基因表达变化一致，表明转录调控被破坏。总体而言，研究结果表明原发性红细胞终末分化缺陷是由 GATA1 主转录因子的特定突变引起的。

体细胞GATA1突变

患有唐氏综合症的儿童（190685） 患白血病的风险增加 10 至 20 倍，特别是急性巨核细胞白血病（AMKL）。一些 AMKL 儿科病例与 1;22 易位有关，该易位导致突变融合蛋白，涉及 1 号染色体上的 RBM15（606077） 和 22 号染色体上的 MKL1（606079）。 Wechsler 等人（2002）表明，来自患有唐氏综合症相关 AMKL 的个体的白血病细胞在 GATA1 基因中具有体细胞突变（参见例如 305371.0004）。每次突变都会导致在编码氨基末端激活结构域的基因序列中引入提前终止密码子。这些突变阻止了全长 GATA1 的合成，并导致下游启动的较短的选择性翻译变体（GATA1） 的合成。韦克斯勒等人（2002） 表明，GATA1 缺乏 N 端反式激活结构域，但保留了锌指结构域和整个 C 端，与 FOG1 辅助因子的相互作用程度与全长 GATA1 相同，但反式激活潜力降低。研究结果表明，野生型 GATA1 的缺失是唐氏综合症 AMKL 发病机制的第一步。

Look（2002） 回顾了 GATA1 突变可能与 21 三体相互作用导致急性巨核细胞白血病的机制。他指出，多项证据表明，至少需要两类突变才能将正常造血干细胞（HSC）转变为克隆性急性髓系白血病。其中一类具有骨髓增殖或生存优势，如激活 FLT3（136351） 突变、编码受体酪氨酸激酶或增加唐氏综合症患者 21 号染色体中基因的剂量即可说明这一点。为了产生明显的白血病，第二类基因改变必须产生谱系特异性的分化障碍。导致这一步骤的突变主要在编码由染色体易位产生的嵌合转录因子的基因中得到证实。帕布斯特等人（2001） 鉴定了 CEBPA 基因（116897） 中的突变与急性髓系白血病相关，并且像 GATA1 一样，在分化过程中产生谱系特异性阻断。 CEBP1 和 GATA1 都是转录因子，在骨髓谱系定型中发挥着关键作用。

多达 10% 的唐氏综合症婴儿在出生时或出生后不久出现短暂性骨髓增殖性疾病（TMD）。 TMD 的特点是外周血和肝脏中有大量原始细胞，大多数病例会自发缓解。 TMD 可能是 AMKL 的先兆，估计 30% 的 TMD 患者会在 3 年内发展为 AMKL。 GATA1 突变与唐氏综合症 AMKL 相关。为了确定 GATA1 突变的获得是否是仅限于急性白血病的晚期事件，Mundschau 等人（2003） 分析了 TMD 患者原始细胞的体细胞 DNA 中的 GATA1。他们发现，每个接受检查的婴儿的 TMD 母细胞中 GATA1 都发生了突变。这些结果表明，GATA1 可能在 TMD 的病因学中发挥关键作用，并且 GATA1 的突变代表了唐氏综合症骨髓白血病发生的一个非常早期的事件。希茨勒等人（2003） 同样提供了证据表明 GATA1 突变是一个早期事件，AMKL 是由最初明显缓解后的潜在短暂性白血病克隆产生的。 Mundschau 等人报告的所有 7 名患者（2003） 以及 Hitzler 等人研究的几乎所有患者（2003） GATA1 基因中有缺失或插入，而不是核苷酸取代。

几乎所有巨核细胞白血病和短暂性骨髓增殖性疾病病例中都检测到了转录因子 GATA1 外显子 2 的体细胞突变（Gurbuxani 等，2004）。陶布等人（2004） 通过对唐氏综合症病例胎儿肝脏的研究，提出了 GATA1 突变产前起源的证据。

艾哈迈德等人（2004） 研究了 12 例 AMKL 和 4 例 TMD 病例的基因组 DNA（包括 16 例中 4 例的新生儿、诊断前样本）、21 名没有临床明显 TMD 或 AMKL 的唐氏综合症儿童的新生儿血斑，以及 62 份非唐氏综合症脐带血样本。 GATA1 突变存在于所有 TMD 和 AMKL 病例中，并且在 4 名没有已知临床 TMD 且后来发展为 AMKL 的儿童中，有 3 名出生时存在 GATA1 突变。 21 名唐氏综合症新生儿中有 2 名在出生时就存在 GATA1 突变，这些新生儿在 26 个月和 31 个月时尚未患上 AMKL。在 62 份非唐氏综合症脐带血样本中未检测到 GATA1 突变。在 4 名 AMKL 患者中，观察到多个孤立的 GATA1 突变。艾哈迈德等人（2004） 得出结论，GATA1 突变发生在大多数唐氏综合症 TMD 和 AMKL 的子宫内，它们可能在没有疾病临床症状的情况下发生，并且一个个体中可能出现多个单独的 GATA1 突变克隆。

▼ 动物模型

为了定义 Gata1 转录调控的机制，McDevitt 等人（1997） 通过在小鼠胚胎干细胞中同源重组，用新霉素抗性框替换了包含 DNase I 超敏感区域的上游序列，并产生了携带该突变或完全缺乏选择框的小鼠。缺乏 DNase I 高敏感区并表达新霉素抗性框的小鼠，由于 Gata1 表达适度下降 4 至 5 倍，红系细胞成熟的速率或效率明显受损。然而，胚胎的表型远没有 Gata1 -/- 胚胎严重，Gata1 -/- 胚胎总是由于原红细胞停滞和原始红细胞前体细胞凋亡而在胚胎第 11 天死亡。麦克德维特等人（1997） 认为通过产生“击倒”可以突变，他们揭示了 GATA1 在终末红细胞成熟中的浓度依赖性作用。

怀亚特等人（2000） 证明红系细胞中 GATA1 的过度表达会抑制其分化，导致致命性贫血。 Whyatt 等人利用 Gata1 转基因和嵌合动物的 X 染色体失活（2000）表明这种缺陷是红系细胞固有的，但仍然是细胞非自主的。通常，细胞非自主性被认为反映了除表现出表型的细胞之外的细胞中的异常基因功能。 Whyatt 等人根据他们的数据（2000）提出了一种替代机制，其中源自野生型红系细胞的信号恢复了体内过度表达 GATA1 的细胞的正常分化。这种信号机制的存在表明，以前对细胞非自主缺陷的解释在某些情况下可能是错误的，并且实际上可能将基因功能分配给不正确的细胞类型。

莱昂斯等人（2002） 证明 Gata1 基因中的无义突变是造成“无血”疾病的原因。斑马鱼。其特征是血细胞祖细胞严重减少，并且在循环开始时血细胞很少或没有。该突变的研究为Gata1体内结构和功能提供了新的线索，证明Gata1在斑马鱼造血中发挥着重要作用，并且在哺乳动物和斑马鱼之间具有显着的功能保守性，并为未来研究造血途径提供了工具。

为了评估小鼠发育过程中 Gata1 和 Fog1（601950） 之间关联的功能，Shimizu 等人（2004） 产生了一个突变的 Gata1 基因，其中含有甘氨酸 205 取代缬氨酸（V205G），这消除了它与 Fog1 的关联。他们检查了突变体 Gata1 的转基因表达是否使 Gata1 种系突变体免于胚胎致死。在高表达细胞系中，他们观察到突变型 GATA1 以预期的频率使 Gata1 缺陷小鼠免于胚胎致死，这表明过量的突变型 Gata1 可以消除由于 GATA1 缺陷而导致的致命性贫血。相比之下，与内源性 Gata1 水平相当的转基因表达导致救援频率低得多，表明 GATA1/FOG1 关联对于正常胚胎造血至关重要。在这些分析中，获救的小鼠表现出血小板减少症，并表现出巨核细胞增殖失调和细胞质成熟受损。尽管在稳态条件下没有观察到贫血，但获救小鼠的应激性红细胞生成减弱。这些发现揭示了 GATA1 和 FOG1 的关联在晚期巨核细胞生成过程中发挥着不可或缺的作用，并为具有遗传性 GATA1 突变的 X 连锁血小板减少症提供了一个独特的模型。

几乎所有患有短暂性骨髓增殖性疾病（TMD） 和相关急性巨核细胞白血病（AMKL） 的唐氏综合症患者的巨核细胞中都发现了 GATA1 的获得性突变。这些突变导致产生一种变异的 GATA1 蛋白（GATA1s），该蛋白的 N 末端被截短。为了了解 GATA1 的生物学特性及其与 TMD 和 AMKL 的关系，Li 等人（2005） 使用基因打靶生成在小鼠中表达 Gata1 的 Gata1 等位基因。他们表明，Gata1s 的主导作用会导致一种独特的、以前未被识别的卵黄囊和胎儿肝脏祖细胞的过度增殖，他们认为这解释了 TMD 的短暂性和 AMKL 对婴儿的限制。这些观察结果提出了婴儿和幼儿期其他白血病中的靶细胞与成人白血病中的靶细胞不同的可能性，并强调了特定癌蛋白和潜在靶细胞之间的相互作用。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 X 连锁血小板减少症，伴有红细胞生成不良性贫血
GATA1、VAL205MET

Nichols 等人发现，同一母亲所生的 2 个同父异母兄弟患有 X 连锁血小板减少症并伴有红细胞生成障碍性贫血（XLTDA；300367）（2000） 在 GATA1 基因中发现了种系半合子 613G-A 转变，导致 N 末端锌指中高度保守的残基发生 val205 到 -met（V205M） 的取代，这对于 GATA1 与其直接关联至关重要。必需辅因子 FOG1（ZFPM1；601950）。在 50 名对照女性中未发现该突变。在 COS 细胞中使用小鼠 cDNA 进行的体外功能表达研究表明，突变型 Gata1 和 Fog1 之间的相互作用减少。该突变蛋白在体外促进红细胞分化的能力也受到损害。两次妊娠均因胎儿严重贫血而需要宫内红细胞输注而变得复杂。这两个男孩从出生起就患有贫血和严重的血小板减少症，最终都需要进行骨髓移植。移植前的检查显示红细胞和血小板谱系异常。外周血显示血小板缺乏，红细胞大小和形状异常（红细胞异型和红细胞大小不等）。两个男孩都患有隐睾症。有 3 名无症状女性同胞。他们的母亲是突变杂合子，患有轻度慢性血小板减少症。

.0002 X 连锁血小板减少症，不伴有干细胞生成不良性贫血
GATA1、ASP218GLY

弗雷森等人（2001） 描述了一个患有孤立性 X 连锁巨血小板减少症的家族，不伴有贫血，但具有一些红细胞生成障碍特征（300367），其中 3 代 9 个同胞中的 13 名男性通过携带者女性相连。 GATA1 基因中的一个新突变，即 asp218 突变为 gly（D218G），导致与 FOG1 的相互作用较弱（601950）。患者的电子显微镜检查血小板显示巨大血小板，其细胞质簇由光滑内质网和异常膜复合物组成。

.0003 X 连锁血小板减少症，不伴有干细胞生成不良性贫血
GATA1、GLY208SER

梅哈菲等人（2001）描述了一个家族，其中与女性携带者相关的2代中有4名男性患有血小板减少症，其特征是巨血小板减少、严重出血和轻度红细胞生成障碍，但没有可测量的贫血（300367）。通过对 GATA1 的整个编码区进行测序，他们发现了 622-623 位核苷酸处的 GG 到 TC 的变化，导致 N 端锌指结构域的高度保守部分内发生 gly208 到 Ser（G208S） 的取代。尽管 DNA 结合不需要，但 GATA1 的 gly208 等位基因参与与 FOG1（601950） 的直接相互作用，FOG1 是正常巨核细胞和红细胞发育所需的辅助因子。

.0004 巨核细胞性白血病、唐氏综合症、体细胞
GATA1，4-BP INS

Wechsler 等人在唐氏综合症和急性巨核细胞白血病（190685） 儿童的白血病细胞中（2002） 在 GATA1 基因的外显子 2 中发现了一个体细胞 4-bp 插入。

.0005 X 连锁血小板减少症，伴红细胞生成不良性贫血
GATA1、ASP218TYR

弗雷森等人（2002） 描述了一个患有 X 连锁血小板减少症和贫血的 2 代家族（300367），其中受影响的个体在 GATA1 基因中存在 652G-T 颠换，导致 asp218 到 tyr（D218Y） 替换。锌指相互作用研究表明，D218Y-GATA1 对必需转录因子 FOG1（601950） 的亲和力损失比 D218G-GATA1（305371.0002） 更强，并且 GATA1 自关联受到干扰。比较两个家族患者的表型特征发现，半合子 D218Y 突变的血小板和红细胞形态以及血小板 GATA1 靶基因产物的表达水平受到更严重的干扰。 D218Y 等位基因（与 D218G 等位基因相反）在女性携带者的血小板中不表达，而她的白细胞显示出倾斜的 X 失活模式。作者得出的结论是，GATA1 N 端锌指 218 位的氨基酸取代性质可能对于确定 X 连锁巨血小板减少症患者表型的严重程度至关重要，也可能在诱导偏向 X 失活方面至关重要。

.0006 血小板减少症伴β-地中海贫血，X 连锁
GATA1，ARG216GLN

于等人（2002） 在一个患有 X 连锁血小板减少症伴 β 地中海贫血的家族中，发现了 GATA1 N 指中的 arg216 到 gln（R216Q） 突变（XLTT; 314050）。汤普森等人此前曾报道过这个家庭（1977）。

塔布曼等人（2007） 在一个患有轻度出血性疾病、血小板减少症和所谓“灰色血小板综合征”特征的大无颗粒血小板的家庭受影响成员中发现了 R216Q 替代（139090）。 Balduini 等人在一封信中（2007）指出，塔布曼等人报告的家庭（2007） 的表型与 X 连锁血小板减少症伴 β 地中海贫血（XLTT） 一致，并且分类为“X 连锁灰血小板综合征”。是一个误用词，可能会在文献中造成混乱。他们指出，血小板 α 颗粒的缺乏可能是 XLTT 的一个特征。作为回应，原作者（Neufeld 等，2007）同意家庭中的疾病可以被归类为一种独特的疾病，即 XLTT，但认可其分类为“一种独特的 GPS” ，以 X 连锁方式遗传，常染色体 GPS 专家无法区分血小板（在光学显微镜和超微结构水平）。

.0007 白血病、巨核细胞性、体细胞性
GATA1，20-BP DUP

Harigae 等人在源自一名患有急性巨核细胞白血病的 48 岁女性的白血病细胞中（2004） 在 GATA1 基因的外显子 2 中发现了 20 bp 的重复，导致在编码 N 端激活结构域的基因序列中引入提前终止密码子。这是首次报告 AMKL 细胞中存在 GATA1 突变，该患者未患有唐氏综合症（190685） 或获得了 21 三体性。

.0008 X 连锁贫血，伴或不伴中性粒细胞减少症和/或血小板异常
GATA1、332G-C

霍兰达等人（2006） 描述了一个巴西家庭，其中 2 代中有 8 名男性患有 X 连锁贫血，伴或不伴中性粒细胞减少症和/或血小板异常（XLANP; 300835）。受影响的成员在 GATA1 基因的外显子 2 边界处发生 332G-C 颠换，预计将导致 val74 到 leu（V74L） 的替换（Sankaran 等人，2012）。该突变导致剪接位点发生变化，阻止全长 GATA1 蛋白的翻译，并在受影响的雄性体内只产生 GATA1。未受影响的女性携带者对于这种突变是杂合的。 Hollanda 等人在大多数受影响的个体中（2006）观察到外周血涂片和骨髓中红细胞和粒细胞形态异常，伴有三系发育不良和红系和粒细胞谱系细胞减少，以及微巨核细胞数量正常或增加。受影响的个体存在不同程度的中性粒细胞减少症。来自该家族的数据强烈表明，GATA1 不足以支持成人的正常造血功能，这与 Li 等人的动物模型研究结果相反（2005）。

Sankaran 等人发现，2 名患有先天性贫血的兄弟中，1 名患者中性粒细胞计数偶尔减少，胎儿血红蛋白增加，血小板计数低（2012） 在 GATA1 基因的外显子 2 供体剪接位点的最后一个核苷酸中发现了 332G-C 颠换。通过全外显子组测序鉴定出的颠换也预计会导致 V74L 取代。对患者样本的 RT-PCR 研究表明，尽管有微量的全长蛋白，但大部分 GATA1 mRNA 都是 GATA1。他们未受影响的母亲也携带该突变，其全长蛋白质水平约为 53%。两名患者对皮质类固醇治疗均表现出良好的反应。两者均未显示出血增加或感染倾向增加。骨髓活检显示红细胞发育不全，其他造血谱系未见异常，男孩被诊断​​为 Diamond-Blackfan 贫血（DBA；105650）；然而，男孩的红细胞腺苷脱氨酶并未升高，这在 Diamond-Blackfan 贫血中通常观察到。

在 3 个瑞典兄弟中，其中 1 个是同父异母的兄弟，其特征与 DBA、Klar 等人一致（2014） 在 GATA1 基因中发现了一个半合子 c.220G-C 颠换，作者称其与 Sankaran 等人发现的突变相同（2012） 患者的表型让人想起 DBA。单倍型分析表明突变在两个家族中孤立发生。克拉尔等人（2014） 指出，长 GATA1 亚型的缺失似乎会导致血液学异常。

.0009 X 连锁贫血，伴或不伴中性粒细胞减少症和/或血小板异常
GATA1，1-BP DEL，332G

Sankaran 等人对一名患有 X 连锁贫血且对皮质类固醇治疗有反应的 3.5 岁男孩（300835） 进行了研究（2012） 在 GATA1 基因的外显子 2 中与 305371.0008 所涉及的相同核苷酸处鉴定出 1 bp 缺失（332delG）。由于全长开放解读码组的剪接和移码受损，预计 1-bp 缺失有利于 GATA1 的产生。该患者于 6 周大时就诊，没有其他血液学异常，但胎儿血红蛋白升高。红细胞腺苷脱氨酶未升高。该男孩是临床诊断为 Diamond-Blackfan 贫血（DBA; 105650） 的 62 名男性先证者之一，无已知突变，并接受了 GATA1 突变研究。

.0010 血小板减少症伴β-地中海贫血，X 连锁
GATA1、ARG216TRP

Phillips 等人在一名患有 X 连锁血小板减少症并伴有 β 地中海贫血（314050） 和贫血的 3 岁男孩中（2007） 在 GATA1 基因中发现了一个半合子突变，导致 N 端锌指中高度保守的残基被 arg216 替换为 trp（R216W）。该患者患有光敏性大疱性皮肤病，并被发现患有多毛症、脾肿大和尿卟啉增加，同时 UROS（606938） 活性降低（正常值的 21%），这与先天性红细胞生成性卟啉症（CEP; 263700） 的临床诊断一致。然而，UROS 基因测序结果呈阴性。实验室研究显示小细胞性贫血伴有网织红细胞增加、血小板减少、胎儿血红蛋白增加（59.5%）和β-地中海贫血。骨髓活检显示细胞增多，伴有红细胞生成障碍、核桥，偶尔可见多核红细胞。巨核细胞数量减少。他接受了干细胞移植，并取得了成功。患者的母亲和外祖母携带杂合状态的突变。母亲在妊娠早期曾多次自然流产，但没有卟啉症迹象。祖母患有慢性贫血和血小板减少症。 GATA1 基因调节发育红细胞中 UROS 的表达，这解释了 UROS 活性降低和卟啉症的特征。 R216W 突变影响与 Yu 等人报道的相同的残基（2002）（R216Q; 305371.0006） 在一个患有 X 连锁血小板减少症伴 β 地中海贫血的家庭中，但表型略有不同：贫血不太严重，胎儿血红蛋白水平没有那么升高。菲利普斯等人（2007） 假设他们家族中较大、疏水性更强的色氨酸比 Yu 等人描述的较小的谷氨酰胺更显着地影响 GATA1 与 UROS 启动子的结合（2002）。菲利普斯等人报告的该患者的胎儿血红蛋白惊人（2007） 还提出了 GATA1 在珠蛋白链转换中的作用。

.0011 X 连锁贫血，伴或不伴中性粒细胞减少症和/或血小板异常
GATA1、2T-C

Parrella 等人在一名患有 X 连锁贫血症的意大利男孩（300835） 中（2014） 在 GATA1 基因的起始密码子中发现了半合子 c.2T-C 转换。该突变是通过对 23 名临床诊断为 Diamond-Blackfan 贫血的意大利患者的 GATA1 基因直接测序发现的，该突变遗传自未受影响的母亲。预计该突变会导致长 GATA1 亚型的丢失。

在体外细胞研究中，Ludwig 等人（2014） 证明 c.2T-C 突变体主要产生缺乏前 83 个氨基酸的 GATA1 短亚型，但也产生了低水平的全长 GATA1。

.0012 腺苷脱氨酶升高，溶血性贫血
GATA1，ARG307CYS

Ludwig 等人发现，一名爱尔兰/英国血统的 3 岁男孩（患者 1）因腺苷脱氨酶升高而患有溶血性贫血（HAEADA；301083）（2022） 在 GATA1 基因中发现了一个半合子 C-T 转换（chrX.48,652,248C-T, GRCh37），导致 C 端本质无序区域（IDR） 的保守残基处的 arg307 到 cys（R307C） 取代领域。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。患者红细胞细胞显示 ADA 水平轻度升高，为 14.4 IU/gHb。与对照相比，患者来源的红系细胞表现出分化受损、增殖减少和形态改变，这可以通过表达野生型 GATA1 来部分挽救。与对照组相比，转导突变的细胞显示出红细胞 ADA 水平增加，ADA mRNA 水平增加。 R307C突变部分破坏了预测的核定位信号，与野生型相比，突变蛋白在细胞核中减少了40%，在细胞质中的保留增加。 RNA-seq 分析结果与突变体对规范 GATA1 靶基因的转录活性改变一致。突变细胞表现出与突变相关的染色质可及性和 DNA 结合受损，这与观察到的基因表达变化一致，表明转录调控被破坏。

.0013 腺苷脱氨酶升高，溶血性贫血
GATA1，ARG307HIS

Ludwig 等人在 2 名不相关的日本男性（P2 和 P3）中发现，由于腺苷脱氨酶升高而导致溶血性贫血（HAEADA；301083）（2022） 在 GATA1 基因中发现了一个半合子 G-A 转换（chrX.48,652,249G-A, GRCh37），导致 C 端本质无序区域（IDR） 的保守残基处的 arg307-to-his（R307H） 取代领域。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。 P2 先前已由 Kanno 等人报道过（1988） 和 P3 之前已被 Ogura 等人报道过（2016）。患者的 ADA 水平升高：P2 的 ADA 为 88.6 IU/gHb，而他的母亲（可能携带突变）的 ADA 为 1.74 IU/gHb； P3 的 ADA 为 39.7 IU/gHb，他的母亲（可能携带突变）的 ADA 为 7.40 IU/gHb。与对照相比，患者来源的红系细胞表现出分化受损、增殖减少和形态改变，这可以通过表达野生型 GATA1 来部分挽救。与对照组相比，转导突变的细胞显示出红细胞 ADA 水平增加，ADA mRNA 水平增加。 R307C突变部分破坏了预测的核定位信号，与野生型相比，突变蛋白在细胞核中减少了40%，在细胞质中的保留增加。 RNA-seq 分析结果与突变体对规范 GATA1 靶基因的转录活性改变一致。突变细胞表现出与突变相关的染色质可及性和 DNA 结合受损，这与观察到的基因表达变化一致，表明转录调控被破坏。