多发性软骨瘤病，奥利尔型

奥利尔病
骨软骨瘤
软骨发育不良

▼ 说明

内生软骨瘤是常见的良性骨软骨肿瘤。它们可以作为孤立性病变出现，也可以作为内生软骨瘤病的多个病变出现。当伴有血管瘤时，这种情况被称为 Maffucci 综合征（614569）。由内生软骨瘤引起的临床问题包括骨骼畸形和骨肉瘤恶变的可能性（Schwartz et al., 1987）。

软骨瘤病的分类

Spranger 等人在对软骨瘤病进行分类时（1978）分别称为 Ollier 病和 Maffucci 综合征 I 型和 II 型软骨瘤病；后软骨瘤病（156250），III 型；脊椎软骨发育不良（607944），IV 型；伴有不规则椎体病变的内生软骨瘤病，V型；和全身性软骨瘤病，VI 型。 Halal 和 Azouz（1991）在 Spranger 等人的分类中的 6 个类别中添加了 3 个暂定类别（1978）。

潘苏里亚等人（2010）提出了软骨瘤病的新分类（多发性软骨瘤）。

▼ 临床特征

Vaz 和 Turner（1986）描述了一例与卵巢幼年颗粒细胞瘤和假性性早熟相关的 Ollier 病。 Tamimi 和 Bolen（1984）描述了同样的关联。

Halal 和 Azouz（1991）报道了一名男孩的病例，该男孩患有内生软骨瘤病的扁平椎和干骺端表现，严重累及手和脚，与全身内生软骨瘤病或 Spranger VI 型内生软骨瘤病相一致。父亲身材矮小，只有中等程度的扁椎病。父亲和儿子都有近亲父母。 Halal 和 Azouz（1991）认为，扁椎病可能是（1）常染色体隐性遗传性状携带状态的表现；（2）受影响的个体轻微表达相同的常染色体隐性特征，因为父亲的父母也是近亲结婚，并且据报道他的一些同胞有突出的关节；（3）父亲和儿子中常染色体显性性状的不太可能的、可变的表达。

▼ 遗传

大多数奥利尔病病例都是散发的（Halal 和 Azouz，1991）。有一些家族发生的例子。 Steudel（1892）描述了 2 个受影响的兄弟，Rossberg（1959）报告了受影响的兄弟姐妹，他们的祖父也受到了影响。拉米等人（1954）观察到 3 名受影响的同胞，Carbonell Juanico 和 Vineta Teixido（1962）报告了受影响的兄弟姐妹。外显率降低的显性遗传是可能的。

▼ 群体遗传学

孙等人（1985）报告称，在 Mayo Clinic 就诊的 9 名 Maffucci 综合征患者发展为软骨肉瘤。通过回顾1973年以来的英国文献，他们得出结论，这种疾病中软骨肉瘤的发病率为17.8%。这个结论值得怀疑。从医院记录或报告中陈述冯·雷克林豪森神经纤维瘤病和多发性外生骨疣的恶性肿瘤发生率的困难是众所周知的（McKusick，1988）。

▼ 分子遗传学

在人类软骨瘤病的病例中，Hopyan 等人（2002）鉴定出甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白的 I 型突变受体（PTHR1; 168468），该受体在体外信号异常，并在转基因小鼠中引起内生软骨瘤样病变。该受体组成性激活hedgehog信号传导，过度的hedgehog信号传导足以导致内生软骨瘤样病变的形成。该突变（R150C）是杂合的，在 6 名 Ollier 内生软骨瘤病患者中的 2 名内生软骨瘤标本中发现。 2 名受影响的个体是无关的男性，患有轻度至中度疾病严重程度。在其中一名男性中，R150C 突变是在种系中携带的，并且遗传自父亲，他患有轻度骨骼发育不良，但没有内生软骨瘤的证据，与 Halal 和 Azouz（1991）报告的父子中的发现相似。

Rozeman 等人对来自 3 个不同欧洲国家的 31 名内生软骨瘤病患者（Ollier 病或 Maffucci 综合征，缺乏颈椎病）的内生软骨瘤和软骨肉瘤进行了研究（2004）未能找到Hopyan等人描述的R150C突变的证据（2002），他们也没有在 PTHR1 基因中发现任何其他突变。使用免疫组织化学研究 PTHR1 蛋白表达，显示正常表达。罗兹曼等人（2004）得出结论，内生软骨瘤病不是由 Hopyan 等人发现的 PTHR1 R150C 突变引起的（2002），尽管他们指出研究结果的差异可能是由于 R150C 突变是加拿大人群中的奠基突变造成的，或者可能反映了 Hopyan 等人的患者（2002）属于另一种罕见的软骨瘤亚类，而不是奥利尔病。

库维诺等人（2008）分析了分别来自 61 名和 23 名 Ollier 病或 Maffucci 综合征患者的白细胞和/或肿瘤 DNA 中 PTHR1、IHH（168470）、PTHRP（168470）和 GNAS1（139320）的编码序列。库维诺等人（2008）在 Ollier 病患者中鉴定出 3 个先前未描述的 PTHR1 杂合错义突变。两种突变（G121E；A122T）仅存在于软骨瘤中，而 1 个突变（R255H）同时存在于软骨瘤和白细胞 DNA 中。 Couvineau 等人鉴定出 PTHR1 中的 3 个氨基酸取代（2008）由于受体表达和配体亲和力下降（G121E; R255H）或尽管 PTHR1 表达正常（A122T），但激动剂诱导的 cAMP 产生不理想，导致突变受体刺激 cAMP 产生的能力受损。 PTHR1 的结构模型表明，与 Ollier 病相关且位于 N-ted 内的有害突变都位于 N-ted 的结构核心内。库维诺等人（2008）指出，在内生软骨瘤中鉴定出 PTHR1 突变的 5 名 Ollier 病患者中，有 3 名在外周血白细胞中没有类似的突变，并且这些患者中存在多个内生软骨瘤。因此，作者认为突变发生在发育过程中，导致这些个体出现遗传嵌合。库维诺等人（2008）还表明，PTHR1突变的存在可能不足以诱导内生软骨瘤，并且内生软骨瘤的发展需要遗传事件、种系和/或体细胞的组合。

潘苏里亚等人（2011）报道了 87% 的内生软骨瘤和 70% 的梭形细胞血管瘤中 IDH1（147700; 395G-T; R132H）或 IDH2（147650; 516G-C; R172S）的体细胞杂合突变。总共，43 名 Ollier 病患者中的 35 名（81%）和 13 名 Maffucci 综合征患者中的 10 名（77%）在其肿瘤中携带 IDH1（98%）或 IDH2（2%）突变。 8 个肿瘤样本在 IDH1 中预期编码导致 R132C 或 R132H 取代的突变的位置处具有阈下峰，并且通过水解探针测定在其中 7 个肿瘤中确认了突变。潘苏里亚等人（2011）表明软骨肿瘤中的 IDH1 突变与多个基因的高甲基化和表达下调相关。从受试者的血液、肌肉或唾液中分离出的 DNA 不存在突变。 16 名受试者中有 14 名在不同的病变中具有相同的突变。在奥利尔病受试者的 68 个肿瘤中，17 个（25%）显示突变蛋白表达，而 51 个（75%）呈阴性。 Pansuriya 等人在 IDH1 R132H 染色呈阳性的肿瘤中（2011）观察到表达和不表达突变蛋白的细胞混合物，作者将这种模式称为肿瘤内嵌合体。在这些肿瘤中，IDH1 R132H 染色呈阳性的肿瘤细胞的百分比范围为 50% 至 95%。潘苏里亚等人（2011）还报道了 101 个孤立性中心肿瘤中的 40 个（40%）、13 个去分化软骨肉瘤中的 7 个（54%）和 3 个骨膜软骨肉瘤中的 3 个（100%）中的 IDH1 或 IDH2 突变。

阿玛丽等人（2011）分析了 40 名个体（32 名奥利尔病，8 名马夫奇综合征）的 74 个肿瘤中 IDH1（改变 arg132）和 IDH2（改变 arg140 和 arg172）的突变。很大一部分（90.5%）的肿瘤含有其中一种突变：68 个软骨肿瘤中的 62 个具有 IDH1 突变，1 个肿瘤具有 IDH2 突变。 40 人中有 19 人获得了多个肿瘤的样本（范围为 2-6 个；平均为每个受试者 2.8 个）。在这 19 个人中，有 15 个人在接受检查的每个肿瘤样本中都发现了相同的突变。来自 3 个个体（每个个体 2 个肿瘤）的肿瘤具有野生型 IDH1 和 IDH2 序列（受试者 2、10 和 25）。受试者 21 的一个肿瘤含有导致 R132S 取代的突变，而第二个肿瘤则具有野生型序列。对具有 IDH1 和 IDH2 野生型序列（可用于此类分析的冷冻组织）的 3 个肿瘤的 IDH1、IDH2 和 PTH1R 的所有编码区进行测序，没有发现突变。先前报道的这些基因中罕见的 IDH1、IDH2 和 PTH1R 突变在其余 4 个具有野生型序列的石蜡包埋肿瘤中未检测到。对 62 个具有 IDH1 突变的肿瘤中的 12 个进行额外测序，未发现常见的 PTH1R 突变。

阿玛丽等人（2011）使用定制的 Taqman 检测和 MassARRAY 但不是通过毛细管测序，在 12 名 Ollier 病受试者中的 2 名（受试者 1，骨髓；受试者 6，血液）的非病变组织和肿瘤中检测到相同的 R132C 突变。阿玛丽等人（2011）还发现，在一系列中央软骨肿瘤和源自 Ollier 病或 Maffucci 综合征受试者的血管瘤中，突变的存在与高水平 2HG 之间以及突变的缺乏与低 2HG 水平之间存在很强的相关性。孤立性肿瘤（p 小于 0.0001）。然而，来自患有 Maffucci 综合征的受试者的 2 个具有野生型序列的肿瘤具有高水平的 2HG，而来自患有多个肿瘤的受试者（受试者 2）的第三个具有野生型序列的肿瘤具有低水平的 2HG。阿玛丽等人（2011）提出了一个模型，其中 IDH1 突变是患有这些综合征的个体的早期合子后事件，这意味着这些突变是肿瘤发生所必需的。