KRAS 原癌基因、GTP 酶; KRAS

V-KI-RAS2 KIRSTEN 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物
癌基因 KRAS2； KRAS2
克尔斯滕鼠肉瘤病毒 2； RASK2
C-KRAS

此条目中涉及的其他实体：
包含 V-KI-RAS1 假基因； KRAS1P，包含
包含癌基因 KRAS1；包含 KRAS1
包含 KIRSTEN RAS1； RASK1，包括

HGNC 批准的基因符号：KRAS

细胞遗传学位置：12p12.1 基因组坐标（GRCh38）：12:25,205,246-25,250,929（来自 NCBI）

▼ 说明

KRAS 基因编码从 Kirsten 大鼠肉瘤病毒中分离出的转化基因的人类细胞同源物。 RAS 蛋白是 GDP/GTP 结合蛋白，充当细胞内信号转导器。 RAS（源自“RAt 肉瘤”病毒）基因家族中研究最深入的成员包括 KRAS、HRAS（190020）和 NRAS（164790）。这些基因编码分子量为21 kD的免疫相关蛋白，是具有转化能力的啮齿动物肉瘤病毒基因的同源物。虽然人类中的这些野生型细胞蛋白在正常组织信号传导（包括增殖、分化和衰老）中发挥着至关重要的作用，但突变基因是强效致癌基因，在许多人类癌症中发挥作用（Weinberg，1982；Kranenburg，2005）。

▼ 克隆与表达

德尔等人（1982）在用来自未分化人肺癌细胞系（LX-1）的 DNA 转化的小鼠 3T3 成纤维细胞内鉴定出与 Kirsten（ras-K）鼠肉瘤病毒的转化癌基因同源的新人类 DNA 序列。研究结果表明，KRAS 可以作为人类癌症的癌基因。

张等人（1982）从人胎盘和胚胎 cDNA 文库中分离出与人细胞 KRAS 基因相对应的克隆。鉴定出两种亚型，命名为 KRAS1 和 KRAS2。 KRAS1含有与病毒Kras同源的0.9kb并具有1个间插序列，KRAS2含有与病毒Kras同源的0.3kb。麦考伊等人（1983）对从人结肠腺癌细胞系（SW840）中分离出的 KRAS 基因进行了表征，并确定它与 Chang 等人鉴定的 KRAS2 相对应（1982）。 KRAS2 癌基因在多种肿瘤细胞系中被扩增。

麦格拉思等人（1983）克隆了KRAS1和KRAS2基因，并确定KRAS1基因是假基因。 KRAS2基因编码188个残基的蛋白质，分子量为21.66 kD。它与病毒基因仅显示 6 个氨基酸差异。 2 个 KRAS 基因的比较表明，KRAS1 缺乏几个插入序列，这与它是源自加工的 KRAS2 mRNA 的假基因一致。主要的 KRAS2 mRNA 转录本为 5.5 kb。选择性剪接产生 2 种变体，同工型 A 和 B，其 C 末端区域不同。

外显子 5 的选择性剪接产生 KRASA 和 KRASB 同种型。外显子 6 包含 KRASB 中的 C 末端区域，而它编码 KRASA 中的 3 引物非翻译区域。这些亚型的不同 C 末端区域会发生翻译后修饰。差异性翻译后加工具有深远的功能影响，导致替代转移途径和蛋白质定位（Carta 等，2006）。

蔡等人（2015）指出，使用替代的第四外显子会产生 2 个 KRAS 变体，即 KRAS4A 和 KRAS4B，它们产生具有不同膜靶向序列的亚型。 Tsai 等人使用共焦显微镜（2015）表明 GFP 标记的 KRAS4A 仅定位于 HEK293 细胞的质膜（PM）。 KRAS4A 高变区中 cys180 的棕榈酰化是 KRAS4A 有效靶向 PM 所必需的，但在没有 cys180 棕榈酰化的情况下，第二个信号可以将 KRAS4A 靶向 PM。作者在 KRAS4A 中发现了一个 C 端多碱基区域，其中包含 2 簇带正电荷的残基（PB1 和 PB2）。他们发现棕榈酰化和 PB2 都是 KRAS4A 有效靶向 PM 所必需的。 RT-PCR 分析显示 KRAS4A 在所有检测的人类癌细胞系中表达，特别是在结直肠癌和黑色素瘤细胞系中。

▼ 基因结构

麦格拉思等人（1983）首次报道KRAS2基因全长38 kb，包含4个外显子。详细的序列分析表明，外显子 4 有 2 种形式，作者指定为 4A 和 4B。

KRAS2 基因已显示共有 6 个外显子。外显子 2、3 和 4 是不变的编码外显子，而外显子 5 则经历选择性剪接。 KRASB 是外显子 5 跳跃的结果。在 KRASA mRNA 中，外显子 6 编码 3-prime 非翻译区。在 KRASB mRNA 中，外显子 6 编码 C 末端区域（Carta 等，2006）。

▼ 测绘

通过原位杂交，Popescu 等人（1985）将 KRAS2 基因定位到染色体 12p12.1-p11.1。通过与 RFLP 的连接，O'Connell 等人（1985）确认了 KRAS2 在 12p12.1 的大致位置。

假基因

KRAS1 基因是 KRAS2 假基因，被分配到 6 号染色体（O'Brien 等，1983；McBride 等，1983）。通过原位杂交，Popescu 等人（1985）将 KRAS1 基因分配给 6p12-p11。由于KRAS1被发现是假基因，其官方符号改为KRAS1P。

▼ 基因功能

约翰逊等人（2005）发现 3 个人类 RAS 基因 HRAS、KRAS 和 NRAS 在其 3 素 UTR 中包含多个 let-7（605386）互补位点，允许 let-7 miRNA 调节其表达。 Let-7在肺肿瘤中的表达低于正常肺组织，而RAS蛋白在肺肿瘤中的表达显着较高，这表明let-7在癌症中的可能机制。

比沃纳等人（2006）发现哺乳动物细胞中 Kras 的亚细胞定位和功能受到 Pkc 的调节（参见 176960）。 Pkc 激动剂对 Kras 的磷酸化诱导 Kras 从质膜快速易位到多个细胞内膜，包括线粒体外膜，其中 Kras 与 Bclxl（BCL2L1；600039）相关。磷酸化的 Kras 需要 Bclxl 来诱导细胞凋亡。

杨等人（2006）设计了基因编码探针来评估完整细胞的表面电位。这些探针揭示了吞噬过程中巨噬细胞质膜内表面变化的显着、局部变化。磷酸肌醇的水解和磷脂酰丝氨酸的置换导致了吞噬体杯表面电位的变化。通过静电相互作用靶向膜的信号分子（例如 KRAS、RAC1（602048）和 c-SRC（190090））从膜子域快速释放，其中表面电荷在吞噬过程中因脂质重塑而改变。

何等人（2006）通过对 125 种荧光蛋白缀合的 Ras、Rab、Arf 和 Rho 蛋白的亚细胞定位进行成像，调查了质膜靶向机制。在定位于质膜的 48 种蛋白质中，37 种含有带正电荷的氨基酸簇。为了测试这些多元簇是否结合带负电荷的磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸脂质，Heo 等人（2006）开发了一种化学磷酸酶激活方法来消耗质膜磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸。出乎意料的是，只有当磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸和磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸都耗尽时，具有多元簇的蛋白质才会从质膜解离，这表明这两种脂质第二信使共同调节质膜靶向。

加津等人（2007）在 KRAS 转化的 NIH 3T3 细胞中进行了全基因组 RNA 干扰（RNAi）筛选，并鉴定了 RAS 介导的促凋亡 FAS 基因表观遗传沉默所需的 28 个基因（TNFRSF6; 134637）。这些 RAS 表观遗传沉默效应器（RESE）中至少有 9 个，包括 DNA 甲基转移酶 DNMT1（126375），与 KRAS 转化的 NIH 3T3 细胞中 FAS 启动子的特定区域直接相关，但与未转化的 NIH 3T3 细胞中不相关。 RNAi 介导的 28 个 RESE 中任何一个的敲低都会导致无法将 DNMT1 招募到 FAS 启动子、FAS 启动子高甲基化缺失以及 FAS 表达去抑制。对其他 5 个表观遗传抑制基因的分析表明，RAS 通过一条基本常见的途径引导多个不相关基因的沉默。最后，加津等人（2007）表明，KRAS 转化的 NIH 3T3 细胞的贴壁依赖性生长和致瘤性需要 9 个 RESE；这 9 个基因之前并未涉及 RAS 的转化。加津等人（2007）得出结论，RAS 介导的表观遗传沉默是通过一个特定的、复杂的途径发生的，该途径涉及维持完全转化的表型所需的成分。

海吉斯等人（2008）使用基因工程小鼠来确定相关癌基因 Kras 和 Nras（164790）是否以及如何调节结肠内的稳态和肿瘤发生。结肠上皮中 Kras（G12D）的表达以 Mek（参见 176872）依赖性方式刺激过度增殖。 Nras（G12D）不会改变上皮细胞的生长特性，但能够赋予细胞凋亡抵抗力。在 Apc（611731）突变结肠肿瘤中，Kras 的激活导致肿瘤上皮内推定干细胞的终末分化和扩增缺陷。这种 Kras 肿瘤表型与 MAPK 途径的信号减弱有关，表达突变体 Kras 的人结肠癌细胞对 Raf 的抑制高度敏感（参见 164760），但对 Mek 的抑制不敏感。海吉斯等人（2008）得出的结论是，他们的研究证明了突变体 Kras 和 Nras 之间明显的表型差异，并表明突变体 Kras 的致癌表型可能是通过 Ras 效应器途径由非规范信号传导介导的。

通过研究仅 KRAS 或 BRAF（164757）基因突变状态不同的配对结直肠癌细胞系的转录组，Yun 等人（2009）发现编码葡萄糖转运蛋白 1 的 GLUT1（138140）是具有 KRAS 或 BRAF 突变的细胞中持续上调的 3 个基因之一。突变细胞表现出增强的葡萄糖摄取和糖酵解，并在低葡萄糖条件下存活，这些表型都需要 GLUT1 表达。相比之下，当带有野生型 KRAS 等位基因的细胞处于低葡萄糖环境中时，很少有细胞能够存活。大多数存活细胞表达高水平的 GLUT1，其中 4% 的存活细胞获得了其父母中不存在的 KRAS 突变。糖酵解抑制剂 3-溴丙酮酸优先抑制具有 KRAS 或 BRAF 突变的细胞的生长。云等人（2009）得出的结论是，综合起来，这些数据表明葡萄糖剥夺可以驱动人类肿瘤中 KRAS 途径突变的获得。

梅兰等人（2009）表明，NF-kappa-B（参见 164011）途径是肺腺癌小鼠模型中肿瘤形成所必需的。 p53（191170）的同时丢失和含有 G12D 突变的致癌 Kras 的表达导致原代小鼠胚胎成纤维细胞中 NF-kappa-B 的激活。相反，在表达 Kras（G12D）且缺乏 p53 的肺肿瘤细胞系中，p53 恢复导致 NF-κ-B 抑制。此外，抑制 NF-κ-B 信号传导可诱导 p53 缺失肺癌细胞系凋亡。从肿瘤发生时或肿瘤进展后开始，体内抑制肺部肿瘤中的途径，导致肿瘤发展显着减少。梅兰等人（2009）得出的结论是，他们的结果共同表明了 NF-kappa-B 信号在肺肿瘤发展中的关键功能，而且这一要求取决于 p53 状态。

芭比等人（2009）使用系统 RNA 干扰来检测致癌 KRAS 的合成致死伴侣，并发现非经典 I-kappa-B 激酶 TBK1（604834）在含有突变 KRAS 的细胞中选择性必需。 TBK1 的抑制会诱导细胞凋亡，特别是在依赖致癌 KRAS 表达的人类癌细胞系中。在这些细胞中，TBK1 激活涉及 c-REL（164910）和 BCLXL（BCL2L1；600039）的 NF-kappa-B 抗凋亡信号，这些信号对于生存至关重要，为这种合成致死相互作用提供了机制见解。芭比等人（2009）得出结论，TBK1 和 NF-kappa-B 信号传导在 KRAS 突变肿瘤中至关重要，并建立了合理识别癌症中相互依赖途径的通用方法。

在果蝇眼触角盘中，Ras（V12）（Ras85D 蛋白的一种致癌形式）与保守肿瘤抑制因子“scribble”中的功能丧失突变之间的合作导致了果蝇的眼触角盘中的突变（607733）会产生转移性肿瘤，这些肿瘤表现出在人类癌症中观察到的许多特征（Wu 等人的总结，2010）。吴等人（2010）表明，携带不同突变的细胞克隆可以合作促进果蝇中的肿瘤生长和侵袭。作者发现，Ras（V12）和 scrib-null 突变在影响不同的相邻上皮细胞时也会导致肿瘤。吴等人（2010）表明 Ras（V12）和 scrib-null 克隆之间的这种相互作用涉及 JNK 信号传导遗传和 JNK 诱导的 JAK/STAT 激活细胞因子的上调（参见 604260），这是一种组织稳态的补偿性生长机制。 Ras（V12）肿瘤的发展也可能由组织损伤引发，组织损伤是一种激活 JNK 信号传导的应激条件。作者认为，类似的合作机制可能在人类癌症的发展中发挥作用。

法尼基化 KRAS 的正确定位和信号传导受异戊二烯基结合蛋白 PDE-δ（PDED; 602676）的调节，该蛋白通过促进 KRAS 在细胞质中的扩散来维持 KRAS 的空间组织（Chandra 等人，2012；Zhang 等人，2012）。，2004）。齐默尔曼等人（2013）报道，通过小分子干扰哺乳动物 PDED 与 KRAS 的结合，提供了一个新的机会，通过改变其在内膜的定位来抑制致癌 RAS 信号传导。生化筛选和随后基于结构的命中优化产生了 KRAS-PDED 相互作用的抑制剂，该抑制剂以纳摩尔亲和力选择性结合 PDED 的异戊烯基结合袋，抑制致癌 RAS 信号传导，并抑制人胰腺导管腺癌的体外和体内增殖依赖于致癌 KRAS 的细胞。

云等人（2015）发现，培养的携带 KRAS 或 BRAF（164757）突变的人类结直肠癌细胞在暴露于高水平的维生素 C 时会被选择性杀死。这种效应是由于氧化形式的维生素 C、脱氢抗坏血酸（DHA）的吸收增加所致。通过 GLUT1（138140）葡萄糖转运蛋白。 DHA 摄取增加会导致氧化应激，因为细胞内的 DHA 会还原为维生素 C，从而耗尽谷胱甘肽。因此，活性氧积累并使甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）失活。在高度糖酵解的 KRAS 或 BRAF 突变细胞中抑制 GAPDH 会导致能量危机和细胞死亡，而这在 KRAS 和 BRAF 野生型细胞中未见。高剂量维生素 C 会损害 Apc/Kras（G12D）突变小鼠的肿瘤生长。云等人（2015）表明，他们的结果为探索维生素 C 治疗具有 KRAS 或 BRAF 突变的 CRC 提供了机制原理。

Tsai 等人使用共表达分析（2015）表明，与 KRAS4B 不同，KRAS4A 不结合 PDE6-δ，尽管 KRAS4A 和 KRAS4B 在 PM 处具有相同的稳态定位。进一步分析表明，KRAS4A 的两个膜靶向信号都支持其下游信号传导，并且这两个信号中的任何一个都足以输出信号。

姚等人（2019）开发了一个无偏见的功能靶标发现平台来查询胰腺导管腺癌表面组的致癌 KRAS 依赖性变化，该平台揭示了 syndecan-1（SDC1; 186355）是一种在细胞表面被致癌 KRAS 上调的蛋白质。 SDC1 定位于细胞表面，调节巨胞饮作用，这是一种促进胰腺导管腺癌细胞生长的重要代谢途径，对于疾病的维持和进展至关重要。

阿门多拉等人（2019）报道了 KRAS 外显子 4A 特异性亚型 KRAS4A 和己糖激酶-1（HK1; 142600）之间存在直接的、GTP 依赖性的相互作用，这种相互作用改变了激酶的活性，从而确定 HK1 是 KRAS4A 的效应子。这种相互作用是 KRAS4A 所独有的，因为该 RAS 异构体的棕榈酰化-去棕榈酰化循环能够与 HK1 在线粒体外膜上共定位。 KRAS4A 在癌症中的表达可能会导致独特的代谢脆弱性，这些脆弱性可用于治疗。

KRAS1P 转录水平对 KRAS 表达的调节

Poliseno 等人发现 PTENP1（613531）（PTEN（601728）肿瘤抑制基因的假基因）可以通过充当 PTEN 靶向 miRNAS 的诱饵来去抑制 PTEN（2010）将他们的分析扩展到癌基因 KRAS 及其假基因 KRAS1。 DU145 前列腺癌细胞中 KRAS1P 3-prime UTR 过度表达导致 KRAS mRNA 丰度增加并加速细胞生长。他们还发现 KRAS 和 KRAS1P 转录水平在前列腺癌中呈正相关。值得注意的是，KRAS1P 位点 6p12-p11 在不同的人类肿瘤中扩增，包括神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤和肝细胞癌。波利塞诺等人（2010）得出的结论是，他们的发现共同指出了 KRAS1P 假定的原癌作用，并支持假基因功能反映其同源基因功能的观点，如 miRNA 诱饵机制所解释的那样。

▼ 分子遗传学

在实体瘤中的作用

KRAS 据说是最活跃的癌基因之一，所有人类肿瘤中有 17% 至 25% 含有激活的 KRAS 突变（Kranenburg，2005）。 KRAS 基因致癌激活的关键区域包括密码子 12、13、59、61 和 63（Grimmond 等，1992）。这些激活突变通过损害内在 GTP 酶活性并赋予对 GTP 酶激活蛋白的抗性，导致 Ras 在活性 GTP 结合状态下积累（Zenker 等，2007）。

Pulciani 等人在 NIH 3T3 转化系统中对 96 种人类肿瘤或肿瘤细胞系进行的研究中（1982）仅在单个癌细胞系中发现了突变的 HRAS 基因座，而在 8 种不同的癌和肉瘤中发现了转化的 KRAS 基因。 KRAS 似乎比 HRAS 更频繁地涉及恶性肿瘤。在卵巢浆液性囊腺癌（167000）中，Feig 等人（1984）表明存在激活的 KRAS 癌基因，该基因在同一患者的正常细胞中未激活。转化基因产物显示出与其他肿瘤中的 KRAS 转化蛋白不同的电泳迁移率模式，表明该肿瘤中存在新的体细胞 KRAS 突变。

在人类肺癌细胞系（211980）中，Nakano 等人（1984）鉴定出 KRAS2 基因（190070.0001）中的一个突变，导致基因激活并具有突变蛋白的转化能力。

罗登休斯等人（1987）使用一种基于体外扩增后寡核苷酸杂交的新颖、高灵敏度测定法来检查 39 个肺肿瘤样本的 DNA。在 10 种腺癌中，有 5 种发现 KRAS 基因被密码子 12 的点突变激活。其中两个肿瘤的大小小于2厘米并且尚未转移。在 15 例鳞状细胞癌、10 例大细胞癌、1 例类癌、2 例肺外原发肿瘤转移性腺癌和 1 例小细胞癌中未观察到 HRAS、KRAS 或 NRAS 突变。在一个肿瘤中观察到未突变的 KRAS 基因扩增了大约 20 倍，该肿瘤被证明是直肠癌的孤立性肺转移。

亚内兹等人（1987）在 16 种结肠癌中的 4 种（114500）、27 种肺癌中的 2 种和 8 种乳腺癌中的 1 种（114480）中发现了 KRAS 基因密码子 12 的突变；密码子 61 位未发现突变。

观察到的 KRAS2 点突变频率最高发生在胰腺癌中（260350），90% 的患者至少有 1 个 KRAS2 突变（Almoguera 等，1988；Smit 等，1988）。大多数这些突变发生在密码子 12 中（参见，例如，G12D，190070.0005 和 G12V，190070.0006）（Hruban 等人，1993）。

Burmer 和 Loeb（1989）在结肠腺瘤和癌的二倍体和非整倍体细胞中发现了 KRAS2 突变。 40 例结肠癌中有 26 例含有密码子 12 突变，所研究的 12 例腺瘤中有 9 例含有类似突变。

西德兰斯基等人（1992）发现，在 9 名含有 KRAS 突变的结直肠肿瘤患者中，有 8 名患者的粪便中纯化的 DNA 中可检测到 KRAS 突变。武田等人（1993）使用突变等位基因特异性扩增（MASA）方法检测从肺癌患者痰中获得的细胞中的 KRAS 突变。在研究的 5 名患者中，有 1 名发现了突变。作者建议，MASA 系统可应用于转移性肺癌的检查，特别是经常检测到 KRAS 突变的结肠和胰腺腺癌，以及使用从粪便中分离的 DNA 作为模板进行结直肠肿瘤的大规模筛查。

李等人（1995）在 140 例胃癌中的 11 例（7.9%）中发现了 KRAS 基因密码子 12 的突变（613659）。 7 例有 G12S 突变（190070.0007），2 例有 G12D 突变（190070.0005）。与位于胃中部的肿瘤（29 例中的 4 例；13.8%）或更低的肿瘤（99 例中的 3 例；3 %）胃的三分之一（P = 0.001）。在8例胃上部胃癌患者中，5例无KRAS基因突变的肿瘤患者中有4例死亡，但3例KRAS基因突变的肿瘤患者无一死亡。

奥托里等人（1997）检查了 19 个增生性结直肠息肉的组织切片中 KRAS 基因外显子 12 和 13 的突变。 19 例息肉中的 9 例（47%）检测到 KRAS 突变，表明某些增生性结直肠息肉可能是真正的癌前病变。

KRAS 激活已在胰腺上皮内瘤变的显微解剖病灶中得到证实（Cubilla 和 Fitzgerald，1976；Hruban 等人，2000；Hruban 等人，2000），胰腺癌的候选前体病变，以前称为导管细胞增生。拉吉等人（2002）发现 KRAS 密码子 12 在 41 例胰腺癌中的 34 例（83%）和 13 例胆道癌中的 11 例（85%）中发生突变。在 16 种胰腺癌和 8 种胆管癌中发现了多种不同的 KRAS 突变。在可检测到的胰腺上皮内瘤变的癌症中，多个 KRAS 突变比没有的癌症更常见，并且同一肿瘤性胰腺的单个前驱病变具有不同的突变。结果表明，胰腺癌的克隆性独特前体病变可能对肿瘤的发展有不同的贡献。

尼基福罗娃等人（2003）分析了一系列 88 个常规滤泡性（188470）和 Hurthle 细胞（607464）甲状腺肿瘤的 HRAS、NRAS 或 KRAS 突变和 PAX8（167415）-PPARG（601487）重排。 49% 的传统滤泡性癌有 RAS 突变，36% 有 PAX8-PPARG 重排，只有 1 例（3%）两者都有。在滤泡性腺瘤中，48% 有 RAS 突变，4% 有 PAX8-PPARG 重排，48% 两者都没有。 Hurthle 细胞肿瘤很少出现 PAX8-PPARG 重排或 RAS 突变。

拉贾戈帕兰等人（2002）系统评估了 330 个结直肠肿瘤中 BRAF（164757）和 KRAS 基因的突变。 BRAF有32个突变，KRAS有169个突变；没有肿瘤同时表现出 BRAF 和 KRAS 突变。拉贾戈帕兰等人（2002）得出的结论是，BRAF 和 KRAS 突变的致瘤作用是相同的，并且在肿瘤发生的相似阶段发生突变，即肿瘤发生后但恶性转化前。金等人（2003）在66个胃癌和16个胃癌细胞系中发现了7个KRAS错义突变。未发现 BRAF 突变。

奥利维拉等人（2004）研究了来自具有种系 MLH1（120436）、MSH2（609309）或 MSH6（600678）突变、166 个微卫星不稳定（MSI-H）和 688 个微卫星的患者的 158 个遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC2; 609310）肿瘤中的 KRAS -稳定（MSS）散发性癌。所有肿瘤均进行了 MSI 特征分析，并对 166 例散发性 MSI-H 结直肠癌中的 81 例进行了 MLH1 启动子高甲基化分析。在 40% 的 HNPCC 肿瘤中观察到 KRAS 突变，突变频率因受影响的错配修复基因而异：MSH2 中为 48%（29/61），MLH1 中为 32%（29/91），MLH1 中为 83%（5/6）。）在 MSH6 中（P = 0.01）。 HNPCC、MSS 和 MSI-H 结直肠癌（P = 0.002）以及伴有 MLH1 高甲基化的 MSI-H（P = 0.005）之间的 KRAS 突变频率不同。此外，HNPCC结直肠癌比MSS（P小于0.0001）、MSI-H（P = 0.02）或MLH1高甲基化的MSI-H肿瘤（P = 0.03）具有更多的G13D（190070.0003）突变。没有 MLH1 高甲基化的 HNPCC 结直肠癌和散发性 MSI-H 肿瘤具有相似的 KRAS 突变频率，特别是 G13D。作者得出的结论是，根据导致 MSI-H 的遗传/表观遗传机制，致癌激活的结果可能会有所不同，这强化了以下观点：HNPCC、散发性 MSI-H（取决于 MLH1 状态）和 MSS 结直肠癌可能靶向 RAS/RAF/MAPK 通路中的不同激酶。

索默勒等人（2005）分析了 30 例精原细胞瘤和 32 例非精原细胞瘤 GCT（见 273300）中的 KRAS 基因，其中包括胚胎癌、卵黄囊肿瘤、绒毛膜癌和成熟畸胎瘤。 KRAS 突变均涉及密码子 12，在 30 例精原细胞瘤中的 2 例（7%）和 32 例非精原细胞瘤中的 3 例（9%）中发现。

格罗瑟等人（2012）在 65 例痣皮脂腺肿瘤中的 3 例（5%）中发现了 KRAS 基因的体细胞突变（G12D，190070.0005 和 G12V，190070.0006）（见 162900）。在一名 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征患者（163200）的体细胞嵌合状态中也发现了 G12D 突变。作者推测，后一种疾病中的嵌合突变可能延伸至皮外组织，这可以解释表型多效性。

韦尔默伦等人（2013）量化了小鼠肠道中 Apc（611731）缺失、Kras 激活和 p53（191170）突变在肿瘤发展中的竞争优势。他们的研究结果表明，这些突变所赋予的命运不是确定性的，许多突变干细胞在发生有偏向但仍然是随机的事件后被野生型干细胞取代。此外，Vermeulen 等人（2013）发现 p53 突变显示出条件依赖性优势，特别是在受结肠炎影响的肠道中，携带该基因突变的克隆受到青睐。韦尔默伦等人（2013）的结论是，他们的工作证实了肠道组织结构抑制突变谱系积累的观点。

血液系统恶性肿瘤

骨髓增生异常综合征是一种白血病前期血液疾病，其特征是血细胞计数低、骨髓细胞外观异常，并且多达 30% 的患者进展为急性白血病。刘等人（1987）在 4 名白血病前期患者中的 2 名和 1 名从骨髓增生异常综合征进展为急性白血病的患者中鉴定出 KRAS 基因中的转化等位基因。在一名白血病前期患者中，他们在急性白血病发生前 1.5 年采集的骨髓细胞中检测到 KRAS 密码子 13 的新突变。这些发现提供了证据表明 RAS 突变可能与人类白血病的早期阶段有关。

Bollag 等人在一名患有急性髓性白血病（AML; 601626）的 4 岁儿童的骨髓中（1996）在 KRAS 基因中发现了体细胞框内 3-bp 插入（190070.0008）。

贝齐奥等人（2001）使用 ARMS（等位基因特异性扩增方法）评估多发性骨髓瘤（254500）及相关疾病患者中 NRAS 和 KRAS2 激活突变的发生率。 KRAS2 中的突变比 NRAS 中更频繁。作者得出结论，这两种癌基因的早期突变可能在多发性骨髓瘤和原发性浆细胞白血病的肿瘤发生中发挥重要作用。

Matsuda 等人在来自 3 名患有幼年粒单核细胞白血病（JMML; 607785）的无关女孩的白细胞中（2007）鉴定了 KRAS 基因中的 3 种不同的体细胞杂合突变（G13D，190070.0003；G12D，190070.0005；和 G12S，190070.0007）。这些患者是从 80 名患有 JMML 的儿童中确定的。

癌症基因组图谱研究网络（2013）使用全基因组测序（50 例）或全外显子组测序（150 例）以及 RNA 和 microRNA 测序，分析了 200 例临床注释的成人新发 AML 病例的基因组。 DNA甲基化分析。癌症基因组图谱研究网络（2013）在 23/200（12%）个样本中发现了 NRAS（164790）或 KRAS 基因的反复突变。

RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病

Niemela 等人在 2 名患有 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病（RALD；614470）的无关女孩中进行了研究（2010）鉴定了 KRAS 基因中不同的体细胞杂合功能获得突变（G12D，190070.0005 和 G13C，190070.0023）。这些患者在儿童早期就出现淋巴结肿大、脾肿大和自身免疫性疾病。一名患者出现反复感染。体外研究表明，激活的 KRAS 突变通过抑制促凋亡蛋白 BIM（BCL2L11；603827）损害细胞因子撤除诱导的 T 细胞凋亡，并通过下调 CDKN1B（600778）促进淋巴细胞增殖。

心面皮肤综合征、努南综合征 3 和科斯特洛综合征

心面皮肤（CFC）综合征（参见 115150）的特征是独特的面部外观、心脏缺陷和智力障碍。 CFC 显示与 Noonan 综合征（参见 163950）和 Costello 综合征（218040）的表型重叠。大约 40% 临床诊断为努南综合征的个体存在蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 的功能获得性突变（PTPN11; 176876）。青木等人（2005）在 13 名 Costello 综合征患者中，有 12 名患者发现了 HRAS 基因突变，表明 RAS-MAPK 通路的激活是 Noonan 综合征、Costello 综合征以及可能的 CFC 综合征的共同潜在机制。 Niihori 等人在 43 名不相关的 CFC 综合征个体中的 2 名（CFC2；615278）中进行了研究（2006）鉴定了不同的杂合 KRAS 突变（G60R, 190070.0009 和 D153V, 190070.0010）。此前，这两种突变均未在癌症患者中发现。在同一项研究中，Niihori 等人（2006）在 40 名 CFC 综合征患者中的 16 名中发现 BRAF 基因（164757）（RAF 原癌基因家族的同种型）有 8 种不同的突变。

舒伯特等人（2006）在 5 名 Noonan 综合征 3（NS3; 609942）个体中发现了 3 个从头种系 KRAS 突变（190070.0010-190070.0012）。

Carta 等人在 2 名表现出严重 Noonan 综合征 3 表型且特征与 CFC 和 Costello 综合征重叠的个体中进行了研究（2006）鉴定了 2 种不同的杂合 KRAS 突变（190070.0014 和 190070.0015）。这两种突变都是从头突变并影响外显子 6，该外显子编码 KRAS 同工型 B 的 C 末端部分，但对 KRAS 同工型 A 没有贡献。结构分析表明，这两种取代均扰乱了蛋白质鸟嘌呤环结合袋的构象，预测鸟嘌呤二磷酸/鸟嘌呤三磷酸（GTP）解离率增加，这将有利于 GTP 与 KRASB 同工型结合，并绕过对鸟嘌呤核苷酸交换因子的要求。

曾克等人（2007）在总共 12 名临床诊断为 CFC（2）、Noonan 综合征 3（7）、CFC/Noonan 综合征重叠（1）的患者中鉴定出 KRAS 基因中的 11 种不同种系突变，其中包括 8 种新突变。，或科斯特洛综合征（2）。所有患者均表现出轻至中度智力低下。 2名无血缘关系的科斯特洛综合征婴儿有2种不同的杂合突变（190070.0017-190070.0018）。两名患者均面容粗糙、皮肤松弛、多余，手掌有较深的皱纹、心脏缺陷、发育迟缓和中度智力低下。曾克等人（2007）指出这些患者后来可能会出现 CFC 综合征的特征，但强调这些发现强调了 Ras 在这些不同但表型相关的疾病的发病机制中的核心作用。

Bertola 等人对一名 20 岁女性进行了研究，该女性具有 Costello 综合征的典型临床特征以及 Noonan 综合征的其他表现，且 PTPN11 和 HRAS 基因突变呈阴性（2007）发现了 KRAS 基因的突变（K5E; 190070.0019）。作者指出，这种突变与 Zenker 等人报道的一名患者的密码子相同（2007）（K5N；190070.0017）。

舒尔茨等人（2008）在 51 名 CFC 患者中发现了 3 名（5.9%）的 KRAS 基因突变。

化疗药物耐药性的发展

米萨莱等人（2012）表明，KRAS 的分子改变（在大多数情况下是点突变）与结直肠癌中抗 EGFR（131550）治疗获得性耐药的发生存在因果关系。在内源基因启动子控制下的突变型 KRAS 的表达足以赋予西妥昔单抗耐药性，但耐药细胞仍然对 EGFR 和丝裂原激活蛋白激酶激酶（MEK）的组合抑制敏感。对西妥昔单抗或帕尼单抗产生耐药性的患者的转移分析显示，一份样本中出现了 KRAS 扩增，并且 60%（十分之六）的病例中出现了继发性 KRAS 突变。早在疾病进展的影像学记录之前 10 个月，就可以在接受西妥昔单抗治疗的患者的血液中检测到 KRAS 突变等位基因。米萨莱等人（2012）得出的结论是，他们的结果确定 KRAS 突变是结直肠癌中西妥昔单抗获得性耐药的常见驱动因素，表明 KRAS 突变克隆的出现可以在放射学进展前几个月以非侵入性方式检测到，并建议尽早开始使用 MEK 抑制剂作为合理的治疗方法。延迟或逆转耐药性的策略。

迪亚兹等人（2012）确定是否可以在 28 名接受帕尼单抗（一种治疗性抗 EGFR 抗体）单一疗法的患者的循环中检测到突变型 KRAS DNA。他们发现，24 名肿瘤最初为 KRAS 野生型的患者中有 9 名（38%）在其血清中出现了可检测到的 KRAS 突变，其中 3 名患者出现了多种不同的 KRAS 突变。这些突变的出现非常一致，通常发生在治疗后 5 至 6 个月之间。数学模型表明，在开始帕尼单抗治疗之前，突变就存在于扩增的亚克隆中。迪亚兹等人（2012）表明 KRAS 突变的出现是 EGFR 阻断获得性耐药的介质，并且这些突变可以以非侵入性方式检测到。结果还解释了为什么实体瘤会以高度可重复的方式对靶向治疗产生耐药性。

脑动静脉畸形

尼古拉耶夫等人（2018）分析了脑动静脉畸形（BAVM; 108010）患者的组织和血液样本，以检测体细胞突变。他们对主要研究组中 26 名患者的 BAVM 组织样本以及其中 17 名患者的配对血液样本进行了外显子组 DNA 测序，然后对初始研究组中 39 名患者的组织样本进行了液滴指趾 PCR 分析，证实了他们的发现。其中 21 人有匹配的血液样本），来自孤立验证组的 33 名患者。尼古拉耶夫等人（2018）在 72 名患者中的 45 名组织样本中检测到体细胞激活 KRAS 突变 gly12 至 asp（G12D; 190070.0025）和 gly12 至 val（G12V; 190070.0026），但在 21 份配对血液样本中均未检测到。在源自 BAVM 的内皮细胞富集培养物中，Nikolaev 等人（2018）检测到 KRAS 突变，并观察到体外内皮细胞中突变 KRAS（KRAS G12V）的表达会诱导 ERK 活性增加、与血管生成和 Notch（190198）信号传导相关的基因表达增加，并增强迁移行为。这些过程可通过抑制 MAPK-ERK 信号传导来逆转（参见 176872）。尼古拉耶夫等人（2018）得出的结论是，他们在所分析的大多数 BAVM 组织样本中发现了激活的 KRAS 突变，并提出这些畸形的发生是由于 KRAS 诱导脑上皮细胞中 MAPK-ERK 信号通路激活的结果。

眼外胚层综合征

Peacock 等人在 2 名眼外胚层综合征（OES; 600268）患者的受影响组织中（2015）发现了 KRAS 基因中 2 种不同错义突变的体细胞嵌合现象：G12D（190070.0003）和 L19F（190070.0024）。

Boppudi 等人在 3 名患有 OES 的无关儿童中进行了研究（2016）鉴定了 KRAS 基因 A146T（190070.0027）和 A146V（190070.0028）中的体细胞错义突变，这些突变镶嵌在病变组织中，并且在白细胞 DNA 中不存在。

Chacon-Camacho 等人在一名患有 OES 的 4 岁墨西哥女孩（患者 1）和一名无亲属关系的 12 岁墨西哥男孩（患者 2）中进行了研究（2019）分别鉴定了先前报道的 KRAS 变体 A146T 和 A146V 的体细胞嵌合体。

关联待确认

有关 KRAS 基因合子后体细胞突变与梅洛霍斯特病之间可能关联的讨论，请参阅 166700。

▼ 基因型/表型相关性

安德烈耶夫等人（1997）使用 PCR 扩增和 DNA 测序来研究结直肠腺癌组织学切片中的 KRAS 外显子 1 突变（密码子 12 和 13）。他们检查了 98 名杜克 A 期或 B 期完全切除的结直肠癌患者的样本。其中十四名患者随后复发。 KRAS 突变的存在与肿瘤分期或组织学分级无关；与那些复发的患者也没有任何关联。作者得出的结论是，在早期结直肠腺癌中检测 KRAS 突变没有预后价值。

波塔等人（1999）发现，与没有突变的患者相比，具有密码子 12 KRAS2 突变的外分泌胰腺癌患者中有机氯化合物的血清浓度显着较高，其中一种有机氯的比值比为 8.7，另一种有机氯的比值比为 5.3。在调整总脂质、其他协变量和总多氯联苯（PCB）后，这些估计值仍然成立。在 G12V（190070.0006）突变和两种有机氯浓度之间观察到特定关联，每种化合物的比值比分别为 15.9 和 24.1。主要的二氯代多氯联苯也显示出类似的模式。

瓦斯科等人（2003）对之前 39 项甲状腺肿瘤研究中获得的 HRAS、KRAS 和 NRAS 的 269 个突变进行了汇总分析。 NRAS 密码子 61 的突变在滤泡性肿瘤（19%）中显着高于乳头状肿瘤（参见 188550）（5%），在恶性肿瘤（25%）中显着高于良性肿瘤（14%）。在所有类型的肿瘤中，有 2% 至 3% 的肿瘤存在密码子 12/13 的 HRAS 突变，但只有 1.4% 的肿瘤存在密码子 61 的 HRAS 突变，而且几乎全部是恶性的。外显子 1 中的 KRAS 突变在乳头状癌中比滤泡状癌中更常见（2.7% vs 1.6%），有时与特殊的流行病学情况相关。 Vasko 等人研究的第二部分（2003）分析了来自马赛（法国）和基辅（乌克兰）患者的 80 例滤泡性肿瘤。在 12.5% 的常见腺瘤和 1 例滤泡性癌（2.9%）中发现了密码子 12/13 的 HRAS 突变。 NRAS 密码子 61 突变分别发生在 23.3% 和 17.6% 的非典型腺瘤和滤泡性癌中。

▼ 群体遗传学

尽管多项研究证实，大约 40% 的人类原发性结直肠腺癌含有 KRAS2 基因的突变形式，但不同人群中密码子 12、13 和 61 的突变模式并不相同。林等人（1996）使用MASA方法分析了从日本患者收集的319个结直肠癌组织中这3个密码子的点突变频率和类型。然后，他们将这些结果与其他来源的结果进行比较，以检查不同的地理位置和环境影响是否可能对 KRAS 突变谱产生不同的模式。将美国、法国和南斯拉夫的调查结果与日本的调查结果进行比较，发现了许多显着差异。 Hayashi 等人提出的一种可能的解释（1996）认为，某个地理区域盛行的环境致癌物与特定组织的易感性相结合，决定了哪种类型的 DNA 损伤将占主导地位。美国和日本结直肠癌患者中 G 至 A 突变的主导地位可能归因于烷化剂或不与任何致癌物直接相互作用。南斯拉夫和法国患者中 G-to-T 突变的流行可能归因于多环芳烃和杂环胺。

▼ 动物模型

穆勒等人（1983）在小鼠发育过程中发现了 KRAS 和猫肉瘤病毒（FMS）基因麦克唐纳株（FMS）的转录（参见 164770）。此外，不同组织中转录的差异表明每种组织都有特定的作用：FMS 在胚胎外结构或这些组织的转移中表达，而 KRAS 则普遍表达。

霍兰德等人（2000）以组织特异性方式将编码激活形式 Ras 和 Akt（164730）的基因转移到小鼠的星形胶质细胞和神经祖细胞中。虽然单独激活的 Ras 和 Akt 都不足以诱导多形性胶质母细胞瘤（GBM；137800）形成，但激活的 Ras 和 Akt 组合可诱导具有人类 GBM 组织学特征的高级胶质瘤。这些肿瘤似乎是在基因转移到神经祖细胞后出现的，但不是在转移到分化的星形胶质细胞后出现的。在许多人类 GBM 中发现 RAS 活性增加，Holland 等人（2000）证明 AKT 活性在大多数此类肿瘤中增加，这意味着这 2 种途径的联合激活可以准确地模拟这种疾病的生物学。

约翰逊等人（2001）使用了“肇事逃逸”的变体。基因打靶创建携带 Kras 致癌等位基因的小鼠品系，该等位基因只能在整个动物的自发重组事件中激活。他们证明携带这些突变的小鼠极易患多种肿瘤类型，主要是早发性肺癌。该模型通过检查 p53 基因（191170）种系突变的影响进一步表征，已知该基因在人类肿瘤中与 KRAS 一起突变。约翰逊等人（2001）得出的结论是，他们的方法比传统的转基因策略有几个优点，包括它更接近地再现了人类癌症中所见的自发癌基因激活。

张等人（2001）提出了野生型 KRAS2 在肺肿瘤发生中的肿瘤抑制作用的证据。他们发现，与野生型小鼠相比，Kras2 杂合缺陷小鼠对化学诱导的肺部肿瘤高度敏感。在从野生型和杂合子 Kras2 缺陷小鼠获得的所有化学诱导的肺肿瘤中均检测到激活的 Kras2 突变。此外，野生型 Kras2 抑制转化的 NIH/3T3 细胞的集落形成和肿瘤发展。在含有突变 Kras2 等位基因的化学诱导小鼠肺腺癌中，67% 至 100% 发现野生型 Kras2 等位基因缺失。这些和其他数据强烈表明野生型 Kras2 具有肿瘤抑制活性，并且在肺肿瘤进展过程中经常丢失。 Pfeifer（2001）对这些发现的评论是“对一个老犯的新判决”。他引用了 HRAS1 基因也可能具有肿瘤抑制基因的证据。 Pfeifer（2001）注意到与 p53 肿瘤抑制基因有一个有趣的相似之处，p53 肿瘤抑制基因最初被描述为癌基因，在肿瘤中携带点突变。后来发现，它实际上是该基因的野生型拷贝，具有肿瘤抑制基因的功能，能够减少细胞增殖。

科斯塔等人（2002）将 Nf1（613113）杂合子小鼠与 Kras 基因无效突变杂合子小鼠杂交。相对于 Nf1 杂合子小鼠，Ras 功能降低的双杂合子小鼠的学习能力有所提高。科斯塔等人（2002）还表明，Nf1 +/- 小鼠增加了 GABA 介导的抑制和长期增强的特异性缺陷，这两种情况都可以通过降低 Ras 功能来逆转。科斯塔等人（2002）得出结论，与 Nf1 相关的学习缺陷可能是由过度的 Ras 活性引起的，这会导致 GABA 介导的抑制增加而导致长期增强的损害。

任何 RAS 蛋白中的 S17N 取代都会产生显性抑制蛋白，与正常 RAS 相比，其对交换因子的亲和力更高。这些突变体不能与下游效应子相互作用，因此形成非生产性复合物，阻止内源 RAS 的激活。 Matallanas 等人使用 COS-7 细胞、小鼠成纤维细胞和犬肾细胞进行实验（2003）发现 Hras、Kras 和 Nras S17N 突变体表现出明显的抑制作用，这似乎主要归因于它们特定的膜定位。作者证明，Hras 存在于小窝、脂筏和大量无序膜中，而 Kras 和 Nras 分别主要存在于无序膜和脂筏中。因此，Hras S17N突变体抑制所有3种野生型RAS亚型的激活，Kras S17N突变体抑制野生型Kras和无序膜中的Hras部分，Nras S17N突变体抑制野生型Nras和脂筏中的Hras部分。

Dinulescu 等人通过将表达 Cre 重组酶的重组腺病毒载体递送至包围卵巢的法氏囊腔（2005）在卵巢表面上皮内表达致癌的 Kras 等位基因，并观察到良性上皮病变，具有典型的子宫内膜样腺体形态，但未进展为卵巢癌（167000）； 15 只小鼠中有 7 只（47%）也出现了腹膜子宫内膜异位症（131200）。当 Kras 突变与 Pten（601728）的条件性缺失相结合时，所有小鼠均出现侵袭性子宫内膜样卵巢腺癌。迪努列斯库等人（2005）指出，这是第一个子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜样腺癌的小鼠模型。

科拉多等人（2005）使用小鼠模型来研究人类癌症的发生：这些动物具有条件致癌 K-rasV12（190070.0006）等位基因，该等位基因仅由 Cre 重组酶激活，导致它们发展为多发性肺腺瘤（癌前肿瘤）和少数肺腺瘤。肺腺癌（恶性肿瘤）。先前在培养细胞中鉴定的衰老标记物用于检测对照小鼠（表达 Cre）和表达 K-rasV12 的小鼠（表达 Cre 和激活的 K-rasV12）肺切片中癌基因诱导的衰老。科拉多等人（2005）分析了体外致癌基因诱导衰老的效应子 p16（INK4a）（600160），以及通过体外致癌基因诱导衰老的 DNA 微阵列分析鉴定的从头标记物。这些从头标记物是 p15（INK4b），也称为 CDKN2B（600431）、DEC1（BHLHB2；604256）和 DCR2（TNFRSF10D；603614）。用针对 p16（INK4a）、p15（INK4b）、DEC1 和 DCR2 的抗体染色显示，腺瘤中存在大量阳性细胞，而腺癌基本上呈阴性。相比之下，与腺癌相比，增殖标志物 Ki-67 显示腺瘤的增殖指数较弱。科拉多等人（2005）得出结论，癌基因诱导的衰老可能有助于限制肿瘤进展。他们的结论是，癌前肿瘤中的大量细胞会经历癌基因诱导的衰老，但恶性肿瘤中的细胞由于癌基因诱导的衰老效应子（例如 p16（INK4a）或 p53）的缺失而无法做到这一点。

To 等人使用 Hras（190020）敲入小鼠模型（2008）证明肺中 Kras 突变和皮肤肿瘤中 Hras 突变的特异性是由目标 Ras 基因中的局部调节元件决定的。虽然 Kras 4A 同工型对于小鼠发育来说是可有可无的，但它是体内肺癌发生以及野生型 Kras 对突变等位基因的抑制作用最重要的同工型。 Kras 4A 表达在正常肺上皮细胞亚群中检测到，但在肺肿瘤中表达水平非常低，表明肿瘤进展可能不需要它。 2 个 Kras 亚型经历不同的翻译后修饰。至等人（2008）得出的结论是，他们的发现可能对设计抑制人类癌症致癌 Kras 活性的治疗策略具有影响。

朱蒂拉等人（2010）在自发进化的非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠模型中模拟了 p53（191170）恢复的可能治疗影响，该模型是由 Jackson 等人开发的内源性 KRAS 的零星致癌激活引发的（2001）。令人惊讶的是，p53 恢复未能诱导已形成肿瘤的显着消退，尽管它确实导致高级别肿瘤的相对比例显着下降。这是由于 p53 仅在每个肿瘤内更具侵袭性的肿瘤细胞中选择性激活。 p53 的这种选择性激活与 Ras 信号强度的显着上调和致癌信号传感器 p19（ARF）（600160）的诱导相关。朱蒂拉等人（2010）得出结论，只有当致癌 Ras 信号通量超过临界阈值时，才会触发 p53 介导的肿瘤抑制。重要的是，低水平致癌Kras未能与p53结合，揭示了p53抑制早期肿瘤进化的能力以及恢复p53治疗根除癌症的功效的固有局限性。

单个内源突变体 Kras 等位基因足以促进小鼠肺肿瘤的形成，但恶性进展需要额外的基因改变。朱蒂拉等人（2010）表明来自 Kras（G12D/+）的晚期肺肿瘤；p53 缺失小鼠经常表现出 Kras（G12D）（参见 190070.0005）等位基因富集（Kras（G12D）/Kras（野生型）大于 1），这意味着突变体Kras 复制收益是在进程中积极选择的。 Kerr等人通过对突变Kras纯合子和杂合子小鼠胚胎成纤维细胞和肺癌细胞的综合分析（2016）证明这些基因型在表型上是不同的。特别是，Kras（G12D/G12D）细胞表现出糖酵解开关，与葡萄糖衍生代谢物进入三羧酸循环和谷胱甘肽生物合成的通道增加相关，从而增强谷胱甘肽介导的解毒作用。这种代谢重连在突变型 KRAS 纯合非小细胞肺癌细胞和体内以及自发性晚期小鼠肺肿瘤（表现出高频率的 Kras（G12D）复制增益）中得到重演，但在相应的早期肿瘤中没有重演（Kras（ G12D）杂合）。最后，克尔等人（2016）证明突变体 Kras 复制增益会产生独特的代谢依赖性，可用于选择性地靶向这些侵袭性突变体 Kras 肿瘤。作者得出的结论是，突变的 Kras 肺肿瘤不是单一疾病，而是一个异质组，包括具有不同代谢特征、预后和治疗敏感性的两类肿瘤，可以根据其相对突变等位基因含量进行区分。

▼ 等位基因变异体（28 个选定示例）：

.0001 躯体肺癌
KRAS、GLY12CYS

在人类肺癌细胞系（211980）中，Nakano 等人（1984）在 KRAS2 基因的外显子 1 中发现了 34G-T 颠换，导致 gly12 到 cys（G12C）取代。对突变蛋白的研究表明，它具有与基因激活一致的转化能力。

在一项前瞻性纳入 106 名原发性肺腺癌患者的研究中，Ahrendt 等人（2001）发现 92 人（87%）是吸烟者。在 106 个肿瘤中的 40 个（38%）中检测到 KRAS2 突变，并且与不吸烟者相比，吸烟者中更常见（43% vs 0%；P = 0.001）。 40 个具有 KRAS2 突变的肿瘤中有 39 个在 12 号密码子上有 4 个变化中的 1 个，最常见的是 G12C，它存在于 25 个肿瘤中。

KRAS抑制剂（G12C）

佳能等人（2019）优化了一系列抑制剂，利用新型结合相互作用显着增强其敲低携带 G12C 变体的 KRAS 的效力和选择性。佳能等人（2019）发现了 KRAS（G12C）抑制剂 AMG-510 并提供了其临床前活性的数据。 AMG-510治疗导致KRAS（G12C）肿瘤消退，并提高化疗和靶向药物的抗肿瘤功效。在免疫功能正常的小鼠中，使用 AMG-510 治疗会产生促炎性肿瘤微环境，并单独或与免疫检查点抑制剂联合使用可产生持久的治愈效果。治愈的小鼠拒绝了同基因 KRAS（G12D）肿瘤的生长，这表明对共享抗原的适应性免疫。此外，在临床试验中，AMG-510 在第一个给药组中表现出抗肿瘤活性，对于缺乏有效治疗的患者来说，它代表了一种潜在的变革性疗法。

珍妮等人（2022）进行了一项 2 期队列研究，以评估口服阿达格拉西（一种选择性共价 KRAS（G12C）抑制剂）在既往接受过铂类化疗和治疗的 KRAS（G12C）突变非小细胞肺癌患者中的临床疗效。抗程序性死亡 1 或程序性配体 1 疗法。在 112 名基线时患有可测量疾病的患者中，48 名（42.9%）通过盲法孤立审查获得了确认的客观缓解。最后一次随访时，中位缓解持续时间为 8.5 个月，中位无进展生存期为 6.5 个月，中位总生存期为 12.6 个月。 44.8% 的患者发生了 3 级或以上的治疗相关不良事件，导致治疗中断率为 6.9%。

.0002 肺癌、鳞状细胞癌、体细胞癌
膀胱癌，躯体癌，包括
KRAS、GLY12ARG

Santos 等人在一名 66 岁男性的鳞状细胞肺癌（211980）中（1984）在 KRAS2 基因的外显子 1 中发现了 G 到 C 的颠换，导致 gly12 到 arg（G12R）的取代。在患者的正常支气管和肺实质组织或血液淋巴细胞中未发现该突变。此前已在膀胱癌（109800）和肺癌中发现了这种突变。

.0003 乳腺癌，体细胞
幼年型粒单核细胞白血病，包括体细胞
RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病，包括躯体细胞
包括躯体眼外胚层综合症
KRAS、GLY13ASP

乳腺癌，体细胞

Kozma 等人在人类乳腺癌细胞系（114480）中（1987）在 KRAS2 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 gly13 到 asp（G13D）的取代和蛋白质的激活。

幼年型粒单核细胞白血病，体细胞

Matsuda 等人在来自患有幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785）的 7 个月大女孩的白细胞中（2007）在 KRAS 基因中发现了体细胞杂合 G13D 突变。

RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病，体细胞

Takagi 等人在 2 名患有 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病（RALD；614470）的无关儿童中进行了研究（2011）在 KRAS 基因中发现了体细胞杂合 G13D 突变。该突变仅见于造血细胞系，包括粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。高木等人（2011）指出，在 JMML 患者中发现了相同的体细胞突变，他们推测这两种疾病的不同临床和血液学特征可能与获得 KRAS 突变的分化阶段有关。

眼外胚层综合征

Peacock 等人在患有眼外胚层综合征（OES; 600268）的患者（患者 1）中（2015）进行了全基因组鸟枪法测序，将患者股骨非骨化性纤维瘤（NOF）的 DNA 与外周血的 DNA 进行比较，并鉴定出 G13D 突变（c.38G-A, NM_033360.3） KRAS基因。该突变经桑格测序和下一代测序证实（等位基因频率，32.9%）。在她的色素沉着过度的皮肤、骨膜、肌肉和肱骨 NOF 样本中也可检测到该突变（等位基因频率为 10.3-38.8%），但在她的骨髓或外周血中未检测到。

.0004 膀胱癌、移行细胞癌、体细胞癌
KRAS、ALA59THR

在人移行细胞膀胱癌细胞系（109800）中，Grimmond 等人（1992）在 KRAS2 基因中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 ala59 到 thr（A59T）的取代。该突变存在于患者原发肿瘤的石蜡包埋组织中。

.0005 胰腺癌，体细胞
包括胃癌，躯体癌
表皮痣，躯体，包括
包括皮脂腺痣、躯体痣
包括 SCHIMMELPENNING-FEUERSTEIN-MIMS 综合征，躯体马赛克
幼年型粒单核细胞白血病，包括体细胞
RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病，包括躯体细胞
KRAS、GLY12ASP

体细胞胰腺癌

本岛等人（1993）在 53 例胰腺癌中的 46 例中发现了 KRAS 密码子 12 的突变（260350）。在这 46 个肿瘤中的 2 个中，突变分别为 gly12-to-asp（G12D）和 gly12-to-val（G12V; 190070.0006）。

胃癌，体细胞癌

李等人（1995）在 140 例胃癌病例中的 9 例中发现了 KRAS 基因密码子 12 的突变（613659）； 2例G12D。

表皮痣，体细胞

布尔多等人（2010）在一名患有表皮痣的女婴（162900）中发现了 G12D 突变的体细胞嵌合现象，该婴儿在 6 个月大时患上子宫阴道横纹肌肉瘤。还偶然发现了微多囊肾，但肾功能并未受损。表皮痣和横纹肌肉瘤均携带G12D突变，而在正常真皮组织、骨骼、面颊交换物或淋巴细胞中未发现这种突变。没有肾组织可供研究。该表型与 KRAS 通路的广泛激活一致。

哈夫纳等人（2012）在 72 个角化细胞表皮痣中的 1 个中发现了体细胞 G12D 突变。

皮脂腺痣、躯体痣

格罗瑟等人（2012）在 65 个痣皮脂腺肿瘤中的 2 个（3%）中发现了体细胞 G12D 突变（参见 162900）。其中一个肿瘤还携带 HRAS 基因体细胞突变（G13R；190020.0017）。

Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征，躯体马赛克

KRAS G12D 突变也在一名 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征（163200）患者的体细胞嵌合状态中被发现，该突变最初由 Rijntjes-Jacobs 等人报道（2010）。格罗瑟等人（2012）假设嵌合突变可能延伸到该疾病的皮外组织，这可以解释表型多效性。

幼年型粒单核细胞白血病，体细胞

Matsuda 等人在来自患有幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785）的 22 个月大女孩的白细胞中（2007）在 KRAS 基因中发现了体细胞杂合 G12D 突变。

RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病，体细胞

Niemela 等人在源自患有 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病（RALD；614470）的女孩的血液细胞中（2010）在 KRAS 基因中发现了体细胞杂合 G12D 突变。

.0006 体细胞胰腺癌
包括皮脂腺痣、躯体痣
KRAS、GLY12VAL

体细胞胰腺癌

Motojima 等人在 53 例胰腺癌（260350）中的 1 例中发现了 gly12 至 val（G12V）取代的讨论（1993），参见 190070.0005。

皮脂腺痣、躯体痣

格罗瑟等人（2012）在 65 个痣皮脂腺肿瘤中的 1 个（2%）中发现了体细胞 G12V 突变（参见 162900）。该肿瘤还携带 HRAS 基因体细胞突变（G13R；190020.0017）。

.0007 胃癌，躯体癌
幼年型粒单核细胞白血病，包括体细胞
KRAS、GLY12SER

胃癌，体细胞癌

李等人（1995）在 140 例胃癌病例中的 9 例中发现了 KRAS2 基因密码子 12 的突变（613659）； 7 例发生 G 至 A 转变，导致 gly12 至 Ser（G12S）取代。

幼年型粒单核细胞白血病，体细胞

Matsuda 等人在来自患有幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785）的 4 个月大女孩的白细胞中（2007）在 KRAS 基因中发现了体细胞杂合 G12S 突变。

.0008 急性骨髓性白血病
KRAS、3-BP INS、GLY11INS

Bollag 等人在一名患有急性髓性白血病（AML; 601626）的 4 岁儿童的骨髓中（1996）在 KRAS2 基因的外显子 1 中发现了一个框内 3-bp 插入，导致了 gly11 的插入。 NIH 3T3 细胞中突变蛋白的表达引起细胞转化，COS 细胞中的表达激活 RAS 丝裂原激活蛋白激酶信号通路。在 COS 细胞中测量的 RAS-GTP 水平表明，这种新型突变体在 GTP 状态下累积高达 90%，明显高于残基 12 突变体。该突变是在人类癌症中发现的第一个不涉及残基 12、13 或 61 的 RAS 显性突变。

.0009 心面皮肤综合征 2
KRAS、GLY60ARG

Niihori 等人在患有心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的个体中（2006）在 KRAS2 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 178G-C 颠换，预测了 gly60 到 arg（G60R）的取代。

.0010 心面皮肤综合征 2
努南综合症 3，包括
KRAS，ASP153VAL

心面皮肤综合症2

Niihori 等人在 2 名患有心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的无关个体中进行了研究（2006）在 KRAS2 基因的外显子 4b 中发现了杂合的 458A-T 颠换，预测了 asp153 到 val（D153V）的取代。从其中 1 名个体的血液和口腔细胞中提取的 DNA 中发现了 D153V 突变。在100条对照染色体中未发现该杂合突变和G60R（190070.0009），并且在任何亲本中均未发现。结果表明这些种系突变是从头发生的。

努南综合症3

舒伯特等人（2006）在一名被诊断为 Noonan 综合征 3 型（NS3; 609942）的患者中发现了 D153V 突变。这名 18 岁男性患有肥厚性心肌病、二尖瓣发育不良伴脱垂、努南样特征、身材矮小、轻度鸡胸、单侧隐睾、轻度发育迟缓和癫痫大发作。

.0011 努南综合症 3
KRAS、THR58ILE

Schubbert 等人在一名患有 Noonan 综合征 3（NS3; 609942）的 3 个月大女性中进行了研究（2006）鉴定了 KRAS2 基因中的杂合 173C-T 转换，导致 thr58 到 ile（T58I）取代。该儿童具有严重的临床表型，并患有幼年型粒单核细胞白血病（JMML；607785）类型的骨髓增殖性疾病。该突变存在于患者的口腔细胞中，但在亲本 DNA 中不存在。临床特征包括房间隔缺损、室间隔缺损、肺瓣膜狭窄、面部畸形、身材矮小、蹼状颈、严重发育迟缓、巨头畸形和矢状缝缝早闭。

克拉茨等人（2009）在一名同时患有颅缝早闭的努南综合征患者中发现了新的杂合 T58I 突变，表明基因型/表型相关。研究结果表明，RAS 信号传导失调可能导致生长异常或颅骨过早闭合。

.0012 努南综合症 3
KRAS、VAL14ILE

Schubbert 等人在 3 名无关的 Noonan 综合征 3（NS3; 609942）患者中进行了研究（2006）鉴定出 KRAS2 基因中的杂合 40G-A 转变，导致 val14 到 ile（V14I）的取代。每个人都表现出轻微的临床表型，并且没有人有骨髓增殖性疾病或癌症病史。这些患者来自一组被研究的努南综合征患者，他们的 PTPN11 基因没有突变（176876）

.0013 心面皮肤综合征 2
KRAS、PRO34ARG

Schubbert 等人对一名诊断为心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的 13 岁女性进行了研究（2006）在 KRAS2 基因中发现了杂合的 pro34 到 arg（P34R）突变。患者有肺动脉瓣狭窄、左心室肥厚、努南样面容、身材矮小、颈短、胸宽、淋巴水肿、乳糜胸、左侧上睑下垂、严重发育迟缓、胼胝体发育不全。

.0014 努南综合症 3
KRAS、VAL152GLY

Carta 等人在一名被诊断为 Noonan 综合征 3（NS3；609942）的 1 岁女孩中（2006）鉴定出 KRAS2 基因中的 455T-G 颠换，导致 val152-to-gly（V152G）取代。患者患有巨头症，前额高而宽，头发卷曲而稀疏，距离过远，斜视，内眦赘皮，下斜睑裂，鼻梁发育不良，鼻尖呈球根状，高腭和巨舌，耳位低且后旋，短颈部有多余的皮肤、乳头宽距和脐疝。她出生时是第 32 周。妊娠 12 周时检测到囊性水瘤和 30 周时检测到羊水过多，并通过剖腹产进行妊娠。出生时她就出现下肢水肿。该表型显示出重叠的 Costello 综合征（218040）（羊水过多、新生儿巨大儿和大头畸形、皮肤松弛和严重发育迟缓）以及较小程度的 CFC 综合征（615278）（巨大头畸形和稀疏毛发）的特征。

.0015 努南综合症 3
KRAS，ASP153VAL

Carta 等人在一名患有 Noonan 综合征 3（NS3；609942）和 CFC 综合征（615278）某些特征的 14 岁女孩中进行了研究（2006）发现了 KRAS2 基因中的 458A-T 颠换，导致 asp153 到 val（D153V）的替换。该女孩身材矮小、生长迟缓、骨龄延迟、心脏缺陷（中度心室肥厚、轻度肺动脉瓣狭窄和房间隔缺损）、畸形特征（距离过远、睑裂下斜、斜视、耳位低且厚、相对巨头畸形）额头高、鼻梁凹陷）、颈部短而轻微蹼状、乳头距宽、发育迟缓。皮肤色素沉着过度，脸上有一大片牛奶咖啡斑。羊水过多使妊娠变得复杂。

.0016 毛细胞星形细胞瘤，体细胞
KRAS、GLY13ARG

Sharma 等人在 21 个散发性毛细胞星形细胞瘤（PA）（参见 137800）样本中的 1 个样本中（2005）发现 KRAS2 基因中存在 G 到 C 的颠换，导致 gly13 到 arg（G13R）的取代。肿瘤出现在一名 11 岁男孩的皮质中；在患者的种系中未发现该突变。免疫组织化学研究显示，与所有 21 个 PA 样本中的对照相比，磷酸 AKT（参见 164730）活性增加，表明 Ras 途径的激活增加。在其他肿瘤中没有观察到 KRAS 基因突变，并且 21 个肿瘤中没有一个显示 HRAS（190020）或 NRAS（164790）基因突变。值得注意的是，G13R 取代与乳腺癌细胞系中发现的另一个 KRAS 突变（G13D；190070.0003）发生在同一密码子中。

.0017 心面皮肤综合征 2
KRAS、LYS5ASN

Zenker 等人对一名临床诊断为 Costello 综合征（218040）的 7.5 个月大男婴进行了研究（2007）在 KRAS2 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 15A-T 颠换，导致 lys5 到 asn（K5N）的取代。患者眼距过远，睑裂下斜，面色粗糙，鸡胸，毛发稀疏，皮肤多余，中度智力低下。曾克等人（2007）指出，患者随后可能会出现心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的特征，这通常与 KRAS 突变相关，但强调研究结果强调了 Ras 在这些表型相关疾病的发病机制中的核心作用。

克尔等人（2008）评论说，Costello 综合征的诊断仅适用于 HRAS 基因突变的患者（190020）。

.0018 心面皮肤综合征 2
KRAS、PHE156LEU

Zenker 等人在一名临床诊断为 Costello 综合征（218040）的男婴中于 14 个月时突然死亡（2007）鉴定出 KRAS2 基因中的杂合 468C-G 颠换，导致 phe156 到 leu（F156L）的取代。患者面容粗糙，心脏缺陷，头发稀疏，皮肤松弛多余，发育迟缓，智力低下。曾克等人（2007）指出，患者随后可能会出现心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的特征，这通常与 KRAS 突变相关，但强调研究结果强调了 Ras 在这些表型相关疾病的发病机制中的核心作用。

克尔等人（2008）评论说，Costello 综合征的诊断仅适用于 HRAS 基因突变的患者（190020）。

.0019 努南综合症 3
KRAS、LYS5GLU

Bertola 等人对一名 20 岁女性进行了研究，该女性具有 Costello 综合征（218040）的典型临床特征以及 Noonan 综合征（NS3; 609942）的其他发现（2007）鉴定出 KRAS 基因外显子 2 中的 194A-G 转换，导致 lys5 至 glu（K5E）取代。在她未受影响的母亲或兄弟以及 100 名对照者中均未发现这种突变。

克尔等人（2008）评论说，Costello 综合征的诊断仅适用于 HRAS 基因突变的患者（190020）。

贝尔托拉等人（2012）报道了一名具有种系 K5E 突变和畸形特征的患者，其发展为多发性弥漫性神经鞘瘤。

.0020 努南综合症 3
KRAS、GLY60SER

Kratz 等人在一名患有 Noonan 综合征 3（NS3；609942）和颅缝早闭的患者中（2009）鉴定了 KRAS 基因中的从头杂合 178G-A 转变，导致 gly60 到 Ser（G60S）取代。研究结果表明，RAS 信号传导失调可能导致生长异常或颅骨过早闭合。

在患有心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的患者中发现了同一密码子（G60R; 190070.0009）的突变。

.0021 心面皮肤综合征 2
KRAS、TYR71HIS

Stark 等人在一对具有不同特征的心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的母子中进行了研究（2012）在 KRAS 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 211T-C 转变，导致靠近对效应子和调节子结合很重要的区域的高度保守的残基中出现 tyr71-to-his（Y71H）取代。在 500 名对照个体中未发现该突变，体外研究表明该突变可增加效应子亲和力。儿子精神运动发育迟缓，外貌独特，包括卷发、眉毛缺失和宽额头。 3岁时超声心动图正常。他的母亲有着相似的外貌，也有高腭弓、近视和二尖瓣脱垂。她曾就读于一所为有特殊需要的儿童开设的学校。两名患者均表现出周围感觉运动轴突神经病变的迹象，母亲的情况更为严重，她患上了足部夏科关节病。母亲的 PMP22（601097）检测呈阴性，但不能排除神经病变的另一个原因。作者表示，这是第一个有记录的垂直遗传的 KRAS 突变。

Y71 位于 KRAS 开关 II 区域的末端。 Cirstea 等人使用体外测定法并转染 COS-7 细胞（2013）发现 Y71H 突变增加了 KRAS 与其主要效应子 RAF1 激酶（164760）的结合亲和力，导致 MEK1（176872）/MEK2（601263）和 ERK1（601795）/ERK2（176948）的激活增加，与刺激无关。该突变不会改变 KRAS 的核苷酸解离速率。

.0022 心面皮肤综合征 2
KRAS、LYS147GLU

Stark 等人在一名具有不同特征的心面皮肤综合征（CFC2; 615278）的女孩中进行了研究（2012）在 KRAS 基因的外显子 4 中发现了一个从头杂合的 439A-G 转变，导致接近已知突变的高度保守残基中的 lys147-to-glu（K147E）取代。 Lys147 是参与鸟嘌呤核苷酸结合网络的基序的一部分，鸟嘌呤核苷酸结合网络决定 RAS 蛋白的激活状态。体外研究表明，K147E 突变蛋白以活性 GTP 结合形式占主导地位，这可能是由于促进了非催化 GDP/GTP 交换。该患者是一对女性异卵双胞胎中的其中一个；另一对双胞胎没有受到影响。该患者具有高出生体重、大头畸形和异常颅面特征，包括眼球突出、眼距过大、下斜睑裂、低位耳朵和短颈，提示努南综合征。 3.5 岁时复查显示面部特征较粗糙，与 CFC 更为一致。她还患有室间心肌间隔肥大、心肌肥厚和肺动脉瓣狭窄。她的发育有轻度延迟。

K147 是 KRAS 鸟嘌呤碱基结合所需基序内的保守氨基酸。 K147 也被泛素化，导致 GEF 蛋白增强 KRAS 激活。 Cirstea 等人使用体外测定法并转染 COS-7 细胞（2013）发现 K147E 突变显着增加了 KRAS 中的核苷酸解离，产生了一种孤立于上游信号传导的自激活蛋白。然而，K147E 突变体 KRAS 的过度活性会受到 RasGAP 的正常下调（参见 139150），并且对 RAF1 激酶的亲和力降低 2 倍（164760）。

.0023 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病，躯体
KRAS、GLY13CYS

Niemela 等人在源自患有 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病（RALD；614470）的女孩的血液细胞中（2010）鉴定出 KRAS 基因中的体细胞杂合 c.37G-T 颠换，导致 gly13 到 cys（G13C）取代。与对照相比，转染突变的细胞显示活性 RAS 增加，这与功能获得一致。

.0024 眼外胚层综合征，躯体
KRAS、LEU19PHE

一名患有眼外胚层综合征（OES; 600268）的 25 岁男性，是 Toriello 等人描述的最早患有 OES 的男孩之一（患者 2）（1993），孔雀等人（2015）鉴定了 KRAS 基因中体细胞 c.57G-C 颠换（c.57G-C, NM_033360.3）的杂合性，导致 leu19 到 phe（L19F）取代（等位基因频率，16.9%）。在患者皮肤、股骨近端骨髓和外周血样本中也发现了该突变（等位基因频率为 4.7-10.3%）。

.0025 脑动静脉畸形，躯体
KRAS、GLY12ASP

Nikolaev 等人使用外显子组 DNA 测序和液滴指趾 PCR 分析（2018）在 72 例脑动静脉畸形（BAVM; 108010）中总共 32 例中发现了 gly12-to-asp（G12D, c.35G-A）突变，而 21 个配对血液样本中没有一个突变。患者样本包括来自主要研究组的 39 例和来自孤立验证组的 33 例。该变体和 G12V 变体（190070.0026）存在于每个样本的序列读取的 2.4% 至 4.0% 中。 G12D 突变驱动内皮细胞中的 MAPK-ERK 活性。

.0026 脑动静脉畸形，躯体
KRAS、GLY12VAL

Nikolaev 等人使用外显子组 DNA 测序和液滴指趾 PCR 分析（2018）在 72 例脑动静脉畸形（BAVM; 108010）中的总共 13 例中发现了 gly12-to val（G12D, c.35G-T）突变，而 21 个配对的血液样本中没有一个突变。患者样本包括来自主要研究组的 39 例和来自孤立验证组的 33 例。该变体和 G12D 变体（190070.0025）存在于每个样本的序列读取的 2.4% 至 4.0% 中。 G12V 突变驱动内皮细胞中的 MAPK-ERK 活性。

.0027 眼外胚层综合征，躯体
KRAS、ALA146THR

在一名患有眼外胚层综合征（OES; 600268）的 6 岁男孩的病变组织中，最初由 Aslan 等人报道（2014），Boppudi 等人（2016）鉴定了 KRAS 基因中 c.436G-A 转变（c.436G-A，ENST00000311936）的体细胞嵌合，导致 ala146 到 thr（A146T）取代。病变组织样本中突变等位基因频率为11%至38%，在白细胞DNA中未发现。

Chacon-Camacho 等人对一名患有 OES 的 4 岁墨西哥女孩（患者 1）进行了研究（2019）发现了 KRAS 基因中 A146T 突变的体细胞嵌合现象。病变组织中突变等位基因频率为28%，从血液白细胞或口腔细胞分离的DNA中未检测到该变异。

.0028 眼外胚层综合征，躯体
KRAS、ALA146VAL

Boppudi 等人在 2 名患有眼外胚层综合征（OES；600268）的无关儿童中进行了研究（2016）鉴定了 KRAS 基因中 c.437C-T 转变（c.437C-T，ENST00000311936）的体细胞嵌合，导致 ala146 到 val（A146V）的取代。病变组织样本中突变等位基因的频率范围为小于10%至40%，并且在白细胞DNA中未发现。

Chacon-Camacho 等人对一名患有 OES 的 12 岁墨西哥男孩（患者 2）进行了研究（2019）发现了 KRAS 基因中 A146V 突变的体细胞嵌合现象。病变组织中突变等位基因频率为26%至27%，从血液白细胞或口腔细胞分离的DNA中未检测到该变异。