子宫内膜癌；家族性腺瘤性息肉病4；Muts同系物3

Fujii和Shimada（1989）在染色体5q11.2-q13.2上的二氢叶酸还原酶（DHFR; 126060）基因上游鉴定了一个细菌错配修复蛋白MutS的人类同源基因。该基因编码的氨基酸序列，称为hMSH3，与MutS具有31％的同一性。在C端部分中最保守的156个氨基酸区域中，同源性超过50％。在小鼠DHFR基因的上游鉴定出相似的基因（Linton等，1989）。

细胞遗传学位置：5q14.1
基因座标（GRCh38）：5：80,654,651-80,876,814

▼ 命名法
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MSH2基因（609309）和MSH3基因是与细菌错配修复蛋白MutS基因具有明显序列同源性的前2个哺乳动物基因，分别被称为人错配修复蛋白1（MRP1）和小鼠修复基因3（Rep3）。分别由调查人员提供（Watanabe et al（1996）指出该基因也被称为DUG，用于不同地转录的上游基因。）此后，在酿酒酵母中分离了许多MutS相关蛋白。人MutS同源物2（MSH2）是根据与啤酒酵母MSH2的序列相似性命名的。人MRP1和小鼠Rep3与酵母MSH3最密切相关（Smith等，1990），因此被命名为MSH3。

▼ 基因结构
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通过表征粘粒克隆，渡边等（1996年）表明，MSH3基因由24个外显子组成，跨度至少为160 kb。所有外显子/内含子连接序列均符合经典的GT / AG规则，但内含子6的末端具有AT和AA。显示了两个主要的5.0和3.8 kb的主要转录本，是由2个聚腺苷酸化位点的差异性使用引起的。该基因和DHFR基因的表达似乎受双向启动子调控，该启动子由多个GC框和2个启动子元件组成。

▼ 测绘
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藤井和岛田（1989）在5q11.2-q13.2染色体上鉴定了MSH3基因。

▼ 基因功能
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Inokuchi等（1995）研究了40例各种血液系统恶性肿瘤患者骨髓细胞中MSH3基因的表达。在7例患者中未检测到MSH3 mRNA，包括3例慢性骨髓性白血病，2例急性骨髓性白血病，1例急性淋巴细胞白血病和1例骨髓增生异常综合症。另外，有17例显示出MSH3基因表达显着降低。基因组DNA的Southern印迹分析表明，在任何情况下，MSH3基因的结构和拷贝数均无显着变化。这些结果向作者暗示，MSH3基因的失活可能与血液系统恶性肿瘤的发生有关。

▼ 分子遗传学
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使用PCR，Nakajima等（1995）确定了MSH3基因的外显子1的9-bp多态性重复序列。在不相关的日本个体中观察到五个等位基因，杂合度为0.57。

家族性腺瘤性息肉病4

亚当等人在2个无关家庭的常染色体隐性家族性腺瘤性息肉病4（FAP4; 617100）的受影响成员中（2016）确定了MSH3基因（杂合的化合物的种系突变600887.0001 - 600887.0004）。通过全外显子组测序发现突变，并通过Sanger测序证实。每位患者在一个等位基因上均带有一个截短突变，而在另一个等位基因上则带有一个剪接位点突变。所有突变均显示功能丧失。1名患者的正常结肠和腺瘤结肠样本显示出完全丧失了核MSH3免疫染色。来自两个先证者的肿瘤组织显示出高的二核苷酸和四核苷酸微卫星不稳定性（EMAST）。1名患者的腺瘤组织在APC基因中也显示出几种不同的体细胞突变（611731）。

内分泌和其他癌症

许多人类肿瘤在重复序列元件中显示出长度改变。尽管这种微卫星不稳定性（MI）已被归因于遗传性非息肉性结直肠癌（例如HNPCC1中的MSH2、609309、120435）的4个DNA错配修复基因的突变，但许多散发性肿瘤均表现出不稳定性，但这些基因中没有可检测到的突变。在酵母中，包括RTH和MSH3在内的多个基因的突变会导致微卫星不稳定。Risinger等（1996年）筛选了16例微卫星不稳定性子宫内膜癌的FEN1（600393），人类RTH同源物和MSH3的改变。尽管他们没有发现FEN突变，但还是有MSH3移码突变（600887.0001在子宫内膜癌和子宫内膜癌细胞系中观察到）。细胞系的提取物不能修复含有错配或额外核苷酸的DNA底物。Risinger等（1996）通过微细胞介导的染色体转移将编码MSH3基因的5号染色体引入突变细胞系，并观察到一些而非全部微卫星的稳定性增加。

秋山等（1997）在来自23名遗传性非息肉病大肠癌患者的29个肿瘤中筛选了MSH3（A）8重复的体细胞突变（A）8重复序列中有1个或2个A缺失在显示微卫星不稳定性的19个肿瘤中有11个（57.9％）被发现，而在10个MI阴性的肿瘤中则没有，这表明在其他错配修复基因的种系突变后出现了第二个突变。此外，MSH3（A）8突变的肿瘤细胞中3个或更多核苷酸重复序列的MI频率高于未突变的MI细胞。他们的数据表明，错配修复基因的突变会增加另一种错配修复基因突变（例如MSH3）的频率，从而导致严重的微卫星不稳定性。Yin等（1997）得出类似的结论：DNA错配修复基因，例如MSH3和MSH6（600678），是上游错配修复基因突变诱变活性的靶标，这种增强的基因组不稳定性可能会加速复制/修复错误中突变的积累。阳性肿瘤。

Marra等（1998）提出的数据支持和扩展了Drummond等人的发现（1997年），并证明错配修复缺陷不仅可以通过错配修复基因的突变或转录沉默引起，而且还可以归因于MSH3和MSH6蛋白相对量的不平衡。

▼ 动物模型
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De Wind等（1999）通过靶向破坏灭活了小鼠Msh3和Msh6基因。Msh6缺陷小鼠容易患癌症。大多数动物会从皮肤和子宫产生淋巴瘤或上皮性肿瘤，但很少是从肠道产生的。Msh3缺乏症不会引起癌症，但是在Msh6缺乏的背景下，Msh3的丧失会加速肠道肿瘤的发生。淋巴瘤的频率不受影响。此外，错配导向的抗重组和对甲基化剂的敏感性需要Msh2和Msh6，但不需要Msh3。因此，丧失对Msh2 / Msh6特异的错配修复功能足以使小鼠淋巴瘤发展，而对肠癌的易感性则要求丧失Msh2 / Msh6和Msh2 / Msh3的功能。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001家族性腺癌4
包括子宫内膜癌
MSH3，1-BP DEL，1148A
家族性腺瘤性息肉病4

在2个常染色体隐性家族性腺瘤性息肉病4（FAP4; 617100）的姐妹中（亚当等人）（2016）确定了MSH3基因中的复合杂合突变：外显子7中的1-bp缺失（c.1148delA，NM_002439.4），导致移码和过早终止（Lys383ArgfsTer32），以及A-to-C转化内含子21（c.3001-2A-C; 600887.0002），导致异常的剪接和过早终止（Val1001ArgfsTer16），这会改变二聚化域。通过全外显子组测序发现并经Sanger测序确认的突变，针对dbSNP，1000个基因组计划，外显子组变异服务器和ExAC数据库以及一个包含2,816个对照外显子组的内部数据库进行过滤。在ExAC数据库中发现c.1148delA突变的频率很低（0.008％）。

内分泌癌，体细胞

Risinger等在原发性子宫内膜癌（608089）和子宫内膜癌细胞系中进行了研究（1996）发现了MSH3基因的一个体细胞突变。该突变导致产物被截短，并且由一个单核苷酸缺失，1148位A / T碱基对的缺失组成。这种变化产生了一个无义密码子，并导致比野生型基因产物短723个氨基酸的蛋白质。在细胞系中没有明显的野生型DNA序列或基因产物。原发性肿瘤样品中存在蛋白质中的野生型残留序列，这可能是由于污染了正常细胞所致。患者正常细胞的DNA中没有突变。

.0002家族性腺癌4
MSH3，IVS21AS，AC，-2
为了讨论MSH3基因的内含子21（c.3001-2A-C，NM_002439.4）的A到C转换，该基因在2个具有家族性腺瘤性息肉病4（FAP4; 617100）的同胞中以复合杂合状态发现），由Adam等人撰写（2016），请参阅600887.0001。

.0003家族性腺癌4
MSH3，1-BP DEL，2760C
亚当等人在2个常染色体隐性家族性腺瘤性息肉病4（FAP4; 617100）的同胞中（家族1661）（2016）在MSH3基因中鉴定出复合杂合突变：外显子20中存在1 bp缺失（c.2760delC，NM_002439.4），导致移码和过早终止（Tyr921MetfsTer36），内含子由G到A过渡16（c.2319-1G-A; 600887.0004），导致异常的剪接和DNA识别（Thr774_Glu812del）中涉及的39个氨基酸的框内丢失。通过全外显子组测序发现并经Sanger测序确认的突变，针对dbSNP，1000个基因组计划，外显子组变异服务器和ExAC数据库以及一个包含2,816个对照外显子组的内部数据库进行过滤。在ExAC数据库中发现c.2760delC突变的频率很低（0.0016％）。

.0004家族性腺癌4
MSH3，IVS16AS，GA，-1
为了讨论MSH3基因的内含子16（c.2319-1G-A，NM_002439.4）中的G到A过渡，该突变在2个具有家族性腺瘤性息肉病4（FAP4; 617100）的同胞中以复合杂合状态发现），由Adam等人撰写（2016），请参阅600887.0003。