RAB3 GTP 酶激活蛋白，催化亚基； RAB3GAP1

RAB3GAP
RAB3GAP，130-KD 亚基
RAB3GAP，催化亚基
p130
WARBM1 基因
KIAA0066

HGNC 批准的基因符号：RAB3GAP1

细胞遗传学位置：2q21.3 基因组坐标（GRCh38）：2:135,052,292-135,176,396（来自 NCBI）

▼ 说明

RAB3 蛋白家族的成员（参见 RAB3A；179490）与神经递质和激素的胞吐作用调节有关。 RAB3GAP 参与 RAB3 活性的调节，是一种异二聚体复合物，由 130 kD 催化亚基和 150 kD 非催化亚基组成（609275）。 RAB3GAP 特异性地将活性 RAB3-GTP 转化为非活性形式 RAB3-GDP（Aligianis 等，2005）。

▼ 克隆与表达

福井等人（1997）从大鼠脑中分离出一种蛋白质，该蛋白质显示出 Rab3a 的 GAP 活性。他们使用来自 Rab3gap 的肽序列从人脑文库中克隆了相应的 cDNA。人 RAB3GAP cDNA 编码 981 个氨基酸的多肽。 Northern 印迹分析表明，RAB3GAP 在人体组织中以 4.5 kb mRNA 的形式普遍表达。

▼ 基因功能

通过大鼠脑突触可溶部分的共免疫沉淀，Nagano 等人（1998）发现 150 kD 蛋白（p150）和 130 kD 蛋白（p130）之间存在强烈的直接相互作用，显示出针对 Rab3 家族成员的 GAP 活性。 p150 不显示 GAP 活性，并且 p150 和 p130 之间的相互作用不会改变 p130 的活性或这 2 种蛋白质的亚细胞分布。

▼ 基因结构

阿利贾尼斯等人（2005）确定 RAB3GAP1 基因包含 24 个外显子。

汉德利等人（2013）鉴定了 RAB3GAP1 的替代转录本 ENST00000539493，具有替代的第一编码外显子。从人类 cDNA 克隆后，测序证实克隆的转录物含有替代的第一个编码外显子，但编码序列的 3-prime 部分与全长转录物相同。因此，替代转录物编码的蛋白质缺乏全长对应物的前 50 个 N 端氨基酸，但包含整个 C 端 RABGAP 结构域。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Aligianis 等人（2005）将 RAB3GAP1 基因定位到染色体 2q21.3。

▼ 分子遗传学

瓦尔堡微综合征 1

Warburg Micro 综合征 1（WARBM1；600118）的特点是眼部和神经发育缺陷以及下丘脑生殖器功能减退。阿利贾尼斯等人（2005）在 5 个患有与染色体 2q21.3 相关的 Warburg Micro 综合征的近亲亲属中发现了 RAB3GAP1 基因（例如 602536.0001）的失活突变，但在 3 个不相关的亲属中没有发现。对另外 10 个家庭的调查发现了 7 个家庭的种系失活突变。研究结果表明，RAB3GAP1 对于正常的眼睛和大脑发育至关重要。阿利贾尼斯等人（2005）认为小生殖器可能是由下丘脑促性腺激素低下引起的，眼部发育缺陷和神经发育异常可能与神经递质囊泡转移和胞吐作用异常有关。

Morris-Rosendahl 等人对来自 5 个土耳其、巴勒斯坦、丹麦和危地马拉背景家庭的 7 名 Warburg Micro 综合征 1 患者进行了研究（2010）分别鉴定了 5 种不同的截短 RAB3GAP1 突变的纯合性（参见例如 602536.0006 和 602536.0007）。

汉德利等人（2013）在诊断为 WARBM 或 Martsolf 综合征的患者中筛查了 RAB3GAP1、RAB3GAP2（609275）和 RAB18（602207）基因（参见 212720），并鉴定了来自 42 个家族的 WARBM 患者中 RAB3GAP1 突变的纯合性或复合杂合性（参见，例如，602536.0003；602536.0008-602536.0011；602536.0015）。汉德利等人（2013）指出，其中 2 个变异是错义突变：在来自 5 个不同种族起源的无关家庭的受影响儿童中发现了 T18P（602536.0010）纯合性，在一个埃及家庭中发现了 E24V（602536.0011）纯合性。这两种错义突变都发生在高度保守的残基上，并在每个家族中随疾病分离。在 270 条对照染色体中没有发现这些突变，受影响的儿童都有典型的眼睛、大脑和生殖器发现，与 WARBM 的诊断一致。

阿卜杜勒-哈米德等人（2020）对来自埃及的 34 名诊断为 WARBM（27 名患者）或 Martsolf 综合征（7 名患者）的患者进行了 RAB3GAP1 和 RAB3GAP2 基因测序，并鉴定了来自 17 个家庭的 22 名 WARBM1 患者的 RAB3GAP1 突变的纯合性或复合杂合性。其中九个突变是新的，所有这些突变均未出现在 dbSNP、千人基因组计划和 gnomAD 数据库中。除一种突变外，所有突变均为移码突变、无义突变或剪接位点突变；例外是 18 号患者基因（602536.0012）所有外显子的纯合缺失。

在 2 个兄弟姐妹中，由近亲父母（家庭 2）所生，患有 WARBM1，Koparir 等人（2019）鉴定了 RAB3GAP1 基因中插入/缺失突变（602536.0015）的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。

马索尔夫综合症2

Handley 等人在 2 名患有 Martsolf 综合征 2 型（MARTS2；619420）的同胞中，出生于近亲埃及父母（K7 家族）（2013）在 RAB3GAP1 基因中发现了纯合移码突变（602536.0013）。对其中一名同胞的 cDNA 研究显示，包含全长 RAB3GAP1 转录物和替代 RAB3GAP1 转录物之间重叠的区域的表达增加。汉德利等人（2013）假设替代转录物的表达增加可能对全长蛋白的丢失具有补偿作用，从而导致 Martsolf 综合征而不是更严重的 Warburg Micro 综合征。

在一名患有 Martsolf 综合征 2 的患者中，Koparir 等人的父母是土耳其近亲（家庭 1）（2019）鉴定了 RAB3GAP1 基因中的纯合剪接位点突变（602536.0014）。该突变被证明会导致 RAB3GAP1 表达减少。

▼ 动物模型

坂根等人（2006）发现 p130 缺陷的小鼠能够存活并具有生育能力。与微型综合征患者不同，他们没有表现出眼部和神经发育缺陷，大脑皮层和海马体的分层结构与野生型大脑没有什么不同。在 p130 缺陷型小鼠和野生型小鼠的海马 CA1 和 CA3 区域，Rab3a 与突触蛋白 I（SYN1；313440）共定位于突触前末端。 p150 缺陷小鼠中 p150 的表达严重减弱，可能是由于 p130 缺失时 p150 的稳定性不稳定。从功能上讲，p130的缺失导致大脑皮质突触体Ca（2+）依赖性谷氨酸释放的抑制，并改变海马CA1区的短期可塑性。坂根等人（2006）得出结论，RAB3GAP 通过限制 GTP 结合的 RAB3A 的量来调节突触传递和可塑性。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1，1-BP DEL，2801C

Aligianis 等人在 2 个巴基斯坦亲属的受影响成员中隔离了 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1；600118）（2005）鉴定出 RAB3GAP1 基因最后一个外显子中核苷酸 2801 处 C 的纯合 1-bp 缺失。该突变导致移码，在蛋白质的 C 末端添加了 38 个氨基酸。

.0002 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、IVS7AS、A-G、-2

阿利贾尼斯等人（2005）在分离 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1; 600118）的 3 个明显不相关亲属的受影响个体中，鉴定了 RAB3GAP1 基因内含子 7 中的纯合受体剪接位点突变，即位置 -2 处的 A 到 G 转换，包括首次描述 Warburg Micro 综合征的家族（Warburg 等，1993）。所有这 3 个家族（K5、K9 和 K10）均起源于巴基斯坦，5 个紧密连锁的微卫星标记的基因分型与常见的单倍型一致，表明存在创始人效应。

.0003 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、IVS8DS、G-A、+1

Aligianis 等人在分离出 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1; 600118）的土耳其家庭受影响成员中（2005）在 RAB3GAP1 基因的内含子 8 中鉴定出纯合供体剪接位点突变，即位置 +1 处的 G 到 A 转变。该突变导致外显子 8 的跳跃，从而导致移码。

于克塞尔等人（2007）在一名患有 Warburg Micro 综合征的 4 岁土耳其男孩中鉴定出相同突变（748+1G-A）的纯合性。

在来自 5 个不相关的土耳其家庭的受影响个体中，隔离 WARBM，Handley 等人（2013）鉴定了 RAB3GAP1 基因中 c.748+1G-A 剪接位点突变的纯合性。单倍型分析证实这是一个创始人突变。

.0004 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、ARG671TER

Megarbane 等人之前报道，黎巴嫩近亲家庭的受影响成员具有类似于 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1；600118）的表型（1999），阿利吉尼斯等人（2005）鉴定了 RAB3GAP1 基因外显子 18 中 2011C-T 转换的纯合性，导致 arg671 到 ter（R671X）取代。

Abdel-Salam 等人在一名 2 岁埃及男孩中发现了符合 Micro 综合征的特征（2007）鉴定了 RAB3GAP1 基因中 R671X 突变的纯合性。

.0005 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、TRP578TER

Graham 等人先前报道，在墨西哥近亲家庭的受影响成员中分离出 Warburg Micro 综合征 - 1（WARBM1；600118）（2004），阿利吉尼斯等人（2005）鉴定了 RAB3GAP1 基因外显子 17 中 1734G-A 转变的纯合性，导致 trp578 至 ter（W578X）取代。

.0006 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、TYR470TER

Morris-Rosendahl 等人在一名患有 Warburg Micro 综合征-1（WARBM1; 600118）的女婴中，该婴儿由非近亲丹麦父母出生（2010）鉴定了 RAB3GAP1 基因外显子 15 中 1410C-A 颠换的纯合性，预计会导致 tyr470 至 ter（Y470X）取代。未受影响的父母是突变杂合子。对 RAB3GAP1 基因侧翼的 9 个多态性标记的分析揭示了该患者的纯合单倍型，该单倍型由她无关的杂合父母所共有，这表明丹麦人群中的突变可能具有创始人效应。

.0007 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、7-BP DEL/6-BP INS、NT264

Morris-Rosendahl 等人的一对患有 Warburg Micro 综合征-1（WARBM1; 600118）的兄妹，其父母是危地马拉的远亲（2010）鉴定出 RAB3GAP1 基因外显子 4 中 7 bp 缺失/6 bp 插入（264delAAAGGATinsTTATTA）的纯合性，导致移码并在密码子 90 过早终止。未受影响的亲本为突变杂合子。

.0008 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、IVS10、G-A、+1

Handley 等人最初由 Seemanova 和 Lesny（1996）描述了一名患有小头畸形、小眼球、白内障、智力低下、进行性痉挛性双瘫和生殖器功能减退症（WARBM1; 600118）的捷克男孩（2013）鉴定了 RAB3GAP1 基因内含子 10（c.899+1G-A）中剪接位点转换的复合杂合性，以及外显子 18（c.2055_2056insGCTCTCAGATATGGAGTCT; 602536.0009）中的 19-bp 插入，导致预计发生移码导致提前终止密码子（Phe686AlafsTer20）。先证者的母亲、姨妈和外祖母是剪接突变杂合子，而他的父亲是移码突变杂合子。

.0009 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、19-BP INS、NT2055

讨论 Handley 等人在 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1; 600118）患者的复合杂合状态下发现的 RAB3GAP1 基因（c.2055_2056insGCTCTCAGATATGGAGTCT）中的 19 bp 插入（2013），参见 602536.0008。

.0010 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、THR18PRO

Handley 等人在来自 5 个不同种族（包括土耳其人、巴基斯坦人和摩洛哥人）的无血缘关系家庭的患有 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1；600118）的儿童中进行了研究（2013）鉴定了 RAB3GAP1 基因外显子 2 中 c.52A-C 颠换的纯合性，导致高度保守残基处的 thr18 到 pro（T18P）取代。该突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 270 条对照染色体中未发现。受影响的儿童都有典型的眼睛、大脑和生殖器检查结果，与 WARBM 的诊断一致。

.0011 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1、GLU24VAL

Handley 等人在来自埃及家庭的 2 名受影响儿童中分离出 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1；600118）（2013）鉴定了 RAB3GAP1 基因外显子 2 中 c.71A-T 颠换的纯合性，导致高度保守残基处的 glu24 到 val（E24V）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 270 条对照染色体中未发现。两个孩子都有典型的眼睛、大脑和生殖器检查结果，符合 WARBM 的诊断。

.0012 沃堡微综合征 1
RAB3GAP1，EX1-25DEL

Abdel-Hamid 等人在一名 11 岁男孩（患者 18，家庭 14）中，由近亲埃及父母所生，患有 Warburg Micro 综合征 - 1（WARBM1；600118）（2020）鉴定了 RAB3GAP1 基因中全基因缺失的纯合性。在 RAB3GAP1 多次 PCR 扩增失败后，该突变被鉴定出来，并通过 qPCR 的拷贝数分析得到证实。 qPCR 显示患者父母的 RAB3GAP1 减少了 50%。

.0013 MARTSOLF 综合症 2
RAB3GAP1，1-BP DEL，9C

Handley 等人在 2 名同胞中，由近亲埃及父母（家庭 K7）所生，患有 Martsolf 综合征 2（MARTS2；619420）（2013）在 RAB3GAP1 基因的外显子 1 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.9delC, NM_012233.2），预计会导致移码和提前终止（Asp4ThrfsTer51）。该突变与家庭中的疾病分离。

.0014 MARTSOLF 综合症 2
RAB3GAP1，IVS22AS，G-C，-1

Koparir 等人对一名患有 Martsolf 综合征 2 型（MARTS2；619420）的 14 岁女孩进行了研究，她的父母是土耳其近亲（家庭 1）（2019）在 RAB3GAP1 基因的内含子 22（c.2607-1G-C, NM_001172435）的 -1 位置发现了纯合的 G 到 C 颠换，导致外显子 23 的跳跃。通过纯合性作图和全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，该基因在父母中以杂合状态存在。该突变不存在于千基因组计划或外显子组变异服务器数据库或内部外显子组数据库中。对患者血细胞 cDNA 的研究表明，与对照样本相比，该突变导致 RAB3GAP1 表达减少。

.0015 沃堡微综合症 1
RAB3GAP1、INS/DEL、NT2187

Koparir 等人在 2 名同胞中，由近亲父母（家庭 2）所生，患有 Warburg Micro 综合征 1（WARBM1；600118）（2019）鉴定了 RAB3GAP1 基因外显子 19 中插入/缺失突变（c.2187_2188delinsCT, NM_001172435.1）的纯合性，导致移码和提前终止（Met729_Lys730delinsIleTer）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。该突变不存在于千基因组计划或外显子组变异服务器数据库或内部外显子组数据库中。未进行功能研究。