胎儿运动失能畸形序列 4； FADS4

有证据表明胎儿运动失能畸形序列 4（FADS4） 是由染色体 17p13 上的 NUP88 基因（602552） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

胎儿运动运动变形序列 4（FADS4） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是由于神经肌肉功能受损而导致胎儿运动减少，导致严重的先天性挛缩和子宫内或出生后不久的死亡（Bonnin 等人的总结，2018）。

有关 FADS 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 208150。

▼ 临床特征

博宁等人（2018） 报道了 4 名同胞，由巴勒斯坦近亲父母（A 家庭）怀下，患有致命性先天性多发性关节弯曲症（AMC）。唯一的活产婴儿在出生两天后死亡；另外3人因流产或因受影响的状况而终止妊娠而在子宫内死亡。还报道了来自第二个欧洲血统家庭（B 家庭）的具有相似表型的单个男性胎儿。怀孕期间注意到胎动减少。婴儿和受影响的胎儿有类似的手指、手和肘部挛缩，以及驼背、摇底脚和肌肉萎缩。畸形特征包括位置低、耳朵后旋、鼻梁高、上颚高拱、下颌微后缩、肋骨对数量减少、颈部短、宽或过度伸展，以及睾丸未降。其中2例妊娠并发羊水过多，1例胎儿出现全身水肿、胸腔积液、腹水。

▼ 遗传

Bonnin 等人报道的 FADS4 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bonnin 等人在来自 2 个不相关家庭的 FADS4 受影响患者中（2018） 鉴定了 NUP88 基因（602522.0001-602522.0003） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，这些突变对 NUP88 与核核心复合物内结合伴侣的相互作用具有明显的影响，但这些变化被认为不足以解释表型。对 HeLa 和 C2C12 成肌细胞的进一步研究表明，NUP88 的消耗导致 rapsyn（601592） 水平下降，1 个受影响胎儿的肌肉活检显示与对照组相比，rapsyn 分布减少且不规则，这可能表明神经肌肉接头的形成受损。斑马鱼中相应突变的表达未能挽救 nup88 缺失斑马鱼的异常表型，这表明所有 3 种人类 NUP88 变体在功能上均不活跃。博宁等人（2018） 的结论是，功能性 NUP88 的缺失至少部分通过 rapsyn 表达的错误调节导致胎儿运动不能。

▼ 动物模型

博宁等人（2018） 发现斑马鱼 nup88 的直系同源物在受精后不久就普遍表达，在胚胎的增殖额叶区域（如中枢神经系统、大脑、眼睛和前躯干）高水平表达。携带nup88基因纯合无义突变的突变斑马鱼的头部和眼睛异常小，腹侧脏颅骨和咽弓严重异常，没有突出的嘴巴，前后轴向下弯曲，肠道异常，鱼鳔发育不良。头部和眼睛尺寸的减小与凋亡细胞的增加相关。与野生型相比，突变斑马鱼还表现出运动行为受损，存活率降低。来自突变动物的骨骼肌纤维显示出 rapsyn 水平降低，以及快肌纤维突触中的 AChR 聚集受损，这可能反映了神经肌肉接头的形成受损。