SKI 原癌基因; SKI

V-SKI 禽肉瘤病毒癌基因同源物
致癌基因 SK，鸡病毒
SK癌基因；SKI

HGNC 批准的基因符号：SKI

细胞遗传学位置：1p36.33-p36.32 基因组坐标（GRCh38）：1:2,228,319-2,310,213（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

野村等人（1989）分离了 SKI 的人类 cDNA 克隆和 SKI 相关基因 SNO（165340）。

多伊尔等人（2012）对野生型小鼠中的 SKI 表达进行了发育调查，观察到在胚胎第 13.5 天，SKI 蛋白在近端升主动脉的整个血管壁中强烈表达，在降主动脉中表达较少，并且定位于细胞质和核。出生时，主动脉表达有所减少，SKI 主要定位于细胞质。在成年小鼠（出生后第 90 天）中，主动脉根部内侧层中的 SKI 表达进一步降低，且仅定位于细胞质；在更远端的升主动脉中，尽管在内膜和外膜层中有一些残留表达，但主动脉中膜的中央区域基本上不存在 SKI 表达。多伊尔等人（2012）表明，在发育的早期阶段，SKI 可能主要需要在非常近端的主动脉中，以正确调节动脉中膜内的 TGF-β 信号传导。

▼ 生化特征

吴等人（2002）以 2.85 埃的分辨率确定了 SKI 的 SMAD4（600993）结合结构域与 SMAD4 的 MH2 结构域复合物的晶体结构。该结构揭示了 SKI 高度保守的相互作用环（I 环）对 SMAD4 L3 环区域的特异性识别。发现 SMAD4 上的 SKI 结合表面与受体介导的 SMAD（R-SMAD）结合所需的表面显着重叠。事实上，SKI 破坏了喜剧调节剂 SMAD（Co-SMAD）和 R-SMAD 之间功能复合物的形成，解释了它如何导致 TGF-β、激活素（参见 147390）和骨形态发生蛋白（参见 112264）的抑制回应。 SKI 片段的结构由结合的锌原子稳定，类似于转录因子和其他核蛋白中发现的 SAND 结构域，其中相应的 I 环负责 DNA 结合。

▼ 测绘

品川等人（2001）将 SKI 基因定位到染色体 1p36.3。科尔梅纳雷斯等人（2002）证实了该基因在远端 1p36.3 的位置。

▼ 基因功能

转化生长因子-β（TGFB1；190180）处理细胞会诱导多种生理反应，包括生长抑制、分化和诱导细胞凋亡。 TGFB1 诱导 SMAD3 磷酸化和核转位（603109）。孙等人（1999）描述了 SMAD3 与核原癌基因蛋白 SKI 的关联，以响应 TGFB1 信号传导的激活。与 SKI 的结合抑制了 SMAD3 的转录激活，而 SKI 的过度表达使细胞对 TGFB1 的生长抑制作用产生抵抗。 SKI 过表达导致的转录抑制以及 TGFB1 的生长抗性可以通过 SMAD3 的过表达来克服。这些结果表明，SKI 是 TGFB1 信号通路的新成分，并揭示了 SKI 癌蛋白的作用机制。

涉及 Ski 过度表达的实验表明该基因参与神经管发育和肌肉分化（Sutrave 等，1990；Amaravadi 等，1997；Kaufman 等，2000）。 Ski -/- 小鼠表现出颅神经管缺陷，导致无脑畸形和骨骼肌质量显着减少（Berk 等，1997）。科尔梅纳雷斯等人（2002）表明，当无效突变回交到 C57BL6/J 背景中时，Ski -/- 表型的外显率和表达性发生变化，主要变化涉及从神经管缺陷到中线面部裂的转变。其他缺陷，包括鼻梁凹陷、眼睛异常、骨骼肌缺陷和手指异常，在 C57BL6/J 背景中显示外显率增加。值得注意的是，这些表型类似于在 1p36 缺失综合征（607872）个体中观察到的一些特征（Shapira 等人，1997；Slavotinek 等人，1999）。这些相似之处促使 Colmenares 等人（2002）检查人类 SKI 的染色体位置并确定 SKI 是否包含在 1p36 的缺失中。他们发现人类 SKI 确实位于远端 1p36.3，并且在当时测试的所有患有 1p36 缺失综合征的个体中都被删除了。因此，SKI 可能导致 1p36 缺失综合征中常见的一些表型，特别是面部裂痕。

品川等人（2001）还将 SKI 基因对应到 1p36.3，并确定了它与 p73 肿瘤抑制基因（TP73; 601990）的关系，该基因也对应到 1p36。他们发现，缺失 1 个 c-ski 拷贝会增加小鼠肿瘤发生的易感性。当受到化学致癌物的攻击时，c-ski 杂合子小鼠相对于野生型小鼠表现出肿瘤形成水平增加。此外，c-ski缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞增殖能力增强，而c-ski过度表达则抑制增殖。

冈本等人（2002）发现一名患有 1p36 缺失综合征的日本女孩的 SKI 基因被删除，表现为先天性纤维型不相称肌病（CFTD; 255310）和扩张型心肌病。

阿塔纳索斯基等人（2004）发现在培养的啮齿类雪旺细胞中人 SKI 的过度表达会抑制 TGFB1 介导的增殖并阻止生长停滞的细胞重新进入细胞周期。 Ski 在与背根神经节神经元共培养的有髓鞘雪旺细胞、体内有髓鞘小鼠雪旺细胞以及损伤后髓鞘再生过程中上调。在来自 Ski 缺陷小鼠的髓磷脂活性培养物中，髓鞘形成被阻断，编码髓磷脂成分的基因在 Ski 缺陷神经中下调。相反，雪旺细胞中 Ski 的过度表达导致髓磷脂相关基因的上调。 Ski 和 Oct6（602479）（一种参与髓鞘形成的转录因子）似乎可以相互调节。阿塔纳索斯基等人（2004）得出结论，SKI 的表达受到轴突-雪旺细胞相互作用的调节，并且 SKI 是雪旺细胞发育和髓鞘形成中的关键信号。

张等人（2017）证明 TGF-β 通过逆转 SKI-SMAD4（600993）介导的视黄酸受体（RAR）相关孤儿受体 ROR-γ-t（RORC; 602943）的抑制，使 TH17 细胞分化。张等人（2017）发现，与野生型 T 细胞不同，SMAD4 缺陷型 T 细胞在缺乏 TGF-β 信号传导的情况下以 RORC 依赖性方式分化为 TH17 细胞。异位 SMAD4 表达抑制 SMAD4 缺陷 T 细胞的 RORC 表达和 TH17 细胞分化。然而，TGF-β 可以中和 SMAD4 介导的抑制，而不影响 SMAD4 与 RORC 位点的结合。蛋白质组学分析表明 SMAD4 与 SKI 相互作用，SKI 是一种转录抑制因子，在 TGF-β 刺激下会被降解。 SKI 通过 SMAD4 控制 RORC 位点的组蛋白乙酰化和去乙酰化以及 TH17 细胞分化：异位 SKI 表达以 SMAD4 依赖性方式抑制 RORC 位点的 H3K9 乙酰化、RORC 表达和 TH17 细胞分化。因此，张等人（2017）得出结论，TGF-β 诱导的 SKI 破坏逆转了 SKI-SMAD4 介导的 ROR-γ-t 抑制，从而使 TH17 细胞能够分化。

▼ 分子遗传学

Doyle 等人在 12 名散发 Shprintzen-Goldberg 综合征（SGS; 182212）患者中的 10 名中（2012）鉴定了 SKI 基因中的从头杂合突变，包括 8 个错义突变和 1 个 9 bp 缺失（参见例如 164780.0001-164780.0005）。与对照细胞相比，从受影响个体培养的真皮成纤维细胞显示出 TGF-β 信号级联的激活增强，并且 TGF-β 响应基因的表达更高。

Carmignac 等人在来自 13 个家庭的 19 名患者中，有 18 名具有 SGS 特征，其中包括 1 个家庭中 3 代以上的 5 名受影响个体以及另一个有 3 名同胞受影响的家庭（2012）鉴定了SKI基因中2个不同的框内缺失和10个错义突变的杂合性（参见例如164780.0002、164780.0004、164780.0005和164780.0007-164780.0010）。所有突变均位于 SKI 基因的外显子 1 中，位于 R-SMAD 结合域内。在 11 名患有其他马凡样颅缝早闭综合征的患者队列中未发现 SKI 突变。

谢珀斯等人（2015）分析了 19 名临床疑似 SGS 患者的 SKI 基因，并在 11 名患者中鉴定出 8 个复发突变和 3 个新突变（参见例如 164780.0002-164780.0004、164780.0007；164780.0010）。作者表示，他们的发现与之前报道的数据相结合，清楚地显示了 SKI 基因中的突变热点，33 名不相关的患者中有 24 名（73%）在 5 个残基（从 ser31 到 pro35）的范围内发生突变。

▼ 动物模型

多伊尔等人（2012）通过基于吗啉基的敲低哺乳动物 SKI 的 2 个旁系同源物（skia 和skib）生成了斑马鱼，并观察到具有明显颅面软骨缺陷的突变胚胎，包括缩短且平坦的梅克尔软骨、腭方长度不规则、角海藻缩短和耗尽角鳃弓。这些缺陷在幼鱼中表现为上颌发育不全、筛板畸形、小颌畸形和小头畸形，并且经常伴有眼距过远和脊柱畸形。此外，skia-和skib-morphant胚胎表现出严重的心脏异常，其特征是心脏循环部分至完全衰竭和流出道畸形。多伊尔等人（2012）指出，与 Ski-null 小鼠相比，斑马鱼变形体更接近地再现了 Shprintzen-Goldberg 综合征的人类颅面部表型。

▼ 历史

巴拉兹等人（1984）将 SK（Sloan-Kettering）鸡病毒癌基因对应到 1q12-qter。通过原位杂交，Chaganti 等人（1986）将 SKI 基因区域化为 1q22-q24。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，GLY116GLU

Doyle 等人对一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 43 岁女性进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中从头 347G-A 转变的杂合性，导致 DHD 结构域中暴露的 β 发夹环中高度保守的残基发生 gly116-to-glu（G116E）取代。在她未受影响的父母或 SNP 数据库中均未发现该突变。

.0002 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，LEU32VAL

Doyle 等人在一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 12 岁男孩和一名无关的 22 岁女性中进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中 94C-G 颠换的杂合性，导致 SMAD2（601366）/3（603109）结合域中高度保守的残基处由 leu32 替换为 val（L32V）。在 dbSNP（版本 134）、千基因组计划数据库或国家心脏、肺和血液研究所外显子组变异服务器上报告的 10,000 多个外显子组中未发现该突变。

Carmignac 等人在 3 名不相关的 SGS 患者中（2012）鉴定了 SKI 基因中 L32V 突变的杂合性。其中一名患者是一名32岁男性，患有主动脉根部扩张、二尖瓣脱垂和二尖瓣关闭不全。

Schepers 等人对一名 50 岁男性进行了 SGS 检测（2015）鉴定了 SKI 基因中 L32V 突变的杂合性。患者没有二尖瓣脱垂、主动脉根部扩张或动脉瘤。

.0003 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，GLY34ASP

Doyle 等人对一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 16 岁男孩进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中 101G-A 转变的杂合性，导致 SMAD2（601366）/3（603109）结合域中高度保守的残基处发生 gly34 到 asp（G34D）取代。在 dbSNP（版本 134）、千基因组计划数据库或国家心脏、肺和血液研究所外显子组变异服务器上报告的 10,000 多个外显子组中未发现该突变。

Schepers 等人在 SGS 的姐妹和兄弟中（2015）鉴定了 SKI 基因中 G34D 取代的杂合性。在他们未受影响的父母中没有发现这种突变，也没有证据表明父母的血液中存在体细胞嵌合体。谢珀斯等人（2015）认为，生殖系嵌合是 2 位来自健康父母的同胞患病的最可能的解释。这名 13 岁的男孩表现出主动脉根部扩张，而他 22 岁的妹妹则没有任何心血管特征。

.0004 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，GLY34SER

Doyle 等人对一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 21 岁男性进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中 100G-A 转变的杂合性，导致 SMAD2（601366）/3（603109）结合域中高度保守的残基处发生 gly34 到 Ser（G34S）取代。在 dbSNP（版本 134）、千基因组计划数据库或国家心脏、肺和血液研究所外显子组变异服务器上报告的 10,000 多个外显子组中未发现该突变。

Carmignac 等人对一名患有 SGS 的 11 岁女孩进行了研究，其特征包括主动脉根部扩张和二尖瓣脱垂（2012）鉴定了 SKI 基因中 G34S 突变的杂合性。

Schepers 等人对一名 10 岁男孩进行了 SGS 检测（2015）鉴定了 SKI 基因中从头 G34S 取代的杂合性。他没有表现出二尖瓣脱垂、主动脉根部扩张、动脉迂曲或动脉瘤。

.0005 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，GLY34CYS

Doyle 等人对一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 2 岁女孩进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中 100G-T 颠换的杂合性，导致 SMAD2（601366）/3（603109）结合域中高度保守的残基处发生 gly34 至 cys（G34C）取代。在 dbSNP（版本 134）、1000 个基因组计划数据库或国家心脏、肺和血液研究所外显子组变异服务器上报告的 10,000 多个外显子组中均未发现该突变。

Carmignac 等人对一名 21 岁女性进行了 SGS 检测（2012）鉴定了 SKI 基因中 G34C 突变的杂合性。

.0006 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，9-BP DEL，NT283

Doyle 等人对一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 5 岁男孩进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1（283_291del9）中 9 bp 缺失的杂合性，导致 DHD 结构域中 3 个高度保守的残基（asp95-ser97del）被去除。在 dbSNP（版本 134）、千基因组计划数据库或国家心脏、肺和血液研究所外显子组变异服务器上报告的 10,000 多个外显子组中未发现该突变。

.0007 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，GLY34VAL

Carmignac 等人在 22 岁女性双胞胎及其 20 岁患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的姐妹中进行了研究（2012）在 SKI 基因的外显子 1 中发现了杂合 101G-T 颠换，导致 R-SMAD 结合域内的保守残基处发生 gly34 至 val（G34V）取代。母亲患有体细胞嵌合状态突变。在 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。

Schepers 等人对一名 44 岁女性进行了 SGS 检测（2015）鉴定了 SKI 基因中 G34V 取代的杂合性。

.0008 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，12-BP DEL，NT280

Carmignac 等人在患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的家族 3 代以上的 5 名受影响个体中（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中 12 bp 缺失（280_291delTCCGACCGCTCC）的杂合性，导致 R-SMAD 结合域内的框内缺失。在 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。

.0009 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，PRO35GLN

Carmignac 等人对一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 18 岁男性进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中 104C-A 颠换的杂合性，导致 R-SMAD 结合域内的保守残基发生 pro35 到 gln（P35Q）的取代。患者16岁时因主动脉根部扩张需要手术，并伴有椎基底动脉和颈内动脉迂曲、二尖瓣脱垂和肺动脉根部扩张。在 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。

.0010 SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征
滑雪，PRO35SER

Carmignac 等人对一名患有 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）的 21 岁女性进行了研究（2012）鉴定了 SKI 基因外显子 1 中 103C-T 转变的杂合性，导致 R-SMAD 结合域内的保守残基处发生 pro35 到 gln（P35Q）的取代。该患者未报告主动脉根部扩张或瓣膜异常。在 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。

Schepers 等人对一名 4 岁女孩和一名无亲属关系的 10 岁女孩进行了 SGS 检测（2015）鉴定了 SKI 基因中 P35S 取代的杂合性。在这两种情况下，突变都是从头发生的。两名患者均未表现出二尖瓣脱垂、主动脉根部扩张、动脉迂曲或动脉瘤。