头股骨发育不良; ACFD

有证据表明顶头股骨发育不良（ACFD） 是由染色体 2q35 上的 IHH 基因（600726） 纯合突变引起的。

▼ 说明

顶头股骨发育不良（ACFD） 是一种常染色体隐性遗传性骨骼发育不良，其特征是出生后出现不成比例的身材矮小、头部相对较大、胸部狭窄、腰椎前凸、四肢短和趾甲短而宽（Ozyavuz Cubuk 和 Duz，2021）。

▼ 临床特征

莫蒂埃等人（2003） 描述了来自 2 个近亲血统的 4 名患者，其中 1 名是比利时人，1 名荷兰人，患有迄今为止未描述的常染色体隐性遗传性骨骼发育不良，他们将其称为顶头股骨发育不良。临床表型的特点是身材矮小，严重程度不等，出生后发病。在不同年龄段测量的身高范围为低于平均值（-2.3 至 -8.6 SD）2.3 至 8.6 个标准差（SD）。 4例均表现为四肢短短指。头围比较大。胸廓狭窄，2例存在胸廓畸形。仅 1 名患者出现膝内翻。这些患者没有表现出相关的先天异常，并且智力均正常。在手的管状骨和股骨近端部分观察到最显着和持续的放射学异常。圆锥形骨骺或类似的骨骺结构与过早的干骺端融合导致相关骨骼成分缩短。肩膀、膝盖和脚踝处也不同程度地存在锥形骨骺。锥形骨骺在儿童早期出现，并随着生长板过早融合而消失。脊柱仅轻度受累，椎体外观略呈卵圆形。莫蒂埃等人（2003） 报道说，臀部呈现出这种情况最具特征的放射学外观。股骨近端骨骺在两岁左右发育，形成一个小的、刺状的生长物，指向股骨颈的中心，类似于泪滴，但在某种程度上也让人想起圆锥形的骨骺。随后，在 3 至 5 岁之间，干骺端过早融合，形成蛋形股骨头，附着在非常短的股骨颈上，股骨颈上有颈圈状的小骨生长物。

Ozyavuz Cubuk 和 Duz（2021） 报告了 2 名土耳其姐妹患有顶头股骨发育不良和 IHH 基因突变。先证者（患者 II.5）出生体重和身高正常，但 2 岁时发现身材矮小。 28岁时的检查显示身高110厘米（-8.9标准差），头围53厘米（-2.2标准差），四肢过短，手指又短又宽。她还表现出轻度畸形的面部特征，包括轻度短头畸形、突出且宽的鼻梁、下颌前突和短颈。 X 射线显示双侧桡骨成角，第五指和脚趾的中指骨短，与近端指骨融合，股骨颈非常短，脊柱骨质疏松，椎骨终板不规则，腰椎前凸，末端不规则和杯状肋骨。她 32 岁的姐姐（患者 II.3）也受到类似的影响，并且具有几乎相同的 X 射线检查结果，四肢短，桡骨弯曲，骨质疏松的股骨颈非常短，以及掌骨和跖骨短而宽的短指。一名 35 岁的姐妹（II.2） 患有轻度身材矮小和短指，X 光检查显示中指骨仅在第 2 至 5 指短。另一名姐妹（II.6） 没有接受评估，但据说有非常严重的症状。身材矮小，坐轮椅，双腿非常细。母亲的身高为 145 厘米（-3.1 标准差），父亲的身高为 165 厘米（-1.8 标准差），而且他们还表现出中指骨轻度缩短。 遗传 Mortier 等人报告的 ACFD 在家庭中的遗传模式（2003）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

海勒曼斯等人（2003） 在 Mortier 等人报告的 2 个近亲家族中进行了全基因组纯合性作图（2003） 并发现与 2q35-q36 处的一个基因座连锁，在标记 D2S2248 处最大 2 点 lod 得分为 8.02。两次重组事件定义了标记 D2S2248 和 D2S2151 之间的最小关键区域（3.74 cM）。

▼ 分子遗传学

Hellemans 等人使用候选基因方法（2003） 在患有顶头股骨发育不良的比利时和荷兰家庭的受影响成员中，鉴定了 IHH 基因 N 端信号结构域的纯合错义突变（分别为 P46L，600726.0005 和 V199A，600726.0006）。这 2 个突变氨基酸高度保守，预计位于短指 A1 型（112500） 突变聚集区域之外。

Ozyavuz Cubuk 和 Duz（2021） 对来自患有顶头股骨发育不良的土耳其近亲家庭的先证者（II.5） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 IHH 基因错义突变的纯合性（R160C; 600726.0012）。桑格测序证实了受影响姐妹中的突变及其纯合性的存在（II.3）。他们的表亲父母和一个姐妹（II.2） 都表现出轻度身材矮小和短指，都是该变异的杂合子，在 gnomAD 数据库中未发现该变异。