合并 D-2- 和 L-2- 羟基戊二酸尿； D2L2AD

D-2- 和 L-2- 羟基戊二酸尿症合并症是由染色体 22q11 上的 SLC25A1 基因（190315）纯合或复合杂合突变引起的。

SLC25A1 基因的双等位基因突变还可导致先天性肌无力综合征 23（CMS23; 618197），这是一种不太严重的疾病。

▼ 说明

D-2- 和 L-2- 羟基戊二酸尿症（D-2-HG 和 L-2-HG）是一种常染色体隐性遗传神经代谢疾病，其特征是新生儿发病的脑病，伴有严重肌无力、顽固性癫痫发作、呼吸窘迫和缺乏活力。精神运动发展导致过早死亡。脑成像显示异常，包括脑室扩大、髓鞘形成延迟和生发层囊肿（Muntau 等人总结，2000）。

另请参见孤立性 L-2-羟基戊二酸尿症（236792）和孤立性 D-2-羟基戊二酸尿症（参见 600721）。

▼ 临床特征

蒙托等人（2000）报道了 3 名患者，包括 2 名同胞，患有与 D-2-和 L-2-羟基戊二酸尿症相关的严重新生儿脑病。第一位患者在新生儿期出现肌张力低下、烦躁、无法控制的癫痫发作、目光接触不良和喂养不良。他出现了巨大头畸形、肝肿大和呼吸功能不全，需要进行气管切开术。畸形特征包括长头畸形、轻度颅面畸形和小指弯曲。 3 个月大时的脑部影像显示侧脑室轻度增大，尾状核头部上方有几个小的生发层囊肿，以及回转和髓鞘形成延迟。他基本上没有精神运动发育，并于 3.5 岁时去世。实验室研究显示尿中 D-2-HG、L-2-HG 和 2-酮戊二酸水平升高。患者的妹妹在产前检测时发现D-2-HG轻度升高； L-2-HG正常。出生后，该女孩表现出严重的、迅速恶化的新生儿脑病，伴有顽固性癫痫发作、肌张力低下、反复吸气性喘鸣和呼吸困难，导致 2.5 个月大时死亡。该患者的广泛实验室研究还显示，尿液、血浆和脑脊液中 2-酮戊二酸增加，D-2-HG 和 L-2-HG 不同程度增加。蒙托等人（2000）假设该患者体内这些有机酸的不同水平反映了不同年龄的重复测试。第三个孩子表现出类似的病程，有新生儿脑病、呼吸功能不全、癫痫、肌张力低下、舞蹈手足徐动和肌张力障碍、小头畸形、皮质视力障碍和严重发育迟缓。脑部 MRI 显示侧脑室扩大、回旋延迟、盖化和髓鞘形成、尾状核囊肿和小脑发育不全。该患者在8个月大时死亡。有机酸研究显示 D-2-HG、L-2-HG 和 2-酮戊二酸联合升高。一个哥哥在出生第一天就因不明原因死亡。

诺塔等人（2013）描述了总共 12 名来自阿拉伯、欧洲或拉丁美洲血统的无关家庭的患有 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症的患者。其中 8 名患者为女性，4 名患者为男性。其中 8 名患者死亡，年龄从 1 个月到 5 岁 1 个月不等。现存年龄最大的患者是一名 9 岁的女性。所有患者均患有发育迟缓、肌张力低下和癫痫发作。没有患者患上癌症。患者柠檬酸盐和异柠檬酸盐水平低至正常，D-2-和L-2-羟基戊二酸增加。苹果酸和富马酸升高。琥珀酸正常值是正常上限的两倍。 α-酮戊二酸从正常范围的四分之一到正常范围的十倍不等。在测量的 7 名患者中，SLC25A1 活性为对照活性的 6.1% 至 57%。

爱德华森等人（2013）报道了一名 18 个月大的女孩，她是非近亲德系犹太人父母的第三个孩子，她出生时体重正常，第 10 天因吸吮不良和冷漠而入院。她患有明显的肌张力低下、呼吸不稳定和呼吸暂停时间延长，为此进行了胃造口术和气管造口术。她的发育没有任何进展，并在 5 个月大时出现全身性癫痫，这对氯硝西泮反应良好。她没有自发的随意运动，目光接触也很少。眼科评估显示视神经发育不良。体重和身高位于第三百分位。头围最初位于第 3 个百分位数，为 -3 SD，与获得性小头畸形一致。尿有机酸显示 2-羟基戊二酸和克雷布斯循环中间体的大峰。三周时的脑部 MRI 显示胼胝体完全发育不全，但其他方面均正常。查乌奇等人（2014）发现 Edvardson 等人报道的 D2L2AD 患者（2013）肌电图的抖动和阻塞明显增加，与肌无力综合征一致。使用 3,4-DAP 和麻黄碱后，她的症状没有波动，也没有改善。查乌奇等人（2014）指出，D2L2AD 患者比 CMS23 患者有更显着的神经功能缺损，并且 CMS 可能无法检测到。

▼ 遗传

Muntau 等人报告的 D-2-HG 和 L-2-HG 组合在家族中的遗传模式（2000）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

诺塔等人（2013）在 12 名合并 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症的患者中鉴定出纯合性和复合杂合性的错义、无义和移码突变（例如，190315.0001、190315.0002）。

Edvardson 等人在一位合并 D-2- 和 L-2-羟基戊二酸尿症的患者中（2013）在 SLC25A1 基因中鉴定出复合杂合错义突变（190315.0003, 190315.0004）。