高铁蛋白血症伴或不伴白内障; HRFTC

高铁蛋白血症-白内障综合征
遗传性高铁蛋白血症，伴有先天性白内障； HHCS

伴有或不伴有白内障的高铁蛋白血症（HRFTC）是由铁蛋白轻链基因（FTL；FTL； 134790）位于染色体 19q13 上。

一些出生在近亲家庭的患者可能携带纯合突变，但他们似乎没有更严重的表型（Giansily-Blaizot 等，2013；Luscieti 等，2013）。

▼ 临床特征

吉雷利等人（1995）研究了 2 个意大利家庭，其中先天性核性白内障和与铁超载无关的血清铁蛋白升高的组合作为常染色体显性遗传。受影响个体的血清铁和转铁蛋白饱和度正常，但血清铁蛋白较高。红细胞计数正常，采血很快导致缺铁性贫血。这两个家族都在意大利北部生活了很多代，并且都有这种特征在男性之间遗传的例子。单克隆抗体研究表明，正常受试者或高铁蛋白血症患者中没有铁蛋白 H 亚基，但血清铁蛋白升高的受试者中铁蛋白 L 亚基升高。未发现高血清铁蛋白与 HLA 类型之间的关系。吉雷利等人（1995）指出 FTL 和 MP19（154045）基因对应到 19q。

博诺等人（1995）报道了一个 3 代家系中显性遗传性白内障与异常高水平的血清铁蛋白的共分离，并提出了两种可能性：白内障高铁蛋白血症综合征是一种导致晶状体混浊的铁蛋白代谢紊乱，或者它是一种邻近基因综合征，涉及 19q 上的 L-铁蛋白基因和编码晶状体膜蛋白 MP19 的基因。

詹西里·布莱佐（Giansily-Blaizot）等人（2013）报道了一名 54 岁的加拿大裔女性，她出现不明原因的高铁蛋白血症和小细胞性贫血。病史显示，她在35岁时被诊断患有双眼白内障。一些家庭成员，包括可能的近亲父母和 2 名兄弟姐妹，患有视力障碍或已知的白内障，但这些人无法接受检查。遗传分析发现 FTL 基因（134790.0009）存在纯合突变。纯合突变在这种疾病中非常罕见，但患者的表型与杂合突变携带者相似。詹西里·布莱佐（Giansily-Blaizot）等人（2013）推测，这种突变并不发生在FTL基因铁反应元件的凸起或上茎的高度保守区域，即使在纯合状态下，它也可能比其他突变产生更温和的影响。

卢西蒂等人（2013）报道了一个患有 HHCS 的西班牙家庭。先证者为近亲婚生，女，54，自18岁起就有高铁蛋白血症和白内障病史10年。她没有铁过量的迹象；血清铁、转铁蛋白饱和度和肝功能检查均正常。一个姐姐和表弟也有类似的疾病。家族史显示有一位受影响的已故叔叔和一位受影响的已故父亲。先证者已故的母亲从未被诊断出患有白内障，但患有严重近视。先证者和她的妹妹的三个孩子也表现出这种疾病的迹象。遗传分析发现先证者和她的妹妹存在纯合突变（+36C-U；134790.0020），而受影响的儿童和表弟则为杂合突变。具有纯合突变的个体并没有比杂合子受到更大的影响。体外研究表明，该突变导致铁调节蛋白的结合轻微减少。该报告表明，由于个体间和个体内的变异性，很难建立这种疾病的基因型/表型相关性。

▼ 遗传

Girelli 等人报道的高铁蛋白血症伴白内障的家庭遗传模式（1995）和博诺等人（1995）与常染色体显性遗传一致。一些出生在近亲家庭的患者可能携带纯合突变，但这似乎不会导致更严重的表型（Giansily-Blaizot 等，2013；Luscieti 等，2013）。

▼ 分子遗传学

Bonneau 等人报道，在患有双侧白内障和高血清铁蛋白的家庭成员中（1995），博蒙特等人（1995）在铁蛋白轻链基因（134790.0001）的 5 素非编码区的 IRE 中发现了点突变。铁蛋白（铁储存分子）的合成在翻译水平上由铁通过称为铁调节蛋白（IRP）或 IRE 结合蛋白（100880; 147582）的细胞质蛋白与存在于铁蛋白中的保守核苷酸基序之间的相互作用来调节。所有铁蛋白 mRNA 的 5 素非编码区，即 IRE。 IRE区域形成茎环结构；当细胞的铁供应有限时，IRP 与 IRE 结合并抑制铁蛋白合成。博蒙特等人（1995）指出这是第一个影响 IRP-IRE 相互作用和铁介导的铁蛋白合成调节的突变。他们认为组织中铁蛋白的过量产生是造成高铁蛋白血症的原因，而细胞内铁蛋白的积累会导致白内障。

McLeod 等人在 3 个患有遗传性高铁蛋白血症白内障综合征的澳大利亚家系中（2002）发现了 FTL 基因的突变。其中一种突变与 Beaumont 等人鉴定的突变相同（1995）；参见 134790.0001。

卡马斯切拉等人（2000）报道了一对“谦虚”的父女。高铁蛋白血症和 FTL（51G-C; 134790.0009） IRE 突变，无视力障碍史。裂隙灯检查后，两名受试者均观察到双侧晶状体细小变化。计算分析预测，51G-C 取代会改变茎环的构象，而不改变与 IRP 直接接触的残基，功能分析表明，该突变减少了与 IRP 的结合，但并未消除。卡马斯切拉等人（2000）指出，这些发现支持 IRE 突变的结构效应与 HHCS 表型表达之间的直接关系，并表明 L-铁蛋白表达水平与白内障严重程度之间的关联。

吉雷利等人（2001）研究了 14 个无关家庭的 62 名患者，这些患者的 FTL 基因有 9 种不同的突变。除视力障碍外，没有发现与该综合征相关的相关症状。观察到显着的表型变异，特别是在眼部受累方面；在 16 名 FTL 基因 39C-T 突变（134790.0007）的受试者中，诊断白内障的年龄为 6 岁至 40 岁。同样，具有相同突变的受试者之间的血清铁蛋白水平也存在很大差异。一名婴儿在出生时和 1 岁时没有出现白内障，这表明白内障不一定是先天性的。 2 位家庭成员在手术中摘除的晶状体中的铁蛋白含量比对照组高出约 1,500 倍。通过裂隙灯观察，白内障被描述为“粉状”白内障。一些患者患有白内障，并被视为“向日葵”；其他人患有白内障。吉雷利等人（2001）提出了受影响的 4 代家族的谱系，FTL 基因中存在 29 bp 缺失（134790.0005），从而去除了大部分 IRE。

Campagnoli 等人在患有高铁蛋白血症白内障综合征的家庭成员中（2002）鉴定了 FTL 基因的杂合突变（134790.0012）。上一代的两个姐妹在 18 个月大时患上白内障，比大多数报道的病例要早。作者认为，发病较早排除了这种综合征中白内障是由于铁蛋白年龄积累所致的可能性。

Cremonesi 等人在一项高铁蛋白血症-白内障综合征基因研究中将一名健康的 52 岁女性作为对照对象（2004）在 FTL 基因的 ATG 起始密码子中发现了一个杂合突变，预计会导致蛋白质翻译和表达失效。她没有缺铁性贫血或神经功能障碍病史。除血清铁蛋白降低外，血液学检查正常。研究结果表明，L-铁蛋白对全身铁代谢没有影响，也表明神经铁蛋白病不是 L-铁蛋白单倍体不足的结果，而可能是 FTL 基因功能获得性突变的结果。

Kannengiesser 等人（2009）分析了91名高铁蛋白血症先证者的FTL基因，其中包括25名家族病例和66名孤立病例。一些患者因早发性白内障转诊，但没有人在 FTL 外显子 1 中出现 IRE 突变；然而，在 12 名家族先证者和 5 名孤立先证者中发现了 N 末端错义突变（T30I；134790.0017）的杂合性，其中 1 名先证者患有双侧白内障。在接受共分离分析的 10 个家族中，该突变随疾病分离。随着时间的推移，特定个体以及同一家庭内受影响个体之间的血清铁蛋白水平存在显着波动。在 37 名突变阳性个体中，虽然有 4 名主诉关节疼痛和 3 名主诉乏力，但没有发现特征性临床症状。在 9 名接受测试的突变阳性个体中观察到血清铁蛋白高糖基化范围为 90% 至 99%（正常范围为 50% 至 80%）。

▼ 基因型/表型相关性

Lachlan 等人在来自英国的 7 个患有高铁蛋白血症白内障综合征的家族中，其中有 49 人患有早发白内障（2004）发现临床表型的严重程度在家族内部和家族之间都有差异，并且与 FTL 基因型没有明确的关系，证实了 Girelli 等人报告的发现（2001）欧洲案例系列。