Townes-Brocks综合征1

Townes-Brocks综合征1（TBS1）的特征是肛门无孔，耳朵发育异常和拇指畸形三联征。该疾病的次要特征包括听力下降，足部畸形，有或没有肾畸形的肾功能不全，泌尿生殖系统畸形和先天性心脏病（Webb等人，2017）。

Townes-Brocks综合征的遗传异质性

Townes-Brocks综合征2（TBS2; 617466）是由14q23号染色体上的DACT1基因（607861）突变引起的。

有证据表明Townes-Brocks综合征1（TBS1）是由16q12染色体上编码SALL1假定转录因子（602218）的基因中的杂合突变引起的。

也有证据表明，Townes-Brocks-支气管肾上腺样综合征是由SALL1基因的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Townes and Brocks（1972）观察到一位父亲和他的7个孩子中的5个肛门无孔，三脚趾拇指以及其他手脚异常，包括fusion骨融合，骨头缺失和多余的拇指。其他特征包括轻度的感音神经性耳聋和垂耳。Reid和Turner（1976）描述了相同的综合症。

Kurnit等（1978）描述了肛门狭窄，其他肛门异常，外耳变形和知觉性耳聋，肾脏异常（包括发育不良的肾脏）和radial骨发育异常（REAR综合征）的常染色体显性遗传。特征是VATER综合征（192350）的特征，后来又扩展到VACTERL综合征（椎体异常，肛门闭锁，先天性心脏病，气管食管瘘，肾异常，radial骨发育不良和其他肢体缺陷）的缩写。

Walpole and Hockey（1982）报告了病例。Monteiro de Pina-Neto（1984）报告了一例还存在先天性心脏缺陷的病例，并提出Silver等人的病例（1972）是这种综合症的实例，而不是Holt-Oram综合症（142900）。

Aylsworth（1985）在一个母亲和两个孩子中观察到Townes-Brocks综合征。De Vries-Van der Weerd等（1988）描述了父亲和儿子的TBS。儿子，先证者，表现出各种异常，包括肛门无孔，会阴突出，会阴直肠瘘，三趾小拇指，前轴六指畸形，齿状，畸形，耳前突起，发育不良的“色狼”耳朵，感觉神经性耳聋和神经异常。 。相反，父亲仅表现出肢体异常，感觉神经性听力损失和肾脏异常。大多数TBS患者中都存在肛门直肠畸形，但父亲却没有。

Ferraz等（1989）报道了一个零星的案例。记录了患者的“色狼耳朵”和耳朵小骨畸形的CT扫描。心脏病变为室间隔缺损。出生时，该女孩已被发现患有I型肛门无孔，直肠阴道瘘，拇指基部radial骨的双侧数指和右侧第2指和第3指之间的软组织不完整。在6岁时发现了双侧对称性混合性耳聋。产妇的祖父可能已受到影响，因为他患有耳聋，多囊肾和左五指的近端指骨短。

O'Callaghan and Young（1990）在对Townes-Brocks综合征的评论中指出，患者的会阴中线可能会突出，从肛门口到阴囊。他们描绘了一个母亲和儿子的脚，都显示出发育不良的第三脚趾与第二和第四脚趾重叠，以及“色狼”形式的垂耳。

Cameron等（1991）提出，TBS患者的智力障碍可能会增加。Ishikiriyama等（1996年）还看到一个男孩同时患有TBS和智力障碍。

Serville等（1993年）列出了TBS的主要特征如下：肛门异常放置，肛门闭锁或狭窄；耳凹，瘘管或标签；传导性和感觉神经性耳聋；耳朵发育不良；拇指发育不良或双歧; 拇指远端指骨的偏离；三脚趾拇指; 以及心脏和肾脏异常。他们指出，弗里德曼等人均未报道过任何患者（1987年）有拇指异常，但指出这一事实，在TBS中已知临床变异性。

约翰逊等（1996年）描述了一个3代家庭，其中祖母被认为患有Goldenhar综合征（164210），但是具有TBS典型特征的孙子的出生将诊断重定向到这种可能性。母亲身材矮小，耳朵较小，右侧为耳廓和耳廓，左侧为耳廓，面部不对称，双侧epi上皮样皮瘤，微乳头畸形，右侧侧突出的大口气。拇指是三脚趾，右手拇指上有一个先前去除的，基本的，多余的手指。子宫正中裂的报道。肛门是正常的。10岁时的智商为84；在24岁时注意到小头畸形。祖母的耳朵很小，带有耳前标签，右侧的上皮球皮样，无面部畸形的小眼痛。拇指为三脚趾，左侧大脚趾为两趾，表示趾1和趾2或缺如2。泌尿生殖系统异常包括尿道口狭窄和分隔的子宫。肛门显示出多余的皮肤。高度为147厘米。孙子出生时肛门无孔，被薄膜覆盖，需要进行少量外科手术。脸的左侧小于右侧。耳朵很小，螺旋的过度折叠在右侧更明显，这显示了一个小的耳前标签。其他发现包括左上bul皮样皮肤，三尺拇指伴尺骨偏斜。孙子出生时肛门无孔，被薄膜覆盖，需要进行少量外科手术。脸的左侧小于右侧。耳朵很小，螺旋的过度折叠在右侧更明显，这显示了一个小的耳前标签。其他发现包括左上bul皮样皮肤，三尺拇指伴尺骨偏斜。孙子出生时肛门无孔，被薄膜覆盖，需要进行少量外科手术。脸的左侧小于右侧。耳朵很小，螺旋的过度折叠在右侧更明显，这显示了一个小的耳前标签。其他发现包括左上bul皮样皮肤，三趾拇指有尺骨偏斜。

纽曼等（1997年）报道了一例Townes-Brock综合征，该男性为一名23岁晚期肾功能衰竭的男性。通过超声波扫描，他患有严重的高血压和双侧小肾脏。出生后已进行手术以纠正肛门狭窄。那时耳朵被认为是低位的，有过度折叠的螺旋和双侧耳前标签，双手的双前轴六指，以及第三和第四脚趾的突触。在3岁时发现双侧感觉神经性耳聋。

Kohlhase等（1998）报告说有2名同母异父兄弟患TBS，由同一位母亲出生。照片显示存在重复的三趾神经左拇指和重复的三趾神经右拇指与第三只发育异常的拇指。还显示了发育不良的耳朵。患病的母亲出生时体重偏低，肛门无孔，耳前标签，小耳畸形和发育不良的耳朵，感觉神经性听力减退，右手双拇指和左手双叉。她的儿子患有3型肛门无孔，伴有直肠手术瘘，小口畸形和耳朵发育异常，感觉神经性听力减退，左手双歧和右手远端加宽。他的姐姐同样表现出3型肛门无孔，伴有直肠阴道瘘，耳前标签，耳小眼和增生异常的耳朵，感觉神经性听力减退，左手三叉戟和右手三叉戟。

Doray等（1999年）描述了2个无关的，明显零星的Townes-Brocks综合征病例。

Surka等（2001年）描述了一个3代家庭，其中7个个体通过遗传分析确认了TBS（602218.0008）。在这个家庭中发现的心脏异常包括1例患者的致命性动脉瘤和2秒钟的包括肺动脉瓣闭锁在内的致命性复杂缺陷。以前在家族性TBS病例中未曾报告过这些严重的心脏异常。根据这个家族和文献综述，Surka等人（2001年）建议对所有患有这种疾病的患者进行心脏评估。作者指出，在其家庭中有2个人观察到了发育不良的拇指，因此应将其视为TBS的特征。实际上，照片所示的拇指异常是至少2个个体的双侧三角足拇指，右侧发育不全的拇指，远端指骨缺失，左前指多指和一只三趾指合在一个中，左前指多指和三指趾的拇指在另一个中。一名受严重影响的儿童因心脏畸形在3天时死亡，双侧前轴多指。

Botzenhart等（2005）报道了13个不相关的家族与TBS通过基因分析证实了。罕见的表型特征包括甲状腺功能减退，胃食管反流，阴道发育不全伴子宫双裂，隐睾，双囊阴囊无尿道下裂，单侧脉络膜视网膜炎，视力下降，杜安畸形，胼胝体背侧发育不全和脐带疝。

须藤等（2010年）报道了一个日本家庭，其中4岁的女性先证者具有双侧耳前标签，双侧前轴多指，右脚趾，左脚趾，上肢和肛门狭窄，双侧轻度双侧感觉神经性听力减退，室间隔缺损，右肾小。她的母亲和她的叔叔，祖父以及曾祖母也受到了影响。她的母亲患有右前轴多指，肛门前位，右肾小和轻度的感音神经性听力损失，而她的叔叔则患有右前轴多指，肛门无孔和轻度的听力损失。她的祖父和曾祖母只有单侧前轴多指和耳聋。发现该先证者和她的母亲在SALL1基因的移码突变中是杂合的。须藤等（2010年）指出，该家族的每个后代的表型严重性均呈预期增加，并指出在其他TBS家庭中也观察到了类似的临床严重性升高，通常是从其家族遗传该病的患者母亲。

▼ 遗传
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TBS的常染色体显性遗传是公认的，Townes and Brocks（1972），Reid and Turner（1976），Kurnit等人报道了多例男性对男性遗传的病例（1978）和de Vries-Van der Weerd等（1988）。

▼ 发病机理
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Bozal-Basterra等（2018）显示TBS衍生的原代成纤维细胞显示SALL1定位变化，纤毛发生率更高，纤毛异常伸长，纤毛异常分解和SHH信号缺陷。通过邻近蛋白质组学，Bozal-Basterra等（2018）确定了2种主要的纤毛抑制因子，CCP110（609544）和CEP97（615864），作为导致TBS的相互作用者截短了SALL1。与对照相比，在TBS衍生的原代成纤维细胞中检出的纤毛生成率更高，与在这些成纤维细胞中观察到的母成体中较低的CCP110和CEP97量相一致。作者指出，截短的SALL1（单独或与全长SALL1结合）会隔离CCP110和CEP97，从而破坏纤毛的形成和功能。Bozal-Basterra等（2018）得出结论认为TBS可能被认为是一种睫状疾病。

▼ 细胞遗传学
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Serville等（1993年）描述了婴儿的TBS，其在5号和16号染色体之间发生了2断裂的相互易位（1987年）描述了患有这种综合征的父亲和女儿与16号染色体的周向反转有关，断点位于p11.2和q12.1。由于16p12.1是Serville等人报道的患者断点中1个的位置（1993），他们认为这可能是TBS基因的位置。

▼ 分子遗传学
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在两个由同一个母亲出生的TBS同胞和一个零星的TBS患者中，Kohlhase等人（1998）在SALL1基因中鉴定出2个不同的杂合突变（602218.0001；602218.0002）。

Engels等人在一个父亲和两个女儿的特征与Townes-Brocks综合征和支气管肾综合征相重叠的情况下（113650）（2000）确定了SALL1基因的突变（602218.0007）。女儿的耳朵发育不良，肾脏发育不良，肾功能受损，胃食管反流，远视和轻度发育迟缓。父亲表现出肾功能受损，耳朵发育异常和胃食管反流。受影响的家庭成员均无肛门或手畸形。恩格斯等（2000）认为这个家庭证明了这两个条件之间的表型重叠。

Albrecht等人在一个无血缘德国家庭的3个成员中，这些成员仅具有Townes-Brocks综合征的某些特征（2004）确定了SALL1基因的突变（602218.0009）。TBS的特征包括耳前标签，螺旋过度，尿道下裂和肾功能受损。1个兄弟只有尿道下裂，但脚趾底却是第三位。所有受影响的家庭成员均未患有TBS的特征性肛门或手畸形。Albrecht等（2004年）认为他们的患者的疾病不同于Engels等人描述的疾病（2000）。

Powell和Michaelis（1999）综述了Townes-Brocks综合征的临床特征和分子基础。

Botzenhart等（2005）指出，已经在SALL1基因中鉴定出35个突变。大多数突变在编码第一个双锌指的区域内或编码区域内以5-prime出现。

Kosaki等（2007年）分析了2个姐妹中的SALL1基因，其中1个具有Townes-Brocks综合征表型，另一个表现出Goldenhar综合征的特征（见半面部微粒体，164210），并鉴定了突变的杂合性（L419X；602218.0010）。他们的母亲的外耳发育不良，但原本正常，但也携带了这种突变。作者指出，约翰逊等（1996）以前报道了一个受影响的家庭成员与一个Goldenhar综合症状样表型在3世代TBS家庭。

▼ 基因型/表型的相关性
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Furniss等（2007年）报道了患有相对严重的Townes-Brocks综合征患者的SALL1基因的杂合突变（995delC; 602218.0011）。该患者双侧前轴多指，肛门无孔，直肠闭锁，尿道下裂和螺旋过大。发现该突变对无意义介导的衰变具有抗性。Furniss等（2007年）得出的结论是，该表型是由以显性负性作用的SALL1截短蛋白引起的。这些发现与另一个SALL1突变（602218.0012）相反，后者确实发生了无意义的介导的衰变，并且与Townes-Brocks综合征的表型较轻有关。