DDHD 域包含蛋白 1； DDHD1

偏好磷酸的磷脂酶 A1； PAPLA1
KIAA1705

HGNC 批准的基因符号：DDHD1

细胞遗传学位置：14q22.1 基因组坐标（GRCh38）：14:53,036,755-53,153,323（来自 NCBI）

▼ 说明

细胞激活后释放磷脂酸，并在多种信号传导途径中充当第二信使。 DDHD1 是一种脂肪酶，可催化磷脂酸降解并减弱细胞活化（Higgs 等，1998）。

▼ 克隆与表达

希格斯等人（1998）从牛睾丸 cDNA 文库中克隆了 Papla1。推导的 875 个氨基酸的蛋白质包含嵌入保守脂肪酶基序（GxSxG）的推定活性位点丝氨酸，以及可能的卷曲螺旋区域。人体组织的 Northern 印迹分析揭示了 5 个 PAPLA1 转录物的可变表达，长度为 2.8 至超过 10 kb。

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了 DDHD1，他们将其命名为 KIAA1705。推导的 498 个氨基酸蛋白与假定的人磷脂酶（SEC23IP）具有相似性。 RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及成人大脑区域中存在中度至高水平的 DDHD1 表达。最高表达是在成人大脑中。

泰森等人（2012）发现 Ddhd1 基因在发育中的小鼠大脑中表达，但在外周组织中不表达。 Ddhd1 广泛存在于细胞质中，部分定位于线粒体。

▼ 基因功能

希格斯等人（1998）发现 COS-1 细胞中牛 Papla1 的表达增加了针对磷脂酸的基础磷脂酶活性。活性位点丝氨酸的突变消除了这种活性。

马等人（2007）发现 DHD1 表达与正常人白细胞中血浆高密度脂蛋白水平呈负相关。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据 DDHD1 序列（GenBank AB051492）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 DDHD1 基因对应到染色体 14q22.1。

▼ 分子遗传学

摩洛哥近亲家庭的 3 名受影响成员患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 28（SPG28；609340），最初由 Bouslam 等人报道（2005），泰森等人（2012）鉴定出 DDHD1 基因中的纯合突变（614603.0001）。该突变通过候选区域的外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，在几个大型对照数据库中不存在。在来自另外 2 个具有相似表型的家族的受影响个体中发现了 DDHD1 基因（614603.0002-614603.0004）的双等位基因突变。在同一项研究中，Tesson 等人（2012）确定 CYP2U1 基因（610670）的致病性突变是 SPG56（615030）的原因。 DDHD1 和 CYP2U1 基因产物在发育中的小鼠大脑中同时表达，并且都显示出部分线粒体定位。与对照组相比，SPG28 和 SPG56 患者的突变细胞表现出明显较低的线粒体呼吸活性、较低的 ATP 水平和增加的胞质过氧化氢。然而，在线粒体膜破裂后测量的每个呼吸链复合物的单独催化活性与对照相似。 SPG56 成纤维细胞表现出结构异常，表明线粒体膜组织存在缺陷。 DDHD1 功能丧失可能导致磷脂酶 A1 活性降低，导致线粒体膜中磷脂增加，从而可能破坏其功能。 DDHD1 还在内质网中发挥作用，形成脂质信使；这些磷脂和脂肪酸可以作为多种脂质信使的前体，从而影响激素或神经递质的信号传导。此外，活性氧的积累可能会导致神经变性。研究表明，DDHD1 和 CYP2U1 均参与与脂质代谢和线粒体功能破坏相关的同一途径，这表明 SPG 中存在共同的疾病途径。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 痉挛性截瘫 28，常染色体隐性
DDHD1、1766G-A

摩洛哥近亲家庭的 3 名受影响成员患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 28（SPG28；609340），最初由 Bouslam 等人报道（2005），泰森等人（2012）在 DDHD1 基因外显子 6 的最后一个核苷酸中鉴定出纯合 1766G-A 转换。该突变通过候选区域的外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，在几个大型对照数据库中不存在。对患者细胞的转录本分析表明，1766G-A 突变导致异常剪接和过早终止密码子的引入。患者有纯粹的痉挛性截瘫，下肢远端感觉丧失，上肢轻度受累。发病年龄为6至15，疾病进展缓慢。最早发病的患者还患有高弓足和脊柱侧凸。

.0002 痉挛性截瘫 28，常染色体隐性
DDHD1，1-BP DEL，1874T

Tesson 等人在 2 名土耳其兄弟中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 28（SPG28；609340）（2012）在 DDHD1 基因的外显子 10 中发现了纯合 1-bp 缺失（1874delT），导致移码和提前终止（Leu625Ter）。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。兄弟俩从青春期开始就出现了进行性痉挛步态。一名患者患有小脑动眼运动障碍并伴有扫视眼追踪。

.0003 痉挛性截瘫 28，常染色体隐性
DDHD1、GLN417TER

Tesson 等人在一位患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 28（SPG28; 609340）的 62 岁法国女性中（2012）鉴定了 DDHD1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 1249C-T 转换，导致 gln417-to-ter（Q417X）取代，以及内含子 11 中的 G-to-T 颠换（2438- 1G-T；614603.0004），导致剪接位点突变。她从小就患有痉挛性截瘫，还患有轴突神经病。

.0004 痉挛性截瘫 28，常染色体隐性
DDHD1、IVS11AS、G-T、-1

讨论 Tesson 等人在常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 28（SPG28; 609340）患者的复合杂合状态下发现的 DDHD1 基因（2438-1G-T）剪接位点突变（2012），参见 614603.0003。