BBS1 基因; BBS1

HGNC 批准的基因符号：BBS1

细胞遗传学位置：11q13.2 基因组坐标（GRCh38）：11:66,510,635-66,533,598（来自 NCBI）

▼ 说明

BBS1 是形成纤毛发生所需蛋白质复合物稳定核心的 7 个 BBS 蛋白之一（Nachury 等，2007）。

▼ 克隆与表达

通过定位克隆，Mykytyn 等人（2002）鉴定了 Bardet-Biedl 综合征 1 中的突变基因（BBS1; 209900）。选择它进行进一步检查是因为它编码的蛋白质与 BBS2 蛋白质（606151）具有一定的相似性。该基因由 3,370 bp 组成，开放解读码组有 593 个密码子。通过 Northern blot 分析，Mykytyn 等人（2002）证明BBS1广泛表达，包括在胎儿组织、睾丸、视网膜和脂肪组织中表达。表达模式与 BBS2、BBS4（600374）和 BBS6（MKKS; 604896）的表达模式相似。

▼ 基因结构

米基廷等人（2002）发现 BBS1 基因包含 17 个外显子，跨度约为 23 kb。米基廷等人（2003）表明 BBS1 基因在小鼠和人类之间高度保守。

▼ 测绘

米基廷等人（2002）在染色体 11q34 上为 Bardet-Biedl 综合征 1 定义的关键区域内鉴定了 BBS1 基因。

基于基因组序列分析，Sheffield（2003）将小鼠 Bbs1 基因分配至 19 号染色体。

▼ 基因功能

纳丘里等人（2007）发现 BBS1、BBS2（606151）、BBS4（600374）、BBS5（603650）、BBS7（607590）、BBS8（TTC8; 608132）和 BBS9（607968）以化学计量从人视网膜色素上皮（RPE）中共纯化）细胞和小鼠睾丸。 PCM1（600299）和 α-微管蛋白（参见 602529）/β-微管蛋白（191130）以亚化学计量共纯化。复合物的表观分子质量，Nachury 等人（2007）称为 BBSome，为 438 kD，沉降系数为 14S。该复合物与 PCM1 一起定位于细胞质中的非膜中心粒卫星，并且在不存在 PCM1 的情况下定位于睫状膜。共转染和免疫沉淀实验表明，BBS9 是复杂组织亚基，BBS5 介导与磷脂（主要是磷脂酰肌醇 3-磷酸）的结合。 BBS1 介导与 RABIN8（RAB3IP; 608686）的相互作用，RABIN8 是小 G 蛋白 RAB8（RAB8A; 165040）的鸟嘌呤核苷酸交换因子。纳丘里等人（2007）发现RAB8通过胞吐囊泡与睫状膜基部的融合促进睫状膜生长。他们得出结论，BBS 蛋白可能在向初级纤毛的膜转移中发挥作用。

洛克捷夫等人（2008）发现 BBIP10（613605）与来自 RPE 细胞的 BBS 蛋白复合物共纯化并共沉淀。通过小干扰 RNA 敲低 RPE 细胞中的 BBIP10 会损害 BBS 蛋白复合物的组装，并导致纤毛发生失败。 BBS1、BBS5 或 PCM1 的敲低会导致 RPE 细胞中纤毛发生的类似失败。 BBIP10 或 BBS8 的消耗增加了间期细胞中心体分裂的频率。 BBIP10 还在细胞质微管稳定和乙酰化中发挥作用，这似乎与其在 BBS 蛋白复合物组装中的作用无关。

Jin 等人使用均质牛视网膜进行蛋白质下拉测定（2010）表明 ARL6（608845）结合 BBS 蛋白复合物。人类 RPE 细胞中 ARL6 的耗尽并不影响复合物的组装，但会阻止其定位到纤毛。 ARL6 和蛋白复合物靶向纤毛需要 ARL6 结合 GTP，但不需要 ARL6 GTP 酶活性。当处于 GTP 结合形式时，ARL6 的 N 端两亲性螺旋结合脑脂质脂质体并招募 BBS 蛋白复合物。募集后，该复合物似乎聚合成电子致密的平面涂层，并在测试货物蛋白横向转移到睫状膜方面发挥作用。

石冢等人（2011）报道称，DISC1（605210）的磷酸化充当了从维持有丝分裂祖细胞增殖到激活小鼠有丝分裂后神经元迁移的分子开关。未磷酸化的 DISC1 通过与 GSK3-β（605004）相互作用调节经典 Wnt 信号传导，而丝氨酸 710 的特异性磷酸化则会触发 Bardet-Biedl 综合征（参见 209900）蛋白向中心体的募集。为了支持这一模型，BBS1（209901）的丢失会导致迁移缺陷，但不会导致增殖缺陷，而 DISC1 敲除会导致两者缺陷。磷酸死突变体只能挽救增殖，而磷酸模拟突变体只能挽救迁移缺陷。石冢等人（2011）得出的结论是，他们的数据强调了 DISC1 在皮质生成中的双重作用，并表明该蛋白在丝氨酸 710 处的磷酸化激活了一个关键的发育开关。

Seo 等人通过转基因小鼠睾丸的质谱分析（2011）发现 Lxtfl1（606568）与人 BBS4 以及核心小鼠 BBS 复合体亚基 Bbs1、Bbs2、Bbs5、Bbs7、Bbs8 和 Bbs9 共纯化。人 RPE 细胞的免疫组织化学分析显示 LXTFL1 和 BBS9 在细胞质点中共定位。小干扰RNA的使用揭示了每个BBS亚基在BBS复合体组装和转移中的不同功能。 LZTFL1 耗竭和过表达研究表明，LZTFL1 在 BBS 复合物转移中具有负面作用，但 LZTFL1 对 BBS 复合物组装没有影响。突变分析表明，Lztfl1 的 C 端部分与 Bbs9 的 C 端结构域相互作用，Lztfl1 的 N 端部分负向调节 BBS 复合物转移。通过 GLI1（165220）表达和 SMO（SMOH; 601500）纤毛转移来测量，几个 BBS 亚基和 LZTFL1 的耗尽也会改变 Hedgehog（SHH; 600725）信号传导。

▼ 生化特征

Jin 等人使用计算分析（2010）发现 BBS 蛋白复合物与经典外壳复合物 COPI（601924）、COPII（参见 610511）和网格蛋白 AP1（参见 603531）具有相同的结构特征。 BBS4 和 BBS8 几乎完全由四肽重复序列（TPR）组成（分别为 13 和 12.5 个 TPR），预计它们会折叠成延伸的杆状 α 螺线管。 BBS1、BBS2、BBS7 和 BBS9 各自具有 N 端 β 螺旋桨折叠，后跟两亲性螺旋接头和 γ-适应素（AP1G1；603533）耳基序。在 BBS2、BBS7 和 BBS9 中，耳基序后面是 α/β 平台结构域和 α 螺旋。在 BBS1 中，4 螺旋束插入到 β 螺旋桨的第二个和第三个叶片之间。 BBS5 包含 2 个血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570）同源结构域和一个 3 螺旋束，而 BBIP10 由 2 个 α 螺旋组成。金等人（2010）得出的结论是，BBS 蛋白复合物内丰富的 β 螺旋桨、α 螺线管和附属结构域表明它与典型外壳复合物具有共同的进化关系。

▼ 分子遗传学

米基廷等人（2002）对来自 6 个家族（5 个波多黎各血统和 1 个土耳其血统）的先证者的 BBS1 基因进行了测序，显示与 11 号染色体上的 BBS1 区域有连锁。在一个近亲波多黎各家族中，他们发现了纯合的 G 到 T外显子 16 中的颠换导致无义突变，从 glu549 变为 ter（E549X；209901.0002）。在第二个波多黎各近亲家庭中，他们在外显子 12 中发现了纯合 T 至 G 颠换，预计会导致密码子 390（M390R；209901.0001）处从甲硫氨酸非保守性替换为精氨酸。另外两个波多黎各家庭是 E549X 和 M390R 突变的复合杂合子。对第五个波多黎各人的分析表明，在外显子 4 剪接供体位点的 +1 位置（432+1G-A；209901.0003）存在杂合 E549X 突变和杂合 G 到 A 转变。土耳其近亲家族中的受影响个体表现出外显子 10 中 1 bp 的纯合缺失，导致密码子 288 处提前终止（Tyr284fsTer288；209901.0004）。 Mykytyn 等人使用单链构象多态性（SSCP）分析对 60 名不相关的北美先证者进行了评估，这些先证者的 BBS 大多为北欧血统，以确定大家族中是否存在 4 种突变（2002）确定了 22 名至少具有 1 个 M390R 突变拷贝的个体。在这 22 个人中，有 16 个人是该变异的纯合子（等位基因频率 = 0.32）。在大多数北欧血统个体的 192 条对照染色体中未检测到序列变异。

米基廷等人（2002）发现，在他们患有 BBS1 的家族中，这种疾病被分离为常染色体隐性遗传疾病，没有证据表明三基因遗传中常见的 M390R 突变有关。有关完整的讨论，请参阅 209900 的继承部分。巴达诺等人（2003）在受影响的个体中发现 BBS1（209901.0006）杂合突变和 BBS7（607590.0002）纯合突变，提高了 BBS7 可能与其他基因座发生遗传相互作用以产生 BBS 表型的可能性。

比尔斯等人（2003）对最常见的 BBS 基因座 BBS1 中突变等位基因的谱、分布和非孟德尔性状传递的参与进行了全面分析。对分离 BBS 表型的 259 个孤立家族的分析表明，BBS1 参与复杂的遗传，并且在不同的家族中，BBS1 的突变可以与其他每个已知 BBS 基因以及未知位点的基因的突变发生遗传相互作用，从而导致表型。与该模型一致，他们在 2 个家庭的无症状个体中鉴定出纯合 M390R 等位基因（209901.0001），这是最常见的 BBS1 突变。此外，他们的统计分析表明，M390R 等位基因在普通人群中的患病率与疾病遗传的寡基因而非隐性模型一致。尽管所有 BBS 等位基因似乎都能够相互遗传相互作用，但某些基因，尤其是 BBS2 和 BBS6，更有可能参与三基因遗传，这表明 BBS 蛋白相互遗传相互作用的能力存在差异。

米基廷等人（2003）评估了 129 名患有 BBS 的先证者队列中 BBS1 基因的参与情况，并报告了 10 个新的 BBS1 突变，包括 leu518 到 pro（L518P; 209901.0005）突变。

▼ 动物模型

戴维斯等人（2007）建立了 BBS1 M390R 突变的敲入小鼠模型。 M390R 纯合小鼠重现了人类表型的各个方面，包括视网膜变性、男性不育和肥胖。 Bbs1突变脑的形态学评估显示侧脑室和第三脑室的脑室扩大、大脑皮层变薄以及纹状体和海马体积减少。对 Bbs1 突变大脑扩大的第三脑室排列的室管膜细胞纤毛的超微结构检查表明，虽然轴丝微管的 9+2 排列完整，但存在拉长的纤毛和远端异常肿胀的纤毛。戴维斯等人（2007）得出结论，M390R 突变不影响轴丝结构，但它可能在纤毛组装和/或功能的调节中发挥作用。

Shah 等人使用缺乏 Bbs2、Bbs4 或 Bbs6 的小鼠以及 Bbs1 中具有 M390R 突变的小鼠（2008）表明，BBS 蛋白的表达不是纤毛发生所必需的，但它们的缺失会导致覆盖气道上皮的纤毛部分出现结构缺陷。最常见的异常是纤毛尖端附近充满囊泡的凸起，所有突变小鼠品系的气道纤毛中都存在同样的畸形外观。 Bbs4 缺失和 Bbs1 突变小鼠的纤毛跳动频率低于野生型纤毛。与野生型小鼠相比，用卵清蛋白免疫的 Bbs2 或 Bbs4 缺失小鼠的气道高反应性和炎症均未增加。相反，突变动物受到部分保护，免受气道高反应性的影响。

通过轴丝蛋白的免疫染色，Tan 等人（2007）证明小鼠背根神经节神经元含有纤毛。 Bbs1-null 和 Bbs4-null 小鼠表现出与感觉神经元内热感觉通道 Trpv1（602076）和机械感觉通道 Stoml3（608327）转移变化相关的热感觉和机械感觉行为缺陷。这些发现在缺乏 Bbs7 或 Bbs8 的线虫中得到了重复（TTC8；608132）。对9名BBS患者的详细检查显示，大多数患者的末梢感觉明显下降。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 BARDET-BIEDL 综合征 1
BBS1，MET390ARG

米基廷等人（2002）在患有 Bardet-Biedl 综合征的波多黎各近亲家庭受影响成员的 BBS1 基因中发现了 met390 到 arg（M390R）突变（BBS1; 209900）。该取代是由外显子 12 中核苷酸 1169（1169T-G）处的 T 到 G 颠换产生的（Mykytyn, 2002）。另外两个波多黎各家庭在复合杂合性中携带此突变和 glu549-to-ter 突变（209901.0002）。米基廷等人（2002）在 60 名不相关的北美先证者中发现了 22 名患有 Bardet-Biedl 综合征的 M390R 突变，这些先证者大多具有北欧血统。 22 个人中有 16 个人是该变异的纯合子（等位基因频率 = 0.32）。

米基廷等人（2003）发现 M390R 突变约占所有 BBS1 突变的 80%，并且在不同人群中都有相似的遗传背景。

比尔斯等人（2003）在两个不同家族的无症状个体中鉴定出纯合 M390R 等位基因。他们将此解释为与疾病遗传的寡基因而非隐性模型一致，如三基因遗传中所见。

范等人（2004）报道了 2 个 M390R 突变纯合姐妹的病例。一位姐妹也是 BBS3 基因（600151.0002）中 G169A 突变的杂合子，她比没有额外突变的姐妹受到的影响更严重，这表明 BBS3 中的突变具有修饰作用。

一名 53 岁女性患有“青少年色素性视网膜炎” Wang 等人认为，视网膜特征与其他 BBS1 患者所见一致，但没有综合征特征（2013）鉴定了 BBS1 基因中 M390R 突变的纯合性。作者指出，该突变与家族中的疾病分离，并指出应对此类患者进行随访，以了解综合征表型的潜在发展。

.0002 BARDET-BIEDL 综合征 1
BBS1、GLU549TER

在一个患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS1; 209900）的波多黎各近亲家庭中，Mykytyn 等人（2002）在 BBS1 基因的外显子 16 的核苷酸 1655（1655G-T）处发现纯合性 G 到 T 颠换，导致 glu549 到 ter（E549X）无义突变。

.0003 BARDET-BIEDL 综合征 1
BBS1、IVS4、G-A、+1

在一个患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS1; 209900）的波多黎各家庭中，Mykytyn 等人（2002）在 BBS1 基因外显子 4（432+1G-A）剪接供体位点的 +1 位置发现杂合性 G 到 A 的转变。受影响的个体是 E549X 突变（209901.0002）的复合杂合子。

.0004 BARDET-BIEDL 综合征 1
BBS1、1-BP DEL、851A

在一个患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS1; 209900）的土耳其近亲家庭中，Mykytyn 等人（2002）在 BBS1 基因（851delA）的外显子 10 中发现 1 bp 的纯合缺失，导致密码子 288（Tyr284fsTer288）过早终止。

.0005 BARDET-BIEDL 综合征 1
BBS1、LEU518PRO

Mykytyn 等人报告的 BBS1 基因 10 个新突变之一（2003）是 cDNA 外显子 15 中的 1553T-C 转变，导致 leu518 到 pro（L518P）的变化。在 3 名 Bardet-Biedl 综合征（BBS1; 209900）患者中检测到该基因，所有患者均伴有 M390R 突变（209901.0001），而在 96 名对照受试者中均未检测到该基因。

.0006 BARDET-BIEDL 综合征 1/7，DIGENIC
BBS1、GLU234LYS

在一个患有 Bardet-Biedl 综合征（BBS1; 209900）的家庭中，Badano 等人（2003）在所有 3 名受影响成员的 BBS1 基因中发现杂合 glu234-to-lys（E234K）突变。这些个体的 BBS7 基因（607590.0002）中的 thr211 至 ile（T211I）氨基酸替换也是纯合的，这增加了 BBS1 和 BBS7 位点相互作用的可能性。由于没有一个未受影响的同胞对于 BBS7 缺陷是纯合的，因此认为第三个突变等位基因（BBS1 中）同样有可能是 BBS7 表型发病机制所必需的，或者改变了表型。

.0007 BARDET-BIEDL 综合征 1
BBS1、1-BP DEL、1650C

在 BBS1（209900）的 2 个姐妹中，Badano 等人（2003）鉴定了 BBS1 基因突变的复合杂合性：外显子 16、1650delC 中 1-bp 缺失，导致密码子 548 处发生移码，密码子 579 处过早终止，以及 met390 至 arg（M390R; 209901.0001）。受影响更严重的姐妹是 MKKS 基因中 thr325 至 pro 取代的杂合子（T325P；604896.0014）。