成骨不全症；Ehlers-Danlos综合征，关节炎型1；胶原蛋白，I型，α-1

胶原蛋白具有三链绳状卷曲结构。皮肤，肌腱和骨骼的主要胶原蛋白是包含2条α-1多肽链和1条α-2链的相同蛋白质。尽管它们很长（原胶原链的分子量约为120 kD，但在“配位肽”被切割之前；见225410），每个信使RNA都是单顺反子的（Lazarides和Lukens，1971年））。来自这三个组织的胶原蛋白的差异是脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化程度，用于交联的醛形成和糖基化程度的函数。软骨胶原和基底膜胶原的α-1链由不同的结构基因决定。软骨的胶原蛋白仅包含一种类型的多肽链，即α-1，这由不同的基因座决定。胎儿含有独特结构的胶原蛋白。I型，II型和III型胶原的基因，即间质胶原，在沿三螺旋甘氨酸的长度方向上保守的位置上，表现出大量相对较小的外显子（54和108 bp）的异常特征结构。 XY部分（Boedtker等，1983）。胶原蛋白家族由至少9种胶原分子组成，其组成链由至少17个基因编码（Ninomiya和Olsen，1984）。

细胞遗传学位置：17q21.33
基因座标（GRCh38）：17：50,184,095-50,201,648

▼ 克隆和表达
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Tromp等（1988）描述了COL1A1基因的全长cDNA克隆。

▼ 测绘
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Sundar Raj等（1977）使用细胞杂交和微细胞杂交的方法将胶原I基因分配给了17号染色​​体。Solomon和Sykes（1979）得出的结论是错误的，即胶原的α-1和α-2基因我在第7号染色体上。Solomon和Sykes（1979）也提供了证据，证明胶原III的α-1链也由第7号染色体编码（1981年）通过涉及角膜基质成纤维细胞的体细胞杂交，将I型角膜胶原蛋白的结构基因分配给了7号染色体。因为他们先前已将I型皮肤胶原蛋白原基因分配给了17号染色​​体，所以他们想知道I型皮肤和角膜胶原蛋白是否可能受到单独控制。

Huerre等（1982年）在鼠人和中国仓鼠人体细胞杂种中都使用了一种cDNA探针来证明与人类17号染色​​体的共分离。使用同一探针进行的原位杂交表明该基因位于长臂的中间三分之一，可能是在频段17q21或17q22中。

通过染色体介导的基因转移（CMGT），Klobutcher和Ruddle（1979）转移了胸苷激酶，半乳糖激酶（604313）和I型胶原蛋白（α-1多肽的基因）的基因。数据表明以下基因顺序：着丝粒--GALK-（TK1-COL1A1）。后来的研究（Ruddle，1982）将生长激素基因簇（见139250）置于GALK和（TK1-COL1A1）之间。

Driesel等人描述了α-1（I）基因中的HindIII限制性酶切位点多态性（1982），Retief等人可能不合理地指出该基因在7号染色体上（1985）得出的结论是，α-1（I）和α-2（I）基因分别位于17q21.31-q22.05和7q21.3-q22.1波段。

Sippola-Thiele等（1986）评论胶原蛋白基因，特别是COL1A1中信息性RFLP的数量有限。他们提出了一种评估RFLP的方法，而RFLP在其他人类基因组DNA中是无法检测到的。Tsipouras等人使用基于着丝粒的基因座D17Z1（1988）发现与COL1A1的重组分数为0.20。此外，他们证明了COL1A1和GH1（139250）的重组分数为0.10。他们建议最可能的顺序是D17Z1--COL1A1--GH1。

Byrne and Church（1983）得出结论，I型胶原蛋白的两个亚基，即α-1和α-2，都由小鼠的16号染色体编码。SOD1（147450），其在人是21号染色体上，也由小鼠16进行它可能已被VI型胶原蛋白（120220，120240），它们处理; 人类染色体21编码COL6A1和COL6A2（事实上，Col6a1和Col6a2基因由小鼠10号染色体携带（Justice等，1990）（1986）表明I型胶原的α-1基因位于小鼠11号染色体上。当将显微注射到受精卵的原核中时，莫洛尼氏鼠白血病病毒被稳定整合到该位点。这种插入通过阻断基因的发育调控表达而导致致死性突变（Schnieke等，1983）。

▼ 分子遗传学
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成骨不全

教皇等人（1985年）描述了一个9岁男孩患有I型Sillence轻度成骨不全症（OI）时，α-1胶原链C端半胱氨酸的替代。他们认为这是其中一种替代精氨酸或丝氨酸（可以通过一个碱基的改变来完成），因为用半胱氨酸替代甘氨酸会产生更为剧烈的临床表现。在先天性OI的新生儿致死病例中，Barsh和Byers（1981）证明了亲α-1链存在缺陷（参见II型OI，166210）。

拜尔斯等（1988）发现婴儿的OI II的一个COL1A1等位基因插入。一个α-1链的长度正常，而另一个α-1链在由氨基酸123-220定义的三螺旋结构域中包含大约50-70个氨基酸残基的插入。插入的结构与1个等位基因中约600bp片段的重复一致。

布鲁克斯等（1989）使用S1核酸酶定向切割基因组材料和克隆序列之间形成的异源双链DNA分子，以寻找5个案例中的COL1A1基因突变，其中先前的连锁研究表明该突变位于COL1A1基因中，而在4个案例中通过蛋白质和RNA研究鉴定出COL1A1无效等位基因的病例。在完整的18 kb COL1A1基因或2 kb 5-prime侧翼序列中未发现异常。已知使用的方法可以检测杂合受试者中4 bp量级的短长度变异，但不能检测单个碱基对的改变。因此，布鲁克斯等（1989）提出，单个碱基对的改变可能是I型OI突变的主要类别。

COL1A1和NGFR（162010）在同一限制片段中。在具有I型OI的3代家庭中，Willing等人（1990）发现所有受影响的成员都有一个正常的COL1A1等位基因，而另一个则缺少该基因的3个引物末端附近的基因内EcoRI限制位点。他们还发现，EcoRI位点有5个碱基的缺失，这改变了翻译阅读框，并预测了原α-1（I）链的合成，该链将84个氨基酸延伸到了正常末端之外。尽管突变体链是在体外翻译系统中合成的，但他们无法在完整细胞中检测到它的存在，这表明它是不稳定的，并在细胞的一种降解途径中迅速被破坏。

Cohn等（1990）证明了一个明显的例子，即父系种系镶嵌症是由不同女性导致2个I型OI后代的原因。两名受影响的婴儿均发生了由G到A的变化，导致I型胶原的α-1链的883位天冬氨酸被甘氨酸替代。尽管未在父亲的皮肤成纤维细胞中检测到该突变，但在父亲的发根鳞茎和淋巴细胞的体细胞DNA中检测到了这种突变。在父亲的精子中也发现了这种突变，其中约有八分之一的精子携带这种突变，这表明在男性雄性的生殖细胞中至少有四个祖细胞。父亲在临床上是正常的。Wallis等人在围产期致死性OI（II型OI）的婴儿中进行了研究（1990）证实了正常和异常的I型前胶原分子。由于在甘氨酸密码子的第一个碱基中从G到A的转变，异常分子在三螺旋结构域550的位置上用精氨酸取代了甘氨酸。父亲被证明是这种突变的镶嵌体，约占其成纤维细胞中COL1A1等位基因的50％，血细胞中27％，精子中37％。父亲身材矮小。他的巩膜呈蓝色，牙齿变小（变小），脖子短，桶状胸部，腹股沟疝，右手和脚趾过度伸展。出生时注意到一个三角形的头部，被认为患有脑积水。当时没有发现骨折。他只有1个骨折，是8岁时的锁骨骨折。

科尔等（1990年）报道了3例新生儿致死性围产期OI的临床特征，这是由COL1A1基因产物中的精氨酸替代甘氨酸引起的。突变是从gly391到arg，gly667到arg和gly976到arg。这三个婴儿都是足月的小婴儿，出生后不久就死亡。肋骨较宽，在第一个中连续串珠，在第二个中不连续串珠，在第三个中细长且几乎没有断裂。总体放射学分类分别为IIA，IIA / IIB和IIB型（基于Sillence等人，1984年的旧分类；请参阅历史记录166210））。研究结果表明，从与该分子C端最近的突变相关的细长和过度建模的骨骼到没有与N端最近的建模无关的骨骼建模能力存在梯度。

大多数I型OI患者的皮肤成纤维细胞产生的I型原胶原蛋白含量约为正常水平的一半，这是其组成链之一即α-1链合成减少的结果。Willing等（1992）在COL1A1的3个非翻译区域使用多态性MnlI限制性核酸内切酶位点来区分21个I型OI无关家族的23个杂合子中的2个等位基因的转录本。在每种情况下，从1个COL1A1等位基因。他们证明，通过缺失或重排而丢失等位基因并不是COL1A1 mRNA水平降低的原因。具有核苷酸特异性链终止的引物延伸允许鉴定对于表达的多态性杂合的细胞株中的突变等位基因。Willing等（1992） 提示该方法适用于零星的案例，小型家庭以及在连锁分析中使用多态位点关键人物信息不充分的大家庭。

Willing等（1993）指出，从OI型患者培养的成纤维细胞中，COL1A1 mRNA与COL1A2（120160）mRNA的比率异常低是大多数这种OI患者中COL1A1基因缺陷的迹象。

Byers（1993）统计了在α-1肽的螺旋部分识别出的总共约70个点突变，在C-前肽中约有10个外显子跳跃突变和约6个点突变。

在大多数I型成骨不全患者中，真皮成纤维细胞的细胞核和细胞质中的COL1A1 mRNA的稳态含量均降低（166200）。Willing等（1995）研究了涉及COL1A1启动子中关键调控序列的突变（例如TATAAA和CCAAAT框）是否导致降低的mRNA水平。他们将PCR扩增的基因组DNA与变性梯度凝胶电泳和SSCP结合使用，以筛选5个引物的非翻译结构域，外显子1和COL1A1基因的小内含子1。此外，对扩增的基因组DNA片段（包括TATAAA和CCAAAT框）进行了直接序列分析。在对40个不相关的I型OI先证者进行的调查中，没有已知的致病突变，Willing等人（1995年）没有发现启动子区域的突变，并且“在40名受试者中，几乎没有证据表明其序列具有多样性”。

尽管大多数严重的成骨不全症是由产生异常胶原α链的COL1A1或COL1A2基因编码区中的突变导致的，但许多轻度OI的患者由于突变RNA转录物中的过早终止突变而显示出等位基因无效的证据。如120150.0046所示，在一种情况下，轻度的OI是由剪接供体突变引起的无效等位基因引起的，其中包含内含子的转录本被隔离在细胞核中。核螯合排除了其翻译，从而使等位基因无效。Redford-Badwal等使用RT-PCR和轻度OI患者的COL1A1 mRNA的SSCP（1996）从核室内的突变体转录本中鉴定出3名患者，这些患者具有独特的产生空位的突变。在第四位具有从甘氨酸到精氨酸表达的点突变的患者中，他们在细胞核和细胞质中均发现了该突变体转录本。

Willing等（1996）分析了无意义和移码突变对COL1A1 mRNA稳态水平的影响。分析了总细胞和核RNA。他们发现，预测过早终止的突变会降低核和细胞mRNA中突变等位基因的COL1A1 mRNA稳态含量。研究人员得出结论，过早的终止突变对COL1A1基因表达具有可预测的，统一的影响，最终导致I型胶原蛋白的产生减少以及与I型OI相关的轻度表型（1996）据报道，导致过早翻译终止的突变似乎是I型OI的最常见分子原因。他们鉴定出21种突变，其中15种由于翻译移码或单核苷酸取代而导致过早终止。五个突变是剪接缺陷，导致隐性剪接或内含子保留在成熟mRNA中。这两种选择性的剪接途径都间接导致移码和下游外显子的过早终止。

在4名明显无关的OI患者中，Korkko等人（1997）等人发现了2个新的COL1A1基因复发核苷酸突变，采用的方法是通过PCR扩增43个外显子和外显子侧翼序列，并通过变性梯度凝胶电泳对突变进行扫描。通过对先前出版物的分析，他们得出结论，导致OI的突变中，多达五分之一是重复出现的，因为它们在看似无关的先证者中是相同的。发现这些相同突变中的约80％在CpG二核苷酸序列中。Korkko等（1997）列出了引起OI的反复突变的报道病例。最常见的复发突变是gly352ser（120150.0042），在4例无关患者中报告。他们还报告了精氨酸963（120150.0055）密码子的无意义突变。

由于胶原蛋白I由2条α-1链和1条α-2链组成，因此COL1A1基因的突变对胶原分子功能的影响可能会比对COL1A2基因的类似取代影响更大，从而导致更严重的OI，例如。隆德等（1997年）通过比较不同α链中具有相同取代的患者来检验该假设。他们提出了α-1基因（120150.0056）中的G586V取代，并将其与α-2基因（120160.0023）中的G586V取代进行了比较。他们的病人患有致命的II型OI。在α-2链中具有相同取代的患者患有IV型OI（166220）或III型OI（259420）。隆德等（1997）指出在家庭内部和不相关患者之间，同一条链中相同的生化改变具有不同的表型效应。他们在谨慎的建议中考虑到了这一点，即与在α-2链中进行类似取代相比，在α-1链中进行取代可能会产生更严重的后果。

Kuivaniemi等（1997）总结了来自317个显然无关的患者的I，II，III，IX，X和XI型胶原基因中发现的278个不同突变的数据。大多数突变（217；占总数的78％）是单碱基的，或者改变了关键氨基酸的密码子（63％）或导致异常的RNA剪接（13％）。大部分（155； 56％）氨基酸取代是取代胶原三重螺旋的重复Gly-XY序列的必需甘氨酸的较大氨基酸取代。总共有26个不同的突变（9.4％）发生在1个以上无关的个体中。在分析的317例患者中，具有26个突变特征的65例患者几乎占五分之一（20.5％）。这6种胶原蛋白的突变引起多种骨骼，软骨和血管疾病，包括成骨不全症，130050）和VII（130060）Ehlers-Danlos综合征，以及极少数形式的骨质疏松症，骨关节炎和熟悉的动脉瘤。

（胶原蛋白的氨基酸编号系统涉及将指趾1分配给α链三螺旋结构域的第一个甘氨酸。I型胶原蛋白的α-1链的指趾可以转换为pro-α-通过添加156来增加1条链，并且可以通过添加68将α-2链的指趾转换为人类亲α-2链。）

Dalgleish（1997）描述了COL1A1和COL1A2基因的突变数据库。

COL1A2基因突变似乎是非常罕见的I型成骨不全症的原因。Korkko等（1998年）开发了一种分析15例I型OI患者中COL1A1和COL1A2基因的方法，仅发现了COL1A1突变。他们描述了PCR扩增COL1A1和COL1A2基因中所有103个外显子的外显子和外显子边界的协议。如前所述，在I型OI患者中发现的大多数突变都会引入过早的终止密码子或异常的RNA剪接，从而降低COL1A1基因的表达。突变倾向于在共同序列的背景下发生。由Korkko等人发现的所有9个突变（1998）将精氨酸密码子CGA转换为过早终止密码子TGA，发生在COL1A1基因的G / CCC CGA GG / T的序列背景中。在COL1A1基因的其他序列背景下，在7个精氨酸的CGA密码子中未发现任何氨基酸。COL1A1基因有6个这样的序列，而COL1A2基因没有。

三螺旋的形成是内质网I型胶原蛋白通过和细胞分泌形成细胞外原纤维的先决条件，该细胞外原纤维将支持矿物质在骨骼中的沉积。在分析来自11个无亲缘关系的成骨不全个体的cDNA时，Pace等人（2001年）在COL1A1或COL1A2胶原基因的螺旋编码区中发现了11个新颖的，短读框内的3、9或18个核苷酸的短缺失或重复。三螺旋的形成受到损害，I型胶原α链翻译后过度修饰，并且细胞外分泌明显减少。除了一个例外，螺旋结构域中氨基酸的专性Gly-Xaa-Yaa重复序列没有改变，但相对于三螺旋中相邻链的氨基酸序列，Xaa和Yaa位置残基不重合。因此，除了第三位甘氨酸外，这些氨基酸的身份对于正常螺旋的形成也很重要。这些发现扩大了OI中罕见的框内删除和重复的功能，

Cabral等（2001年）报道了一名重度III型OI的13岁女孩，他们在其中识别出COL1A1基因中gly76 -glu取代的杂合性（120150.0065）。作者指出，这是导致非致命性成骨不全的α-1（I）链中谷氨酸取代的首次描述。

张伯伦等（2004年）使用腺相关病毒载体破坏了具有严重OI的个体的间充质干细胞（也称为骨髓基质细胞）中的显性负突变型COL1A1胶原基因，证明了成年人类干细胞的成功基因靶向。

埃勒斯-丹罗斯综合症

Nuytinck 等在2名不相关的经典EDS患者中（EDSCL1; 130000）（2000年）确定了COL1A1基因中的arg134 -cys突变（120150.0059）。

Cabral等（2005年）确定了7名具有骨骼脆弱性和Ehlers-Danlos综合征特征的儿童。在每个孩子中，他们确定了α-1（I）胶原螺旋区的前90个残基中的突变。这些突变阻止或延迟了纯化的N蛋白酶去除前胶原N肽（ADAMTS2; 604539）进行体外和细胞周围测定。所产生的突变体pN胶原通过培养的成纤维细胞和成骨细胞有效地掺入基质中，并显着地存在于新掺入的和未成熟交联的胶原蛋白中。真皮胶原原纤维的横截面直径显着减小，从而证实了在体内将pN胶原蛋白掺入到原纤维中。突变被破坏，破坏了I型胶原蛋白氨基末端的前90个残基中高热稳定性的独特折叠区域，并改变了相邻N蛋白酶切割位点的二级结构。因此，这些突变通过干扰N-前肽的去除直接导致OI的骨脆性，并间接导致EDS症状。

Cabral等（2005）假设OI / EDS患者的EDS样症状的性质与VII型EDS相似，主要是通过删除α-1（I）和α-2（I）中的N-肽裂解位点而获得的（120160），EDS VIIA（EDSARTH1; 130060）和VIIB（EDSARTH2; 617821）中的链，或EDS VIIC（EDSDRMS; 225410）中的N蛋白酶缺乏。尚不清楚为什么α-1（I）-OI / EDS患者的EDS表型有所不同（例如，明显的早期脊柱侧弯和双侧髋关节发育不良），以及为什么在电子显微镜下其胶原纤维的横截面更加圆润。Makareeva等（2006年）证明了α1（I）链的85个N末端氨基酸参与了一个高度稳定的折叠域，充当了I型胶原三重螺旋氨基端的稳定锚。该锚定区的边界是微折叠区，每条链中有15个氨基酸，其中不包含脯氨酸或羟脯氨酸残基，并含有胰凝乳蛋白酶的切割位点。N锚结构域内的甘氨酸取代和氨基酸缺失导致其在34摄氏度以上可逆地展开。总的三螺旋变性温度降低了5到6摄氏度，类似于完全去除N锚。N-肽部分地恢复了突变体胶原的稳定性，但不足以防止N-锚解开和N-肽裂解位点的构象变化。随后的N蛋白酶未能在错误折叠的位点切割，导致pN胶原蛋白掺入原纤维。如在EDS VIIA / B中一样，含有pN胶原的原纤维更薄更弱，导致大小关节和椎旁韧带的EDS样松弛。Makareeva等（2006年）得出的结论是，N锚不稳定的独特结构后果导致了独特的α1（I）-OI / EDS表型。

咖啡因病

Gensure等人 在来自3个无关家庭的Caffey病（CAFYD; 114000）的受影响个体和专职携带者中（2005年）确定了COL1A1基因中arg836 -cys突变（R836C；120150.0063）的杂合性。Kamoun-Goldrat等（2008年）确定了胎儿的肺组织中COL1A1基因R836C突变的杂合性，该胎儿在妊娠30周时因终止妊娠而患有严重形式的产前皮质肥大（见114000）。作者推测，另一个基因的突变也可能参与其中。

骨质疏松症的易感性

骨质疏松症（166710）是具有强大遗传成分的常见疾病。可以表达遗传成分的一种方法是通过COL1A1的多态性。格兰特等（1996）描述了在COL1A1的内含子1（rs1800012；120150.0051）中转录因子Sp1（189906）的结合位点的第一碱基处的新的G-T 转化。他们发现，多态性与299名英国女性的低骨密度和增加的骨质疏松性脊椎骨折的出现有关。在一项对1,778名绝经后荷兰妇女的研究中，Uitterlinden等人（1998年）证实Sp1结合位点多态性与骨矿物质密度的关联。

Lohmueller等（2003）对301个已发表的遗传关联研究进行了荟萃分析，涵盖了25个不同的报道关联。对于25个协会中的8个，有很强的证据可以复制初始报告。Grant等人首先报道，这8个是COL1A1与骨质疏松性骨折之间的关联（1996）。内含子1中的G / T SNP中，骨质疏松性骨折与T等位基因相关。

在Long等人的研究中，来自405个核心家庭的1,873名白人受试者（2004年）研究了COL1A1基因中的3个SNP与脊柱，臀部和腕部骨大小之间的关系。他们发现暗示性证据与SNP2的手腕大小有关（p = 0.011）：在对年龄，性别，身高和体重进行调整后，具有SNP2 T等位基因的受试者平均手腕大小比非携带者小3.05％。 。Long等（2004年）得出结论，在这些家庭中，COL1A1基因可能对腕部的骨大小变化有一定影响，而对脊柱或髋部没有影响。

Jin等（2009）表明，先前报道的在COL1A1基因（-1997G-T，5'非翻译区（UTR）的SNP rs1107946，120150.0067 ; -1663indelT，rs2412298，120150.0068 ; + 1245G-T，rs1800012）受影响COL1A1转录。与常见的G-ins-G单倍型相比，骨质疏松症相关的G-del-T单倍型的转录高2倍。rs2412298周围的区域识别了成骨细胞分化和功能必不可少的蛋白质复合物，包括NMP4（ZNF384; 609951）和Osterix（SP7; 606633）），而骨质疏松症相关的-1663delT等位基因对该复合物的结合亲和力增加。进一步的研究表明，单倍型G-del-T对RNA聚合酶II具有更高的结合亲和力，与G-del-T等位基因的转录增加一致，并且G-del-T转运与骨矿物质之间存在显着的逆相关性。 3270名白人女性队列中的人均密度（BMD）。Jin等（2009）得出结论，COL1A1的5个主要的UTR中常见的多态性变体通过影响DNA-蛋白质相互作用来调节转录，并且通过改变α-1之间的正常2：1比例，增加的转录水平与体内BMD值降低相关（I）和α-2（I）链。

▼ 基因型/表型的相关性
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Di Lullo等（2002年）指出，已经发现与之相互作用的近50种分子中的约一半，阐明了I型胶原蛋白上的结合位点。另外，已经描述了与人类结缔组织疾病有关的I型胶原的300多种突变。但是，尚未检查配体结合位点和突变位置之间的空间关系。Di Lullo等（2002年）因此，绘制了包括所有配体结合位点和突变的I型胶原蛋白图。该图揭示了I型胶原上配体相互作用的几个热点，并显示大多数结合位点位于其C末端一半处。此外，在胶原原纤维上观察到了结合位点之间的一些潜在相关关系，包括以下内容：纤连蛋白和某些整联蛋白的结合区域彼此邻近，这可能与纤连蛋白依赖性细胞胶原的附着有关。蛋白聚糖结合可能会影响在糖尿病和衰老中发现的胶原原纤维形成，细胞胶原附着和胶原糖基化。与成骨不全症和其他疾病相关的突变在单体和原纤维内均表现出明显的非随机分布，

导致胶原三螺旋的（Gly-Xaa-Yaa）n重复序列中的1 Gly替换的错义突变会引起一系列可遗传的结缔组织疾病，具体取决于发生突变的基因。Persikov等（2004）发现取代Gly的氨基酸谱与用COL7A1（120120）编码的胶原链所预期的谱没有显着差异，这表明任何Gly的替代都会引起营养不良性表皮松解性大疱（604129）。另一方面，取代Gly的残基的分布与所有其他研究的胶原蛋白链的预期存在显着差异，其中对COL1A1和COL3A1编码的胶原蛋白链的偏见特别强烈（120180）。偏倚与甘氨酸和置换残基之间的化学相似程度无关，但在某些情况下，观察到与三螺旋的去稳定程度有关。在COL1A1编码的链中，不稳定最多的残基（缬氨酸，谷氨酸和天冬氨酸）和不稳定最少的残基（丙氨酸）的含量不足。这种偏见支持以下假设：三螺旋失稳的水平决定了临床结局。

在对已发表和未发表的资料进行的广泛回顾中，Marini等人（2007年）在I型胶原基因中发现并组装了832个孤立突变（COL1A1中为493个，COL1A2中为339个）。在蛋白质的三螺旋结构域中，甘氨酸残基有682个置换（COL1A1中为391个，COL1A2中为291个）和150个剪接位点突变（COL1A1中为102个，COL1A2中为48个）。导致COL1A1中甘氨酸取代的突变中有三分之一是致命的，而前200个残基中的取代是非致命性的，其可变结果与折叠或螺旋稳定性结构域无关。与主要配体结合区域对齐的两个排他性致死区域，即螺旋位置691-823和910-964。COL1A2中的突变主要是非致死性的（80％），但致死区域与蛋白聚糖结合位点对齐。剪接位点突变占螺旋突变的20％，很少致命，

Rauch等（2010年）比较了161位根据Sillence分类（中位年龄：13岁）被诊断为I，III或IV型OI且在α- 1（I）（n = 67）或α-2（I）（n = 94）。有111个不同的突变，其中38个影响α-1（I）链和73个影响α-2（I）链。丝氨酸取代是两条链中最常遇到的突变类型。总体而言，大多数患者的表型诊断为III型或IV型OI，牙本质生成不全和蓝色巩膜，并且出生时患有骨骼畸形或骨折。与α-2（I）中丝氨酸替代的患者（n = 40）相比，平均被α-1（I）丝氨酸取代的患者（n = 42）较短（z值中位数-6.0对-3.4； P = 0.005），表明α-1（I）突变引起的严重程度更高表型。高度与突变在α-2（I）链中的位置相关，而与在α-1（I）链中不相关。突变影响了I型胶原三螺旋螺旋N末端的前120个氨基酸的患者患有蓝色巩膜，但没有牙本质生成缺陷。在来自具有相同突变的不同家庭的患者中，大约90％和75％的患者牙本质生成不全和蓝色巩膜一致。突变影响了I型胶原三螺旋螺旋N末端的前120个氨基酸的患者患有巩膜呈蓝色，但没有牙本质生成不全。在来自具有相同突变的不同家庭的患者中，大约90％和75％的患者牙本质生成不全和蓝色巩膜一致。突变影响了I型胶原三螺旋螺旋N末端的前120个氨基酸的患者患有蓝色巩膜，但没有牙本质生成缺陷。在来自具有相同突变的不同家庭的患者中，大约90％和75％的患者牙本质生成不全和蓝色巩膜一致。

高木等（2011年）报道了4例日本患者，包括2例作者称其为“经典OI IIC”的不相关患者和2例具有“ OI IIC”特征但同等管形畸形较少（OI致密骨变体）的同胞。他们的父母没有血缘关系的报道。他们在同胞和1位散发患者中均发现了COL1A1的C-前肽区的杂合突变（120150.0069和120150.0070），而在另一位零星患者中未发现此区域的突变。家族基因分析显示，在临床上未受影响的同胞父亲中，该突变具有体细胞镶嵌性，而他们的母亲和健康的姐姐则没有该突变。在2例散发性病例中的组织学检查显示，干a端海绵状海绵体中有宽阔的相互连接的软骨小梁和薄的骨缝。在骨干海绵中也发现了厚的软骨小梁（软骨核）。软骨细胞列化似乎有些不规则。这些变化不同于在其他致命或严重的OI病例中发现的干meta端小梁狭窄和短小。高木等（2011年） 得出的结论是，COL1A1基因中的杂合C肽前体突变可能导致OI IIC有或没有长骨扭曲，并且OI IIC似乎是作为常染色体显性遗传的。

▼ 细胞遗传学
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COL1A1 / PDGFB融合基因

隆突性皮肤皮肤 肉瘤（DFSP; 607907），具有中等恶性浸润性皮肤肿瘤，表现出特定的细胞遗传学特征，例如相互易位t（17; 22）（q22; q13）和来源于t（17; 22）的多余环染色体。西蒙等（1997）在基因组和RNA水平上表征了隆突性皮肤皮肤肉瘤及其少年形态巨细胞成纤维细胞瘤的转位和环断裂点。他们发现这些重排融合了PDGFB基因（190040）和COL1A1基因。西蒙等（1997）评论说PDGFB具有转化活性，是许多细胞类型的有效促细胞分裂剂，但其在致癌过程中的作用尚不完全清楚。他们指出，迄今为止，COL1A1和PDGFB均未涉及肿瘤易位。该基因融合物删除了PDGFB的外显子1，并从其正常调控中释放了该生长因子。参见190040.0002。

中西等（2007年）使用RT-PCR检查了3名DFSP无关患者的冷冻活检标本，检查了COL1A1 / PDGFB转录本，并分别确定了COL1A1外显子25，外显子31和外显子46与PDGFB基因的外显子2融合。临床特征和组织病理学未显示出与不同转录本相关的任何特定特征。

▼ 生化特征
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Gauba和Hartgerink（2008）报告了基于胶原样异三聚体的新型模型系统的设计，该系统可以模拟I型胶原的α-1或α-2链中存在的甘氨酸突变。该设计在3条链中利用了一个静电识别基序，可以迫使任何3种肽相互作用，包括AAA（全部相同），AAB（2个相同和1个不同）或ABC（所有不同）三重螺旋。因此，可以以在三螺旋的零，1、2或全部3条链中存在甘氨酸突变的方式设计成分肽。他们报道了含有1个或2个甘氨酸取代的胶原突变体，其结构与OI的天然形式有关。高巴和哈特格林克（2008）证明了三重螺旋之间的热稳定性和重折叠半衰期的差异仅在特定位置的甘氨酸突变频率上有所不同。

通过差示扫描量热法和圆二色性，Makareeva等人（2008年）测量并绘制了47个OI患者的41种不同甘氨酸替代品的胶原蛋白熔解温度（δ-T（m））的变化图。与肽相反，他们发现δ-T（m）与取代残基的身份没有相关性，而是观察到δ-T（m）的规则变化以及在不同三螺旋区域上的取代位置。为了将δ-T（m）图与基于肽的稳定性预测相关联，作者从报告的肽数据中提取了局部螺旋展开的活化能，并构建了局部螺旋展开图，并通过测量氢-氘交换率对其进行了测试。用于参与链间氢键的甘氨酸NH残基。Makareeva等（2008）描述了胶原三螺旋稳定性的区域变化。从δ-T（m）图推导的两个大的柔性区域与对胶原原纤维组装和配体结合重要的区域对齐。这些区域之一也与致死区域对齐，用于α-1（I）链中的Gly取代。

▼ 动物模型
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Pereira等（1993）建立了一系列表达中等水平的内部缺失的人类COL1A1基因的转基因小鼠。在偶发的框内缺失产生OI的致死变体后，对基因构建体进行建模。约6％的转基因小鼠在出生时具有致命的表型，并伴有广泛的骨折，而33％的小鼠则具有骨折但可以存活。剩余的61％的转基因小鼠在出生当天通过X射线检查没有明显的骨折。兄弟姐妹交配产生了8胎，其中约40％的小鼠具有致死表型，表明转基因的表达在纯合小鼠中更具致死性。从人转基因合成的缩短的胶原蛋白多肽链被认为与正常小鼠等位基因合成的正常胶原蛋白基因结合并降解。Khillan等（1994）使用反义基因扩展了这些研究。1984年引入了用从反向基因产生的反义RNA特异性抑制基因表达的策略（Izant和Weintraub，1984；Mizuno等，1984；Pestka等，1984）。Khillan等（1994年）组装了一个反义基因，该基因与Pereira等人使用的内部缺失的COL1A1小基因相似（1993）除了将基因的3个引物的一半倒置以编码反义RNA。表达反义基因的转基因小鼠具有正常的表型，这显然是因为反义基因包含的是人序列而不是小鼠序列。将两株表达反义基因的小鼠繁殖到两株表达小基因的转基因小鼠中。在继承了这两个基因的小鼠中，致死性脆弱骨表型的发生率从92％降低至27％。反义基因的作用直接由继承了这两种基因且具有正常表型的小鼠组织中的正常小鼠pro-α-1（I）链与人微链的比率增加来证明。

Pereira等（1994）为了表达与表型变异和不完全渗透有关的有趣特征，我们使用了表达突变的COL1A1基因的转基因小鼠近交系。这些现象在成骨不全家族中很明显，通常可以通过遗传背景或环境因素的差异来解释。将表达内部缺失的COL1A1基因的转基因小鼠的近交系繁殖到同一菌株的野生型小鼠，以便可以在同质的遗传背景下检查易断裂性的遗传。为了最大程度地减少环境因素的影响，在足月前一天从母亲取出的胚胎中评估了表型。检查了11个不同产仔的51个转基因胚胎的染色骨骼，发现大约22％的人有严重的表型，长骨和肋骨都有广泛的骨折，大约51％的人是轻度表型，仅肋骨有骨折，而大约27％的人没有表型骨折。在所有转基因胚胎中，来自转基因的mRNA的稳态水平与来自内源基因的mRNA的水平之比是相同的。结果表明，表型变异和不完全外显不能通过遗传背景或基因表达水平的变化来解释。在所有转基因胚胎中，来自转基因的mRNA的稳态水平与来自内源基因的mRNA的水平之比是相同的。结果表明，表型变异和不完全外显不能通过遗传背景或基因表达水平的变化来解释。在所有转基因胚胎中，来自转基因的mRNA的稳态水平与来自内源基因的mRNA的水平之比是相同的。结果表明，表型变异性和不完全外显性不能通过遗传背景或基因表达水平的变化来解释。Pereira等（1994）从这些结果得出结论，表型变异可能是突变的胶原基因的固有特征。

Pereira等（1998）研究了一种小鼠成骨不全症（OI）的转基因模型，该小鼠表达了含有大量框内缺失的mini-COL1A1基因。将野生型小鼠的骨髓基质细胞注入OI转基因小鼠。在接受潜在致死水平或亚致死水平照射的小鼠中，在输注后1或2.5个月内，在骨髓，骨骼，软骨和肺中始终检测到来自供体骨髓基质细胞的DNA。还可以在脾脏，大脑和皮肤中检测到该DNA，但频率较低。输注后1个月，骨的胶原蛋白含量和矿物质含量均有少量但统计学上的显着增加。在将雄性骨髓基质细胞注入雌性OI转基因小鼠的实验中，Y染色体的荧光原位杂交检测表明，在2.5个月后，供体雄性细胞占从肺，颅盖，软骨，长骨，尾巴和皮肤的原代培养物中获得的成纤维细胞或成纤维细胞样细胞的4％至19％。该结果支持了先前的建议，即骨髓基质细胞或骨髓中的相关细胞可作为许多非造血组织中细胞持续更新的来源。

Aihara等（2003年）评估了Col1a1基因定向突变的转基因小鼠的眼压（IOP），发现这些小鼠患有高眼压症。作者提出眼压调节与原纤维胶原蛋白更新之间的联系。

在N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中鉴定出小鼠突变“异常步态2”（Aga2）。Lisse等（2008年）鉴定Aga2突变为Col1a1基因内含子50内的T到A转换，这引入了一个新的3-prime剪接受体位点，导致移码。预测该突变蛋白具有一个新的C末端，该末端缺少关键的半胱氨酸。Aga2的纯合性具有胚胎致死性。杂合子Aga2（Aga2 / +）动物表现出早期杀伤力，存活的杂合子具有广泛变化的表型，包括骨量丢失，骨折，畸形，骨质疏松以及小梁和胶原结构紊乱。异常的pro-Col1a1链在Aga2 / +真皮成纤维细胞中积累在细胞内，并且分泌不良。细胞内Col1a1的积累与内质网应激反应的诱导和以半胱天冬酶-12（CASP12; 608633为特征的细胞凋亡）相关）和半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）在体外和体内的激活。

▼ 等位基因变异体（70个示例）：
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.0001 II型骨不全症
COL1A1，GLY97ASP
Byers（1990）提供了有关II型成骨不全症（166210）中这种突变的信息。

.0002 I型骨不全症
COL1A1，GLY94CYS
Starman等（1989）描述了一名I型OI（166200）的患者，其中的α-1（I）链群在位置94处用半胱氨酸替代了甘氨酸。

.0003 IV型骨不全症
COL1A1，GLY175CYS
在与“中度严重” OI（患者166220），德弗里斯和去湿（1986，1987）中发现的半胱氨酸的甘氨酸-175的取代。3代中有4人的骨折，畸形和听力下降以及蓝色巩膜和蠕虫骨的存在与否均具有明显的变异性。

.0004 II型骨不全症
COL1A1，GLY391ARG
Bateman等（1987年）的特征是婴儿的围产期致死性致死性OI具有I型胶原的α-1链的结构缺陷（166210）。位置391处的甘氨酸残基已被精氨酸取代。该取代与α-1链的相邻区域的酶促羟基化增加有关。这一发现表明，序列异常已经干扰了三重螺旋在突变区域的遗传。异常胶原蛋白未掺入骨胶原蛋白中更难溶的部分。婴儿似乎在序列异常方面是杂合的，并且由于父母没有显示任何缺陷的证据，因此作者得出结论，该婴儿具有新的突变。氨基酸取代可以由密码子GGC（甘氨酸）中的单个核苷酸变化产生，以产生密码子CGC（精氨酸）。

.0005 III型骨不全症
COL1A1，GLY526CYS
Starman等人在III型OI患者中（259420）（1989）确定了一群α-1（I）链，其中526位的甘氨酸被半胱氨酸替代。

.0006 II型骨不全症
COL1A1，GLY559ASP
Byers（1990）将这种突变表征为II型OI患者（166210）。

.0007 II型骨不全症
COL1A1，GLY673ASP
Byers（1990）在II型OI（166210）的患者中描述了这种突变。

.0008 II型骨不全症
COL1A1，GLY667ARG
据Byers（1990）所述，最初认为该突变是α-1（I）链中gly664-arg的取代，但实际上将残基667从甘氨酸变为精氨酸。Bateman等（1988）最初描述了II型成骨不全症的突变（166210）。

.0009 II型骨不全症
COL1A1，GLY691CYS
Bateman等（1988）描述了II型OI患者的这种突变（166210）。

.0010 II型骨不全症
COL1A1，GLY718CYS
Starman等（1989）在II型OI患者中表征了这种突变（166210）。

.0011 II型骨不全症
COL1A1，GLY748CYS
Vogel等人在具有严重OI先天性的胎儿中（166210）（1987）发现一个单一的核苷酸变化，将甘氨酸748转换为α-1（I）链上的半胱氨酸，是造成三螺旋不稳定的原因，并导致了致死性疾病。由胎儿的成纤维细胞合成的I型原胶原的约80％具有降低的热稳定性。父母双方的成纤维细胞均正常，表明这是一个新突变。Vogel等（1988）表明，先证者细胞合成的前胶原对前胶原N蛋白酶（一种确认敏感的酶）的切割具有抗性。Vogel等（1988） 提出了几种空间填充模型，这些模型可以解释N-蛋白酶切割位点的结构如何受到700个以上氨基酸残基以外的氨基酸取代的影响。

.0012 IV型骨不全症
COL1A1，GLY832SER
Marini等（1989）在IV型OI患者中表征了这种突变（166220）。另请参阅Marini等（1993）。

.0013 III型骨不全症
COL1A1，GLY844SER
Pack等（1989）描述了在III型OI患者中的这种突变（259420）。这种突变的一个异常生化特征是完整的I型胶原蛋白的正常热稳定性。甘氨酸被替换的多个其他突变导致I型胶原分子的热稳定性大大降低。

.0014 II型骨不全症
COL1A1，GLY847ARG
沃利斯等（1990）描述了这种突变在OI II型（166210）。

.0015 II型骨不全症
COL1A1，GLY883ASP
Cohn等（1990）报道了II型OI患者的这种突变（166210）。通过在先证者之父中发现该突变的体细胞和种系镶嵌现象，可以解释该家族中OI II型表型的复发。

.0016 II型骨不全症
COL1A1，GLY904CYS
Constantinou等（1989）在围产期致死形式的OI患者中对该突变进行了表征（166210）。突变导致合成的I型胶原蛋白被翻译后过度修饰，分泌速率降低，并且热稳定性降低。Constantinou等（1990）证明了先证者的母亲与先证者具有相同的单碱基突变。然而，除了身材矮小，巩膜略呈蓝色和额叶轻度凸起外，她没有骨折，也没有OI的迹象。小时候，她有OI患者常见的三角形相。在反复传代培养后，先证者的成纤维细胞生长速度比母亲的慢，但在第7-14代中它们继续合成大量突变的胶原蛋白。相反，在传代11之后，母亲的成纤维细胞合成的减少的突变的胶原蛋白的量减少。而且，母亲的成纤维细胞中突变的等位基因的相对数量随着传代次数的减少而降低。此外，Constantinou等（1990年）得出结论，最简单的解释是母亲受到了轻微的影响，因为她是3个孩子中1个产生致命表型的突变的镶嵌体。另请参见Cohn等（1990）和Wallis等（1990）。

.0017 II型骨不全症
COL1A1，GLY913SER
Byers（1990）在II型OI（166210）中描述了这种突变。

.0018 II型骨不全症
COL1A1，GLY988CYS
Steinmann等（1984）报道了由II型OI患者建立的细胞系中的蛋白质异常（166210）。Cohn等（1986）描述了突变。

.0019 II型骨不全症
COL1A1，GLY1009SER
Byers（1990）在II型OI（166210）中表征了这种突变。

.0020 III型骨不全症
COL1A1，EX22DEL
沃利斯等（1989）描述了COL1A1中的突变导致RNA加工过程中外显子22的缺失。该表型是渐进变形OI（III型OI；259420）。

.0021 移至120150.0022

.0022骨生成不全症
COL1A1，GLY1017CYS
Cohn等（1988）描述了在患有轻度OI的患者中，在α-1（I）链的羧基末端区域中用半胱氨酸代替甘氨酸。Labhard等（1988年）研究了同一名患者，并确定该突变为COL1A1基因的杂合G到T转化，导致了gly1017到cys（G1017C）的替代。

对于患有“中度严重” OI的患者，Steinmann等人（1986）描述了α-1（I）链的溴化氰肽6中的异常半胱氨酸残基。根据Byers（1990）的研究，该突变导致半胱氨酸被gly1017取代。

.0023 II型骨不全症
COL1A1，9-BP DEL
Wallis等在围产期致死性OI的患者中（166210）（1989）描述了密码子874-876的杂合缺失。

.0024 I型骨不全症
FS1A1，FS
Willing等（1990）报道了在COL1A1的3-prime末端附近的移码突变，导致了I型OI的表型（166200）。

.0025 II型骨不全症
COL1A1，1-BP INS，4088T
Bateman等人在围产期致死性OI的婴儿中（166210）（1989）确定I型胶原的prepro-α-1（I）mRNA的碱基对4088后插入单个尿苷核苷酸的杂合性。

科尔等（1990年）进一步报道了该患者的X射线变化与OI IIB最一致（基于Sillence等人，1984年的旧分类；请参阅历史记录166210）。

.0026 EHLERS-DANLOS综合征，关节炎型，1
COL1A1，IVS6DS，GA，-1
Cole等报道了一个患有Ehlers-Danlos综合征的女孩，类型为VIIA（EDSARTH1; 130060）（1986），Weil等（1989）在COL1A1基因外显子6的最后一个核苷酸中发现了从头到尾的G到A过渡，导致mRNA转录本中外显子6的跳过。缺失的肽包括编码适当胶原加工所必需的N-蛋白酶切割位点的那些肽。患者未受影响的父母没有携带突变。通过瞬时表达获得了对重复缺失的进一步证实。这个孩子出生时双髋和膝盖双侧脱臼，皮肤有轻度超弹性。在4年7个月时，由于面部组织松弛，她的脸呈胖乎乎的外观。身高在第3个百分位，这被认为部分是由于进行性右胸腰椎脊柱侧弯。她的腹股沟疝也很大。皮肤中的胶原蛋白原纤维轮廓不规则，直径变化很大。科尔等（1986）已从pro-α-1（I）蛋白中鉴定出对应于外显子6的24个氨基酸的缺失（位置136-159）（Chu等，1984）。

D'Alessio等（1991）在另一个VII型EDS患儿中发现了相同的杂合G-to-A突变。突变导致pro-α-1（I）胶原蛋白N端出现结构缺陷。G到A的过渡是在COL1A1基因外显子6的最后一个核苷酸处（作者指出，该位置对应于内含子6，IVS6DS，GA，-1的剪接供体位点的位置-1）。受影响的等位基因产生的转录本缺少外显子6序列，并且较少量的是正常剪接的转录本。外显子6跳跃的速率是温度依赖性的，并且当患者的成纤维细胞在31摄氏度下孵育时似乎显着降低（1989）。此突变与COL1A2中的突变相同（120160.0003）。

.0027 移至120150.0025

.0028 I型骨不全症
COL1A1，GLY178CYS
通过化学切割DNA-DNA异源双链，Valli等人（1991）在中度严重成骨不全症患者中检测到COL1A1基因中单个碱基对错配（166200）。在患者的mRNA和正常cDNA探针之间形成的异源双链分子中，大约有一半存在错配。测序证明了一个单一的G-to-T取代作为编码蛋白质三螺旋结构域残基178的三联体的第一个碱基，导致了甘氨酸-半胱氨酸的取代。等位基因特异性寡核苷酸（ASO）与扩增的DNA杂交证实了先证者基因组中的从头突变。

.0029 II型骨不全症
COL1A1，GLY541ASP
见庄等（1991）。

.0030 III型骨不全症
COL1A1，GLY154ARG
Pruchno等人在2个无亲缘关系的人中，其OI逐渐发生变形（1991）发现了相同的新显性突变，用精氨酸代替了甘氨酸154。所述突变以与甲基化胞嘧啶残基的脱氨基一致的方式在CpG二核苷酸处发生。研究结果表明，以前认为是以常染色体隐性方式遗传的III型OI表型（259420），可能是由COL1A1基因的新显性突变引起的。庄等（1996）在父亲和他的三个孩子中发现了这种突变。

.0031 II型骨不全症
COL1A1，GLY1003SER
Pruchno等人在2名与围产期致死性OI无关的婴儿中（166210）（1991）观察到从头显性突变，导致丝氨酸取代甘氨酸1003。该突变以与甲基化胞嘧啶残基的脱氨基一致的方式在CpG二核苷酸处发生。庄等（1996）在一个父亲和他的三个孩子中发现了相同的突变。患者的表型包括I型和III / IV型成骨不全症的表现，但似乎比先前描述的2名G415C突变无关患者的表型温和。庄等（1996）推测I型胶原蛋白基因的其他突变，环境因素，父亲的镶嵌状态或不同基因座的基因可能与可变表型有关。他们引用了Aitchison等人提出的证据（1988）和Wallis等人（1993年）来自连锁研究，表明除1型胶原蛋白基因外的其他基因可能参与了OI的形成或修饰。维生素D受体基因的等位基因变体（277440）可能与低骨密度相关的发现，为某些OI患者由于I型胶原蛋白基因的相同突变而导致更为严重的表型提供了另一个合理的解释。

.0032 II型骨不全症
COL1A1，GLY637VAL
在致死性成骨不全症的病例中（166210），Tsunyoshi等人（1991）证明用缬氨酸代替甘氨酸-637。

.0033 III / IV型骨不全症
COL1A1，GLY415CYS
Nicholls等人在一名五十多岁的成骨不全症男性中被认为是III型（259420）或IV型（166220）（1991）所述的杂合性是在残基415处用半胱氨酸替代甘氨酸的杂合性。密码子415从GGC变为TGC。患者首次记录的骨折发生在6周龄。在接下来的16年中，他遭受了270多次骨折，导致进行性骨骼畸形。据报道，他的巩膜刚出生时呈蓝色，但随着年龄的增长而变得苍白-这是III型OI的特征。他在二十多岁时出现了传导性听力损失，这是以前在III型或IV型中都没有描述的特征。据说他的牙齿是黄褐色的。临床表型和突变的位置符合Starman等人的预测（1989年），α-1（I）链中的gly-cys突变显示出从C端到N端的严重性梯度降低。

.0034骨生成不全症
COL1A1，GLY85ARG
Deak等（1991年）报道了一名56岁的男性，患有轻度成骨不全症，接受了严重的主动脉瓣关闭不全手术。他的身材正常，胸部呈桶形，巩膜非常淡。放射学检查显示脊柱后凸畸形和整个脊柱多处压缩性骨折，尽管没有自发性骨折的历史。主动脉瓣关闭不全被认为是结缔组织异常的一部分。Weisinger等人观察到主动脉根部增大和主动脉瓣粘液变性，例如在该患者中发现的（1975）等。Deak等（1991）证明了精氨酸在2条α-1（I）前胶原链之一中被甘氨酸-85取代。

.0035 IIC型骨不全症
COL1A1，GLY1006VAL
Cole等在婴儿中出现了最严重的临床围产期致死性成骨不全症，即OI IIC（166210），其膜过早破裂，严重的产前出血，死产，严重的短肢矮化和极度骨质疏松（1992）发现I型胶原的α-1链的三螺旋结构域的残基1006处有甘氨酸-缬氨酸取代。

.0036 IIA型骨不全症
COL1A1，GLY973VAL
科尔等（1992）发现婴儿早产的婴儿由于胎膜早破和严重的产前出血，用缬氨酸代替甘氨酸替代了I型胶原的α-1链的三螺旋结构域中的973残基。婴儿具有OI IIA的影像学特征（166210）。

.0037 IIA型骨不全症
COL1A1，GLY256VAL
Cole等人在患有OI IIA的婴儿中（166210）（1992）发现I型胶原的α-1链的三螺旋结构域中第256位残基上的缬氨酸被甘氨酸取代。严重的成骨不全症可能是由甘氨酸取代至氨基末端直至位置256所致（1992）提出甘氨酸取代的类型，除了缬氨酸，半胱氨酸，精氨酸，天冬氨酸，丝氨酸，丙氨酸，色氨酸和谷氨酸外，其位点和周围的序列可能是决定其严重程度的重要因素。表型，即是OI I / IV，OI II还是OI III。

.0038 I型轻度骨不全症
COL1A1，GLY43CYS
Shapiro等（1992）描述了一项研究，该妇女在38岁时仍处于绝经前，但发现其患有骨质减少，身材矮小，关节活动过度，皮肤轻度超弹性，轻度脊柱侧弯和蓝色巩膜（参见I型成骨不全症，166200）。 。没有椎骨或阑尾骨折史。髋和椎骨矿物质密度的测量与明显的骨折风险一致。通过用羟胺：哌啶化学裂解，检测到先证者和对照COL1A1 cDNA之间的碱基对错配。核苷酸序列分析表明，密码子43中存在G-to-T取代，用半胱氨酸（TGT）取代了预期的甘氨酸（GGT）残基。该妇女的四个孩子中有两个受到类似的影响。

.0039 II型骨不全症
COL1A1，IVS14DS，GA，+ 5
Bonadio等人在II型OI的胎儿中（166210）（1990）证明了在COL1A1基因的剪接供体位点内中度保守的+5位上G到A过渡的纯合性。该突变降低了正常剪接位点选择的效率，因为突变上游的外显子被交替剪接。选择性剪接的程度对突变细胞的生长温度敏感，表明该突变直接影响剪接体的组装。G-to-A过渡在mRNA和蛋白质水平上似乎是杂合的，因为它无法完全破坏正常的外显子14剪接。Bonadio等（1990）提示替代剪接的低水平表达（如杂合突变可能发生）可能与结缔组织的轻度功能障碍有关，因此可能与成骨不全症的表型不同。父母是没有亲戚关系的，在后代怀孕时已经三十多岁了。父母双方均没有OI的临床体征或症状。诊断为短足侏儒症是在妊娠5个月时对胎儿进行的，并选择终止妊娠。尸检时，胎儿具有先天性成骨不全的所有特征。父母双方的DNA研究表明，所有研究的细胞中都没有突变（Bonadio，1990年）。博纳迪奥（1990）发现的证据表明第17号染色​​体为单亲二体性。1个亲本中的新突变与单亲二体性结合可以解释该突变在胎儿中的功能纯合性。Bonadio（1992）没有机会进一步研究这种可能性。

.0040 I型骨不全症
COL1A1，GLY901SER
Mottes等（1992年）在一个8岁男孩双股骨反复骨折的研究中，确定了COL1A1基因密码901的GGC（gly）向AGC（ser）的转变。3岁时进行了髓内穿刺术。他的母亲在他出生时44，矮小（140 cm），从40岁开始有轻度的轻度耳垂，并有中度骨质疏松症，但从未骨折。母亲同样是gly901-to-ser突变的杂合子。根据通常的经验，在胶原三螺旋的C末端区域中的甘氨酸取代会导致致命的OI，这种轻度的表型令人惊讶。根据不存在牙本质生成不全的情况，将该患者分类为IB型OI（请参阅166200）。

.0041 II型骨不全症
COL1A1，GLY802VAL
在一个幸存的孩子中，这两个同胞具有典型的致死性OI的临床和放射学特征（166210）（Cohen-Solal等，1991），Bonaventure等（1992）为了鉴定COL1A1 cDNA中的错配，使用了cDNA-RNA异源双链的化学切割。随后通过对PCR扩增的片段进行测序来确认错配，并且证明是由于外显子41的第一个密码子的第二个碱基中的G-T转变导致了缬氨酸取代甘氨酸-802。该突变损害了真皮成纤维细胞的胶原蛋白分泌。过度修饰的链保留在细胞内。突变的等位基因在母亲的白细胞中显示，但在她的成纤维细胞中没有显示，并且由父母双方的成纤维细胞合成的胶原是正常的。这些发现表明在表型正常的母亲体内存在体细胞和种系镶嵌，这说明了OI的复发。

.0042 III型骨不全症
COL1A1，GLY352SER
Marini等人在一名6.5岁的女孩中度患有严重OI（259420）（1993年）观察到丝氨酸被I型胶原的α-1链中的甘氨酸352取代。这种取代是由1个等位基因中的G到A过渡产生的。

.0043 II型骨不全症
COL1A1，EX15-16DUP
Cohn等人在具有致死性成骨不全症的婴儿中（166210）（1993）的特征是COL1A1基因内的串联重复突变。突变的结构与外显子14和17之间的序列同一性的15 bp区域内的不相等交换相符。重组产生了一个新的81 bp 17/14杂种外显子，并完全复制了外显子15和16。暗示在三螺旋结构域内有60个氨基酸残基重复，并且保留了Gly-XY重复序列。据认为，该过程模仿了通过祖先单位外显子的重复串联复制在进化过程中产生的原纤维胶原蛋白基因的三螺旋结构域。

.0044 II型骨不全症
COL1A1，GLY415SER
Mottes等人在一名女婴中，由于呼吸衰竭而在生命的第一小时内死亡，并表现出严重的成骨不全症的特征，认为其处于Sillence的 II型（166210）和III型（259420）之间（1993）通过化学切割错配的碱基并随后测序导致由丝氨酸取代gly415的G到A过渡来证明。在临床上正常的父亲的精子和淋巴细胞中发现了相同的突变。父亲生殖系中的镶嵌现象解释了后来两次怀孕的家庭中发生的情况，其中通过射线照相和超声检查记录了OI。

.0045 II型骨不全症
COL1A1，GLY565VAL
Mackay等在一名37岁母亲和39岁父亲出生的IIA型成骨不全婴儿中（166210）（1993）将I型胶原蛋白的缺陷定位到α-1溴化氰肽7，该区域对应于I型胶原蛋白的α-1或α-2链的271个氨基酸残基。聚合酶链反应扩增相应的α-1（I）mRNA区域，然后对PCR产物的限制性酶切进行SSCP分析，从而进一步将突变定位到COL1A1基因的一个小区域。通过DNA序列分析鉴定了外显子32的最后剪接密码子内的杂合G到T的转化。该突变导致缬氨酸残基取代了甘氨酸-565。显示该突变是从头发生的。

.0046 I型骨不全症
COL1A1，IVS26DS，GA，+1
Stover等（1993）证明了轻度I OI患者的一个COL1A1等位基因的mRNA剪接有缺陷（166200）。Genovese等（1989）证明，该患者的皮肤成纤维细胞在细胞核区中显示出一种新的COL1A1 mRNA。间接RNase保护试验表明，它与cDNA探针不是共线的，因此与完全剪接的COL1A1 mRNA是共线的。Stover等（1993）结果显示内含子26供体位点第一位置的G到A过渡导致整个序列包含在核区中积累的成熟mRNA中。保留的内含子包含一个框内终止密码子，并在胶原mRNA内引入了框外插入，在插入下游产生了终止密码子。这些变化可能解释了突变RNA不能出现在细胞质中的原因。不同于胶原mRNA内的其他剪接位点突变导致外显子跳跃和RNA转录被截断但符合读框，该突变不会导致产生缺陷的COL1A1链。取而代之的是，该患者的疾病的轻度性质反映了无法处理有缺陷的mRNA，因此，突变等位基因没有蛋白质产物。

.0047 II型骨不全症
COL1A1，GLY355ASP
Raghunath等（1994）开发了一种早期产前诊断涉及I型和III型胶原的分子疾病的方法。该方法利用以下事实：分离的绒毛膜绒毛在其细胞外基质中包含大量胶原蛋白，并在体外合成胶原蛋白。他们正确地预测了一对胎儿的健康胎儿和受连续致死性成骨不全症影响的胚胎（166210），其中无症状的母亲是COL1A1 G到A过渡的体细胞镶嵌，导致天冬氨酸替代了甘氨酸355酸。斯坦曼（1994）他说这是α-1（I）链中的第六个糖基至asp取代，所有这些都与致死性OI相关，而与突变位置无关。此外，这是分子证明的镶嵌的第九个例子。无症状的母亲身高153 cm，比其一级女性亲戚矮12至22 cm。

.0048 III型骨不全症
COL1A1，GLY862SER
纳米川等（1995年）鉴定出2个同胞同种异型的gly862-ser杂合，具有III型成骨不全（259420）。在各种父本组织中也检测到了这种突变。突变等位基因约占血液中COL1A1等位基因的11％，成纤维细胞中等位基因的24％，精子中等位基因的43％。父亲在表型上是正常的。父母是非近亲的。长子因反复骨折和呼吸功能不全而再次入院后，因呼吸衰竭在3岁时死亡。根据股骨成角，在妊娠32周时通过超声检查确定第二胎患OI。父亲没有骨折史或其他结缔组织疾病迹象。他的身高为173厘米（对于30至39岁的日本男性，为73％），比父亲高。他的体重在第62个百分点。皮肤，关节，巩膜和牙齿均正常。纳米川等（1995年）指出，存在与非致命表型相关联的gly-to-ser替换簇（gly832-to-ser，gly844-to-ser和gly901-to-ser（120150.0040），以及gly862-to-ser在中间），并且该非致命星团位于2个致命星团之间。

.0049 III型骨不全症
COL1A1，GLY661SER
Nuytinck等（1996）观察到这种突变在重度患 III型OI的婴儿中（259420）。COL1A2基因中的相同突变（120160.0030）导致表型要温和得多，即绝经后骨质疏松症。

.0050 III型骨不全症
COL1A1，LEU-PRO，C-TER肽
奥利弗（Oliver）等人（1996年）描述了一位患有严重III型OI的年轻女孩的异常分子发现（259420）。她本来很健康的母亲从8岁开始就患有浅蓝色巩膜，并且踝关节，肩膀，膝盖，肘部，腕部和颈部反复出现关节脱位。她在怀孕期间左髋关节脱臼。这位外公身高177厘米，自10岁起就患有右肘和右膝的反复脱位。他从小就患有淡蓝色巩膜。他发展为左耳进行性耳聋，并随后出现梅尼埃病。幼体在出生时有深蓝色的巩膜和多处新旧骨折。随后，她遭受了至少200处骨折，大部分是股骨。3岁时巩膜呈淡蓝色。有一个严重的胸部肉。皮肤异常柔软，关节明显松弛。额头宽而三角形的脸是OI的典型特征。牙齿和听力正常，她不容易瘀伤。来自儿童的皮肤成纤维细胞培养物产生正常和翻译后过度修饰的I型胶原。异常蛋白质的氰化溴化物肽图显示C端突变。C-前肽序列的检查表明孩子中有2个杂合单碱基变化。一种是在母亲和外祖母中也存在的从A到C的转换，将苏氨酸变成脯氨酸的位置是COL1A2 C-肽的第29位，但在50个无关的对照中却没有。第二个突变是从T到C的转变，将COL1A1 C-前肽的最后一个氨基酸残基从亮氨酸改变为脯氨酸，并在受影响的孩子中重新发生。后者被认为是导致OI的原因。来自儿童的皮肤成纤维细胞培养物产生正常和翻译后过度修饰的I型胶原。异常蛋白质的氰化溴化物肽图显示C端突变。C-前肽序列的检查表明孩子中有2个杂合单碱基变化。一种是在母亲和外祖母中也存在的从A到C的转换，将苏氨酸变成脯氨酸的位置是COL1A2 C-肽的第29位，但在50个无关的对照中却没有。第二个突变是从T到C的转变，将COL1A1 C-前肽的最后一个氨基酸残基从亮氨酸改变为脯氨酸，并在受影响的孩子中重新发生。后者被认为是导致OI的原因。来自儿童的皮肤成纤维细胞培养物产生正常和翻译后过度修饰的I型胶原。异常蛋白质的氰化溴化物肽图显示C端突变。C-前肽序列的检查表明孩子中有2个杂合单碱基变化。一种是在母亲和外祖父母中也存在的从A到C的转换，将苏氨酸转变为脯氨酸在COL1A2 C-前肽的29位残基，但在50个无关的对照中却没有。第二个突变是从T到C的转变，将COL1A1 C-前肽的最后一个氨基酸残基从亮氨酸改变为脯氨酸，并在受影响的孩子中重新发生。后者被认为是导致OI的原因。异常蛋白质的氰化溴化物肽图显示C端突变。C-前肽序列的检查表明孩子中有2个杂合单碱基变化。一种是在母亲和外祖父母中也存在的从A到C的转换，将苏氨酸转变为脯氨酸在COL1A2 C-前肽的29位残基，但在50个无关的对照中却没有。第二个突变是从T到C的转变，将COL1A1 C-前肽的最后一个氨基酸残基从亮氨酸改变为脯氨酸，并在受影响的孩子中重新发生。后者被认为是导致OI的原因。异常蛋白质的氰化溴化物肽图显示C端突变。C-前肽序列的检查表明孩子中有2个杂合单碱基变化。一种是在母亲和外祖母中也存在的从A到C的转换，将苏氨酸变为脯氨酸的位置为COL1A2 C-前肽的29，但在50个无关的对照中也没有。第二个突变是从T到C的转变，将COL1A1 C-前肽的最后一个氨基酸残基从亮氨酸改变为脯氨酸，并在受影响的孩子中重新发生。后者被认为是导致OI的原因。在母亲和外祖母中也存在一个从A到C的转换，将苏氨酸变为脯氨酸的位置为COL1A2 C-前肽的29号，但在50个无关的对照中也没有。第二个突变是从T到C的转变，将COL1A1 C-前肽的最后一个氨基酸残基从亮氨酸改变为脯氨酸，并从头发生在患病儿童中。后者被认为是导致OI的原因。在母亲和外祖母中也存在一个从A到C的转换，将苏氨酸变为脯氨酸的位置为COL1A2 C-前肽的29号，但在50个无关的对照中也没有。第二个突变是从T到C的转变，将COL1A1 C-前肽的最后一个氨基酸残基从亮氨酸变为脯氨酸，并在受影响的孩子中重新发生。后者被认为是导致OI的原因。奥利弗（Oliver）等人（1996年）指出，胶原蛋白过度翻译后修饰的最常见原因是在三螺旋的1个Gly-XY重复单元中甘氨酸的替代。在先证者中未检测到此类突变。他们评论说，COL1A2基因的改变可能与母亲和外祖父母的结缔组织表现有关。

.0051骨矿物质密度变化量性状位点
COL1A1，IVS1，2046G-T（rs1800012）
Grant等人，通过PCR-SSCP在50名受试者的样本中筛选COL1A1转录控制区（1996年）发现第一个内含子3种多态性，其中2种是罕见的（等位基因频率约为4％和3％）和1种常见的（等位基因频率约为22％）。常见的多态性被表征为在COL1A1的第一个内含子（核苷酸2046）的转录因子Sp1的共有位点的第一碱基处有一个G-to-T取代（189906）。格兰特等（1996年）设计了一种基于PCR的筛选，并研究了2个英国女性人群的等位基因分布，其中1个在阿伯丁，1个在伦敦。他们发现G / T多态性与骨量和骨质疏松性骨折显着相关（166710）。在这两个种群中，G / T杂合子的骨矿物质密度（BMD）均显着低于G / G纯合子（SS），而G / T纯合子（ss）的BMD仍然更低。具有严重骨质疏松和椎体骨折的患者中不利的Ss和ss基因型过高（54％），与对照组（27％）相比，携带's'等位基因的患者椎骨骨折的相对风险为2.97 。这些结果被Uitterlinden等证实并扩展（1998）。

Uitterlinden等（1998）研究了荷兰的1778名绝经后妇女的Sp1结合位点多态性，发现与1194名具有SS基因型的妇女相比，有526名具有Ss基因型的妇女在股骨颈骨密度降低了2％（p = 0.003）和腰椎（p = 0.02）；58名具有ss基因型的女性在股骨颈处减少了4％（p = 0.05），而在腰椎处减少了6％（p = 0.005）。这些差异随着年龄的增长而增加。在患有非椎骨骨折的111名女性中，具有Ss和ss基因型的女性人数过多。

Uitterlinden等（2001年）研究了维生素D受体基因多态性（VDR; 601769）与COL1A1的Sp1结合位点多态性之间的相互作用，并得出结论，位点间相互作用可能是骨质疏松性骨折风险的重要组成部分。

Sainz等（1999）研究了109名健康的青春期前女孩的Sp1结合位点多态性，并测量了椎骨的大小和密度。平均而言，与具有SS基因型的女孩相比，具有Ss基因型的22名女孩和具有ss基因型的1名女孩的椎骨松质骨密度分别降低了6.7％和33.2％。相反，椎骨的大小与COL1A1基因型之间没有关联（其中一位作者（Gilsanz，2008年）指出，正确的ss基因型指趾是33.2％，而不是1999年文章中引用的49.4％。）

在一项涉及3,270名妇女参加骨质疏松症筛查计划的协会研究中，Stewart等人（2006年）分析了COL1A1基因的启动子和内含子1中的3个SNP（Sp1结合位点多态性rs1800012，他们将其指定为+ 1245G / T；rs1107946和rs2412298）及其单倍型。该多态性处于强连锁不平衡状态，并且3个单倍型占COL1A1基因座等位基因的95％以上。“单倍型2”的纯合子携带者降低了BMD，而“单倍型3”的纯合子携带者增加了BMD。斯图尔特等（2006年）得出结论，在COL1A1的5个主要侧面有2个单倍型对BMD进行双向调节。

在对206名白种人患有耳硬化症（见166800）和282名白种人对照的病例对照研究中，Chen等人（2007）确定了2个单倍型，由5个SNP组成，分别位于COL1A1基因中（rs1800012，rs9898186，rs2269336，rs11327935和rs1107946），这与耳硬化症明显相关。在成骨细胞细胞系中，保护性H2单倍型降低了启动子活性，而易感性H3单倍型通过影响转录因子与顺式作用元件的结合而增加了启动子活性，这表明增加的胶原蛋白α-1同型三聚体与甲状旁腺的发展有因果关系。耳硬化症。与这个假设相一致，Chen等（2007年）证明了天然突变株只沉积同型三聚体I型胶原的小鼠的听力损失。作者将Sp1结合位点多态性rs1800012指定为+ 1126G / T。

Jin等（2009）表明，先前报道的在COL1A1基因（-1997G-T，5'非翻译区（UTR）的SNP rs1107946，120150.0067 ; -1663indelT，rs2412298，120150.0068 ; + 1245G-T，rs1800012）受影响COL1A1转录。与常见的G-ins-G单倍型相比，骨质疏松症相关的G-del-T单倍型的转录高2倍。rs2412298周围的区域识别了成骨细胞分化和功能必不可少的蛋白质复合物，包括NMP4（ZNF384; 609951）和Osterix（SP7; 606633）），而骨质疏松症相关的-1663delT等位基因对该复合物的结合亲和力增加。进一步的研究表明，单倍型G-del-T对RNA聚合酶II具有更高的结合亲和力，与G-del-T等位基因的转录增加一致，并且G-del-T转运与骨矿物质之间存在显着的逆相关性。 3270名白人女性队列中的人均密度（BMD）。Jin等（2009）得出结论，COL1A1的5个主要的UTR中常见的多态性变体通过影响DNA-蛋白质相互作用来调节转录，并且通过改变α-1之间的正常2：1比例，增加的转录水平与体内BMD值降低相关（I）和α-2（I）链。

.0052 I型轻度骨不全症
COL1A1，GLY13ALA
Mayer等（1996年）描述了在1个COL1A1等位基因中进行G到C的转化，从而在pro-α-1（I）胶原链的三螺旋结构域中发生了gly13到ala取代。该突变在一名35岁的女性中发现，该女性患有轻度I型成骨不全症（166200），在水肺潜水后自发分离了右颈内动脉和右椎动脉，但没有明显的头部或颈部创伤。除了容易瘀伤和巩膜呈蓝色的病史外，她没有结缔组织疾病的证据。没有骨折或牙齿问题，也没有血管病的家族史。

.0053 II型，骨薄型成骨不全症
COL1A1，TRP94CYS
科尔等（1996）描述了一个婴儿致死的围产期成骨不全症（166210），其原因是前α-1（I）链的C-末端前肽中的半胱氨酸（Y94C）取代了trp94。婴儿在妊娠38周时出生，肢体，颅骨和肋骨无数骨折，蛛网膜下腔和硬膜下出血。呼吸窘迫导致的死亡在出生后数小时内发生。四肢和躯干的长度，形状和比例均正常。所有骨头的形状都相对正常，长骨头的干phy端模型正常。这些临床和放射学特征类似于在另一名患有OI II的婴儿中观察到的那些特征，这是由于前α-1链的C末端前肽发生突变而引起的（Bateman等，1989）; Cole et al。，1990），但与1型胶原螺旋突变导致OI II婴儿的报道不同。科尔等（1996年）指出，婴儿的Y94C突变干扰了原胶原的折叠并阻碍了二硫键连接的三聚体的形成。内质网常驻分子伴侣蛋白BiP结合到折叠的蛋白质上，被诱导并与OI成纤维细胞产生的I型胶原蛋白结合。未组装的突变体原α-1链也保留在粗糙的内质网中。

.0054 III型骨不全症
COL1A1，562-BP DEL
Wang等（1996）确定了在COL1A1等位基因的一个新的multiexon缺失。他们检查了一个9岁的女孩和她37岁的父亲，他们都患有严重的III型OI（259420）。SSCP和PCR用于鉴定从外显子34的最后3个核苷酸延伸到内含子36的3-prim末端的156个核苷酸的562 bp缺失。在临床上正常的祖母中也检测到了这种缺失，该祖母被证实是马赛克载体。突变mRNA的三种替代形式是由这种缺失引起的。一种形式具有末端缺失与基因组缺失相同的缺失，产生了符合读框的突变mRNA。第二框内形式使用正常外显子32剪接供体和外显子37受体。框架外的第三种形式在第34外显子和第37外显子受体位点使用了一个秘密供体位点。尽管框内形式的mRNA占mRNA的60％，但在患者的培养成纤维细胞或成骨细胞中未检测到突变蛋白。

Cabral and Marini（2004）研究了Wang等人先前报道的该族中的镶嵌载体（1996），“父亲”的母亲。颅内出血后死于肺炎，当时她67岁。她的7个孩子中有2个患有严重的III型OI。一名受影响的儿子小时候死于肺炎。体格检查显示，镶嵌载体的高度正常（161厘米；成年女性的百分位数为50％），跨度匀称。结缔组织疾病的唯一表现是蓝色巩膜和三角形相。她从未骨折。骨组织学正常。因此，在OI中，基本正常的骨骼生长，密度和组织学与COL1A1突变的杂合性成骨细胞负担40％至75％是相容的。这些数据被认为对于间充质干细胞移植是令人鼓舞的，因为镶嵌载体是细胞治疗的天然模型。

.0055 I型骨不全症
ARG963TER，COL1A1
Korkko等（1997年）发现2名无关的I型成骨不全患者（166200名）具有相同的突变，使精氨酸963的密码子从CGA转变为TGA（停止）。Willing等（1994）也报道了1型OI患者的这种核苷酸变化。

.0056 II型骨不全症
COL1A1，GLY586VAL
Forlino等（1994）描述了在胶原蛋白I的α-2链中具有G586V取代的患者中的III型OI（120160.0023）。隆德等（1997年）描述了在致命的II型OI的情况下，在α-1链中存在相同的突变，即G586V取代（166210）。他们提供的证据表明，也许是因为I型胶原蛋白中有2条α-1链和1条α-2链，所以α-1基因的替代会产生更严重的后果。他们指出，已知在同一条链中相同的生化改变在家庭内部和不相关患者之间具有不同的表型效应。

.0057艾勒斯-丹罗斯综合症，关节炎类型，1
COL1A1，IVS5AS，GA，-1
Byers等人在一名患有关节炎的儿童型Ehlers-Danlos综合征（EDSARTH1; 130060）中出生，她的父亲是23岁的白人父亲，母亲是31岁的日本裔母亲（1997）在COL1A1基因内含子5的剪接受体位点-1处发现杂合的G到A过渡，导致外显子6被跳过。双手手指挛缩，股骨短，皮肤下垂和双侧髋关节脱位。围绕α-1 cDNA外显子6的PCR扩增产生了3条带，一条正常大小，第二条小约15至20 bp，第三条等价于缺失整个外显子6序列的预期产物。较小条带的序列表示缺失了15 bp的编码5个氨基酸（asn-phe-ala-pro-gln），其中包括胃蛋白酶敏感位点（phe-ala）和N蛋白酶切割位点（ pro-gln）。

.0058 IV型骨不全症
COL1A1，IVS8DS，GA，+ 1
Schwarze等（1999）报道了一个患者被认为具有中等严重的IV型成骨不全症（166220）。在10个月至9岁之间，她的腿，手和脚的骨头自然断裂了数十处。9岁以后，骨折频率急剧下降。此时，她的发育迟缓，身高112厘米，相当于她的成年身高。她的虚拟停止生长部分归因于进行性脊柱侧弯和下肢的中度畸形。她的行动不便，她大部分时间都坐在轮椅上。她的巩膜仍然是灰蓝色。在该患者中，Schwarze等人（1999年）在COL1A1基因的内含子8的+1位点发现了从G到A的过渡。他们指出，大多数剪接位点突变导致有限的一系列产品，包括跳过外显子，使用隐蔽的剪接受体或供体位点以及内含子。在Schwarze等报道的患者中（1999），但是，剪接位点突变导致从突变等位基因产生几种剪接产物。其中包括1个，其中上游外显子7延伸了96个核苷酸，其余的保留了内含子8或内含子7和8，1个被跳过了外显子8，还有1个在外显子8中使用了一个隐性供体位点。Schwarze等人确定外显子7重新定义的机制（1999年）通过使用内含子/外显子引物对扩增外显子5和外显子10之间的前体核mRNA区域，我们研究了突变区域内含子的去除顺序。内含子5、6和9的去除非常迅速。内含子8的去除通常在正常基因中内含子7的去除之前，尽管在小部分拷贝中，顺序相反。异常产物的比例表明，外显子7的重新定义，内含子7加内含子8和内含子8均跳过了受损的快速途径的所有代表产物，而内含子8包含产物是由慢内含子7优先途径产生的。两种途径都可能产生非常低丰度的外显子第8外显子供体位点产物。Schwarze等（1999年） 解释结果表明，前mRNA参与了这两个途径，而与突变的存在无关，内含子去除的顺序和速率是剪接位点突变结果的重要决定因素，并可能解释了一些不寻常的改动。

.0059 EHLERS-DANLOS综合征，经典型
COL1A1，ARG134CYS
Nuytinck等在2名不相关的经典Ehlers-Danlos综合征患者中（见130000）（2000年）在COL1A1基因中发现了相同的突变。第一例患者是一名5岁女孩，她在胎膜早破后不久就出生了。她有轻伤后容易瘀伤和疤痕的病史，并表现出柔软的天鹅绒般的皮肤和过度伸展的皮肤。此外，她的脸上，手肘，膝盖和小腿上都有萎缩性的纸痕。小腿上有瘀斑；和全身关节松弛。她的面部表情包括眼睑上的多余皮肤褶皱和非常柔软的耳垂，让人回想起经典的EDS。巩膜是白色的，X射线检查表明她没有骨质疏松的迹象。第二例患者是一个7岁男孩，他刚出生不久，并在生命的第一个月出现低渗。进行了斜视手术。在5岁时进行检查时，他具有经典EDS的典型特征，包括柔软而发霉的皮肤，适度的皮肤过度伸展和关节松弛。此外，他有明显的皮肤分裂，容易瘀伤和伤口愈合受损的趋势。他还表现出皮肤和软组织异常的压痛，当被触摸时很明显。他的皮孔和脚扁平。巩膜为白色，影像学检查未见骨质疏松的迹象。两名患者在COL1A1基因中都有一个arg134-cys替代。精氨酸残基高度保守并位于Gly-XY三联体的X位置。结果，形成了分子间二硫键，导致了I型胶原聚集物，其保留在细胞中。I型胶原蛋白中甘氨酸残基的取代总是导致成骨不全，而I型胶原蛋白中非甘氨酸残基的取代以前并未与人类疾病相关。相比之下，II型胶原蛋白中的arg-to-cys替代已在多种软骨发育不良中被发现（例如，参见120140.0003，120140.0016，120140.0018，120140.0029）。

.0060 II型骨不全症
COL1A1，9-BP DUP
Cabral等（2003年）研究了通过单个Gly-XY三联体改变胶原蛋白螺旋结构的配准对胶原蛋白组装，稳定性和掺入原纤维和基质的影响。这项研究利用了COL1A1基因第44外显子的三重重复，该重复出现在2个具有致命OI类型的同胞的cDNA和基因组DNA中（166210）。正常等位基因在氨基酸868-876处编码3个相同的甘氨酸-丙氨酸-羟脯氨酸（gly-ala-hyp）三联体，而突变等位基因编码4。寄存器移位延迟了螺旋的形成，从而导致过修饰。Cabral等（2003年）结果表明，胶原蛋白中的三肽重复重复进行的N肽裂解速度比正常情况要慢，这表明整个螺旋结构均持续存在着寄存器移位。寄存器移位还破坏了突变胶原蛋白掺入原纤维和基质中。转移对螺旋中链相互作用和原纤维形成的深远影响与严重的临床后果相关。先证者是二十多岁的健康父母的雌雄。根据临床病史和体格检查，该母亲完全正常，但被证明是镶嵌载体，杂合突变型成纤维细胞和白细胞的比例较低（分别为10％和15％）。

.0061 IV型骨不全症
COL1A1，3-BP DEL，1964GGC
在一个母亲和4个孩子受到常染色体显性遗传成骨不全IV型感染的家庭中（166220），Lund等人（1996）鉴定到从COL1A1基因外显子27的6个核苷酸（GAG / GCT）编码437和438密码子的一系列核苷酸中删除了1964-1966核苷酸（GGC）的框内缺失，从而去除了438和位置的丙氨酸残基α-1（I）胶原链中的glu437-to-asp（E437D）取代。父亲在临床上是正常的，并且没有突变，该突变是通过所有受影响的家庭成员中的限制性内切酶分析检测到的。受影响成员之间的临床差异很大；最一致的临床特征是OI高度降低和骨外表现。母亲身高136厘米，她19岁的女儿高132厘米。一个28岁的儿子身高137厘米，而一个24岁的儿子身高162厘米，一个31岁的女儿身高151厘米。全部患有白巩膜和牙本质生成不全。母亲的身高 2个女儿（分别为31和19岁）和2个儿子（分别为28和24岁）分别为136、151、132、137和162厘米。母亲和最大同胞患有耳硬化症。这位24岁的儿子身体活跃，能够从事体育活动，包括接触运动，他的OI诊断受到家庭其他成员的质疑。

.0062 I型骨不全症
包括IV型骨不全症
COL1A1，IVS19DS，GC，+1
Cabral和Marini（2004）描述了一个家庭，该母亲的母亲是COL1A1基因中IVS19DS + 1G-C突变的镶嵌载体，其表型与I型OI相适应（166200），而她的两个儿子的OI为中度严重IV型（166220）。

.0063卡菲病
COL1A1，ARG836CYS
Gensure等人在来自3个无关家庭的Caffey病（CAFYD; 114000）的受影响个体和专职携带者中（2005年）确定了COL1A1基因第41外显子中3040C-T过渡的杂合性，预计会导致I型胶原α-1链的三螺旋结构域内的arg836-cys（R836C）取代。尽管有些人的确患有关节松弛和皮肤过度伸展，但在任何一个家庭中，没有受影响的个体或专职携带者出现骨生成不全的临床征象。在一个未受影响的父亲中没有发现该突变，在另一个受影响的同卵双生双胞胎的未受影响的父母或同胞中也未发现该突变，假定该突变是从新发生的。

Suphapeetiporn等在泰国患有咖啡因病的5个受影响家庭的成员中（2007）确定了COL1A1基因的R836C突变的杂合性。

Kamoun-Goldrat等（2008年）确定了胎儿的肺组织中COL1A1基因中R836C突变的杂合性，该胎儿在妊娠30周时因终止妊娠而患有严重形式的产前皮质肥大。作者推测，另一个基因的突变也可能参与其中。

.0064 OI / EDS合并综合症
COL1A1，GLY13ASP
Cabral等（2005年）描述了一组结合成骨不全症（166200）和类似EDS VII（130060）的临床类型的Ehlers-Danlos综合征的特征的患者。他们表明，这种疾病是由于甘氨酸取代或N-锚结构域内的氨基酸缺失引起的。在该稳定域内的突变诱导其在34摄氏度以上可逆地展开（Makareeva等，2006）。Cabral等人发现的替代之一（2005）是gly13到asp（G13D）。

.0065 III型骨不全症
COL1A1，GLY76GLU
Cabral等人在一名13岁严重重度成骨不全III型女孩中（259420）（2001年）确定杂合性的COL1A1基因外显子11中的761G-A过渡，导致从gly76到glu（G76E）取代。突变的胶原螺旋已改变折叠，并且热变性曲线证明螺旋稳定性下降。Cabral等（2001）指出，这是第一个报告的谷氨酸在α-1（I）链中引起非致死性成骨不全症的报道。

.0066 EHLERS-DANLOS综合征，关节炎型，1
COL1A1，IVS5AS，AT，-2
Giunta等人在一名患有严重关节炎型Ehlers-Danlos综合征（EDSARTH1; 130060）的女孩中（2008）发现在COL1A1基因的内含子5的剪接受体位点杂合的A到T转换，导致外显子6的跳过。突变导致从N蛋白酶切割位点删除氨基酸。患者患有双侧髋关节脱位，肩膀，肘部和膝盖多处半脱位，关节软化，马蹄内翻足和肌张力低下。

.0067骨矿物质密度变化量性状位点
COL1A1，5 -PRIME UTR，GT，-1997（rs1107946）
参见120150.0051和Jin等（2009）。

.0068骨矿物质密度变化量性状位点
COL1A1，5-PRIME UTR，INDEL T，-1663（rs2412298）
参见120150.0051和Jin等（2009）。

.0069 II型骨不全症
COL1A1，1-BP DEL，4247C
高木等（2011）报告了一个散发病例，他们在日本患者中发现了所谓的“经典OI IIC”（参见166210），他们在COL1A1基因的C-前肽区域中发现了一个1 bp的缺失（4247delC），导致移码。

.0070 II型骨不全症
COL1A1，ALA1387VAL
Takagi等人在2个具有“ OI IIC”特征的日本同胞中（见166210），但管状骨的扭曲较少（OI致密骨变体）（2011）在COL1A1基因的C前肽区域发现了4160C-T过渡，导致ala1387到val（A1387V）替换。家族基因分析显示，在临床上未受影响的同胞父亲中，该突变具有体细胞镶嵌性，而他们的母亲和健康的姐姐则没有该突变。