严重软骨发育不全，伴有发育迟缓和黑棘皮症; SADDAN

萨丹发育不良

有证据表明，伴有发育迟缓和黑棘皮病的严重软骨发育不全（SADDAN） 是由 4p16 号染色体上编码成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3；134934） 的基因杂合突变引起的。

▼ 临床特征

塔沃米娜等人（1999）报道了 4 名不相关的个​​体患有一种独特的综合征，包括伴有发育迟缓的严重软骨发育不全和黑棘皮症，他们将其称为 SADDAN 发育不良。其中两名患者之前已在摘要中报道过（Francomano 等，1996）。其严重程度接近于致死性发育不良 I 型（TD1；187600）中观察到的情况。差异包括 4 名患者中的 3 名从儿童早期开始出现大面积的黑棘皮病、严重的神经系统损伤以及在没有长期生命支持措施的情况下存活到婴儿期后。贝鲁斯等人（1999）详细描述了这些患者的临床和放射学特征。

赞克尔等人（2008） 报道了一名具有 SADDAN 表型的患者。他有严重的小肢畸形、额叶隆起、前囟大、鼻梁凹陷、胫骨反向弯曲、胸廓小和肌张力低下。不存在黑棘皮病。 21 天后，他因呼吸衰竭去世。赞克尔等人（2008） 指出，大约一半的携带 K650M 突变的患者在 21 天龄之前死亡，而其他患者则表现出更长的生存期。作者还指出，因 FGFR3 突变而导致其他骨骼发育不良的患者也有黑棘皮病的报道，因此应将其视为一种长期并发症，而不是 SADDAN 的特定特征。此外，智力低下仅在长期存活者中表现出来，因此不能作为新生儿期SADDAN的诊断标准。

▼ 分子遗传学

Tavormina 等人在 4 名无关的 SADDAN 发育不良患者中（1999） 鉴定出 FGFR3 基因（K650M; 134934.0015） 中的杂合突变，导致组成型受体激酶活性显着增加。

Zankl 等人在一名 SADDAN 发育不良患者中（2008） 鉴定了 FGFR3 基因中 K650M 突变的杂合性。

▼ 动物模型

岩田等人（2001） 将人类 SADDAN 点突变（K650M; 134934.0015） 的小鼠等效物（K644M） 引入小鼠 Fgfr3 基因。杂合突变小鼠表现出与人类SADDAN相似的表型，例如，大多数SADDAN小鼠在围产期存活。 SADDAN 小鼠的长骨异常比 TDII 模型更轻微。此外，在肋骨软骨、气管和鼻中隔中观察到软骨组织过度生长。与 TDII 模型不同，低浓度的 FGF 配体在野生型和 SADDAN 小鼠的原代软骨细胞培养物中差异激活 Map 激酶。